Остеоартроз (ОА) различной локализации составляет от 6,4 до 38,7% всех заболеваний суставов и позвоночника, протекающих с различной степенью выраженности болевого синдрома. Терапию обострения остеоартроза начинают с эффективного и безопасного обезболивания с помощью нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Однако использование этих средств нередко становится причиной воспаления или изъязвления слизистой оболочки (СО) желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК). С приемом НПВП связывают около 30% всех язв желудка и 10-15% язв ДПК, более половины которых осложняются кровотечением.
Возможность избежать повреждения гастродуоденальной СО появилась благодаря созданию новых НПВП (например, мелоксикама), блокирующих только ту изоформу ЦОГ (ЦОГ-2), которая принимает участие в продукции ПГ на фоне воспалительного процесса. Другой способ уменьшить повреждающее влияние НПВП на дуоденогастральную слизистую заключается в комбинировании НПВП с синтетическим аналогом простагландина Е1 — мизопростолом, компенсирующим развившийся дефицит эндогенных простагландинов.
К факторам высокого риска развития гастропатии нередко относят также геликобактериоз (Нp) желудка и ДПК. Ряд исследователей, напротив, считают, что активный Нp-гастрит и сопутствующая геликобактериозу желудочная метаплазия эпителия ДПК уменьшают риск повреждения при терапии НПВП за счет воспаления и активного кровотока в СО, а также ускоренной пролиферации эпителия.
Высокий риск терапии НПВП гастропатии существует у больных с нарушением кровообращения в микроциркуляторном русле желудка и ДПК.
Сравнительной оценке эффективности и безопасности применения диклофенака, мелоксикама (мовалиса) и комбинации диклофенака с мизопростолом (артротеком) при остеоартрозе у пациентов с высоким риском гастродуоденальных осложнений, а также исследованию диагностической ценности допплеровской флоуметрии (ЛДФ) СО желудка и ДПК и посвящено настоящее исследование.
Критериями включения больных в исследование служили ОА различной локализации, наличие болевого синдрома, не купирующегося анальгетиками, отсутствие к моменту госпитализации какой-либо нестероидной терапии в течение двух и более месяцев.
106 пациентов были разделены на три группы в зависимости от применяемого НПВП. В I группу вошли 34 пациента, получавшие таблетированную форму диклофенака в дозе 50 мг три раза в сутки; 40 пациентов, принимавшие артротек по одной таблетке три раза в сутки, составили II группу; в III группе 32 больным проводили терапию мелоксикамом (мовалисом) в дозе 15 мг в сутки однократно.
Выраженность болевого синдрома определялась по сенсорно-аналоговой шкале, согласно которой боль оценивалась пациентом от 0 до 100 мм (E. S. Huscisson, 1974). В исследование вошли пациенты, определявшие силу болевых ощущений свыше 30 мм (до 30 мм боль считается незначительной и не требует применения анальгетиков).
Влияние НПВП на состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки оценивалось на основании визуальных данных при ЭГДС исходно и после трехнедельной терапии НПВП. Наличие геликобактерной инфекции исследовалось цитологическим методом по стандартной методике.
Состояние микроциркуляторного русла слизистой оболочки желудка изучалось методом лазерной допплеровской флоуметрии с помощью лазерного анализатора капиллярного кровотока ЛАКК-01. Программа компьютерной обработки результатов исследования позволила проанализировать особенности амплитудно-частотной характеристики допплерограмм и систематизировать выявленные особенности кровотока в соответствии с классификацией В. И. Козлова: физиологическая норма (ФН) — тонус артериол и венул сохранен, кровоток не нарушен; спастическая форма (СФ) — спазм артериол, умеренное замедление кровотока; спастико-атоническая форма (САФ) — спазм артериол, умеренное замедление кровотока и ослабление кровотока в венулярном звене; застойная форма (ЗФ) — расширение артериол и венул, ослабление кровотока во всем микроциркуляторном русле; стазическая форма (СТФ) — выраженное расширение артериол и венул, практически полное прекращение кровотока.
В ходе исследований НПВП различных поколений было выявлено, что диклофенак, артротек и мовалис сопоставимы по силе обезболивающего действия у больных с остеоартрозом вне зависимости от возраста и локализации основного заболевания. Так, до начала терапии у пациентов в I группе сила болевых ощущений составляла в среднем 66,8±0,7 мм, во II — 61,2±0,6 мм, в III — 69,4±0,5 мм. После курса НПВП показатель болевого синдрома достоверно снизился во всех группах и составил в среднем 44,5±0,3, 42,1±0,4, 37,4±0,3 соответственно. Через три недели лечения болевой синдром был купирован у 44,1; 45 и 46,9% больных в I, II и III группах соответственно. Средние сроки устранения болевого синдрома составили 21,1±2,5 дня при терапии диклофенаком, 20,6±3,4 и 18,7±1,6 дня при лечении артротеком и мовалисом соответственно. Оставшиеся пациенты из всех групп отмечали уменьшение болевых ощущений. Пациентов с ухудшением состояния не было. Положительный эффект от терапии отмечался во всех случаях.
При контрольной ЭГДС (21-й день терапии) выявлено, что терапия диклофенаком значимо чаще, чем при лечении артротеком и мовалисом, приводила к эрозивному повреждению СО: 29,4% против 10% и 9,4% соответственно.
У пациентов, страдающих остеоартрозом и вошедших в исследование, гастродуоденальный геликобактериоз был выявлен в 50,9% случаев. Тем не менее оказалось, что у большинства пациентов с отрицательной динамикой воспаления при ЭГДС были положительные тесты на Нp: у 88,9; 83,3 и 90,9% больных в I, II и III группах соответственно. В то же время Нp был выявлен только у трети больных, у которых при терапии НПВП не отмечалось ухудшение состояния СО. У пациентов с уменьшением воспалительных изменений колонизация Нp отсутствовала, что свидетельствует о сочетанном отрицательном влиянии геликобактериоза и НПВП в отношении воспаления.
Однако оказалось, что у 76% больных с усилением воспаления СО также имелась гиперацидность. Тесная взаимосвязь между этими основными факторами агрессии, направленной на гастродуоденальную СО, к настоящему времени непреложно доказана. Известно, что массивная колонизация Нp возможна только при условии гиперсекреции соляной кислоты. Именно однонаправленное негативное влияние Нp и гиперацидности инициирует неспецифическое воспаление в СО желудка и ДПК, развитие активного геликобактерного гастрита и дуоденита. Общеизвестно, что активный Нp-ассоциированный гастродуоденит сопровождается выраженными нарушениями микроциркуляции в гастродуоденальной СО и является морфологическим субстратом язвенной болезни. С другой стороны, доказано, что активный Нp-ассоциированный гастродуоденит сопровождается стимуляцией апоптоза и ускорением темпов пролиферации эпителия, что обеспечивает быструю регенерацию СО при ее повреждении. Наличие характерного сочетания выраженного воспаления в СО и высокого регенераторного потенциала при активно текущем геликобактериозе полностью подтверждается результатами нашего исследования. Так, у Нp-позитивных пациентов (50,9% всей выборки) при выраженном воспалении СО эрозивное поражение развилось только в 14,8% случаев, а среди Нp-негативных пациентов это произошло у 17,3% больных, у которых, по данным эндоскопии, отсутствовали признаки активного воспаления. Таким образом, полученные результаты подтверждают предположение о сомнительном синергизме активного геликобактерного гастродуоденита и гастропатического действия НПВП.
Благодаря применению метода прямой регистрации кровотока в слизистой оболочке желудка удалось доказать, что все исследуемые НПВП инициируют или усиливают микроциркуляторные нарушения в слизистой оболочке желудка, причем наиболее выраженные нарушения с высокой частотой возникают при лечении диклофенаком.
Анализ динамики показателей микроциркуляции на фоне нестероидной терапии показал, что диклофенак привел к достоверному уменьшению числа больных с относительно нормальным кровотоком в микроциркуляторном русле СО и росту количества пациентов с застойной формой микроциркуляции. Кроме того, в I группе по сравнению со II и III оказалось достоверно больше больных с наиболее тяжелым расстройством микроциркуляции — стазическим типом кровотока. Лечение артротеком также отрицательно повлияло на параметры микроциркуляции и привело к значимому увеличению числа больных с застойной формой кровотока. В III группе под влиянием терапии значимо увеличилась доля пациентов со спастико-атонической формой (28,1%) заболевания, для которой характерно ослабление кровотока только в венулярном звене, то есть суммарное отрицательное влияние мовалиса на микроциркуляцию в гастродуоденальной СО оказалось наименьшим. У всех пациентов с эрозивным вариантом гастропатии под влиянием любого из НПВП развивалась наиболее тяжелая, стазическая форма кровотока. Анализ возможных причин имевшихся до начала терапии НПВП выраженных микроциркуляторных нарушений позволил установить, что большинство пациентов, у которых отмечались подобные нарушения, старше 70 лет или длительно страдают заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
Таким образом, терапия ОА диклофенаком приводит к наиболее тяжелому нарушению микроциркуляции и сопровождается развитием воспаления СО. Нарушение микроциркуляции по типу застойной и спастико-атонической формы, наличие сопутствующей патологии ССС и пожилой возраст служат факторами риска развития эрозивного гастродуоденита при терапии любым из исследуемых НПВП.
Анализ данных 17 пациентов из всех групп с развившимися при лечении НПВП острыми эрозиями слизистой желудка и ДПК показал, что пациенты с различной их локализацией отличаются между собой по ряду признаков. Так, у большинства больных с эрозивным поражением ДПК была исходно диагностирована гиперацидность и зараженность Нp. У всех этих пациентов эрозивное поражение развилось на фоне выраженного воспаления и тяжелых микроциркуляторных нарушений в гастродуоденальной СО. Это были пациенты более молодого возраста (53,1±1,2), у которых в 80% случаев в анамнезе имелись язвенная болезнь (ЯБ) или гиперсекреторный гастрит.
У больных с эрозиями в желудке, напротив, в большинстве случаев исходно регистрировалось нормальное или сниженное кислотообразование и в подавляющем большинстве случаев (83,3%) отсутствовал геликобактериоз. Эрозивное поражение у этих пациентов развилось на фоне минимальных воспалительных изменений слизистой и выраженных микроциркуляторных расстройств, однако генез нарушений кровотока в СО был, вероятно, иным. Эти пациенты были преимущественно пожилыми или старыми людьми и в анамнезе у них отмечались ИБС и/или АГ. В обоих случаях значительные микроциркуляторные нарушения выявлялись у больных исходно, до начала лечения.
Таким образом, гастропатическое эрозирующее действие НПВП в этих двух группах больных реализовывалось на фоне нарушений микроциркуляции, патогенез которых представляется нам совершенно различным. В ДПК к этому привел активный геликобактерный гастрит с сопутствующей ему гиперацидностью и выраженным воспалением СО. Можно полагать, что взаимное влияние нарушенного кровотока, инфекции Нp и повышенной кислотности желудочного сока является причиной появления НПВП-ассоциированных эрозий в двенадцатиперстной кишке. Воздействие этих двух патогенетических факторов при терапии НПВП в ряде случаев приводит к еще большему нарушению и несостоятельности регионарного кровотока в микроциркуляторном звене, а также повреждению эпителия. Однако это происходит относительно редко, вероятно, по причине высокого регенераторного потенциала СО, сопутствующего активному Нр-ассоциированному гастродуодениту.
В желудке гастропатия развилась у больных при отсутствии кислотно-пептической агрессии и Нp-ассоциированной стимуляции пролиферации эпителия и, вероятно, с различной степенью атрофии СО у пожилых пациентов. Несмотря на отсутствие различий в типе нарушений микроциркуляции, и в том и в другом случае степень этих нарушений была до лечения и осталась на фоне терапии значительной, что и привело к эрозивному процессу.
Несомненные различия в патогенетических механизмах этих нарушений позволяют предположить, что активно текущий геликобактерный гастрит у больных молодого возраста приводит преимущественно к локализации эрозий в ДПК, а поражение желудка происходит у больных старшего возраста с той или иной степенью атрофии СО и неадекватности микроциркуляторного кровотока любой этиологии.
При анализе побочных эффектов терапии установлено, что диклофенак чаще вызывает боль в животе, а артротек — диарею, что полностью согласуется с данными литературы.
У пациентов с развившимися эрозиями достоверных отличий в клинических проявлениях НПВП-гастропатии в сравнении с группой в целом не было. У больных с различной локализацией эрозий в желудке и ДПК также не выявлено различий в переносимости лечения, несмотря на несхожесть в патогенезе НПВП-гастропатии, различную тяжесть и локализацию поражения СО и вследствие этого различный прогностический риск кровотечений. Пациенты с локализацией процесса в желудке на фоне атрофии СО и самым высоким риском кровотечения, как оказалось, не имеют никаких клинически значимых предвестников гастропатии и не обращают внимания на умеренно выраженные неприятные ощущения в животе.
У пациентов с эрозивным процессом в ДПК, сопровождающимся гиперацидностью и активным Нр-ассоциированным гастритом, риск тяжелых осложнений представляется меньшим.