Лечение диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков

Каковы современные представления о патогенезе развития диабетической полинейропатии?
С чем связана необходимость поиска новых средств для лечения диабетической полинейропатии?

Диабетическая периферическая полиней��опатия (ДПН) представляет собой одно из наиболее распространенных хронических осложнений сахарного диабета (СД) независимо от возраста пациентов.

У детей и подростков тяжелые формы ДПН наблюдаются редко, тем не менее именно ДПН является основным фактором риска развития синдрома «диабетической стопы» (СДС) у молодых людей, заболевших СД в детстве. Именно поэтому своевременная диагностика и лечение ДПН на ранних стадиях у детей и подростков — необходимые условия профилактики СДС у молодых пациентов.

Согласно современным представлениям о патогенезе диабетической нейропатии, центральным звеном в развитии этого осложнения является окислительный стресс. В условиях хронической гипергликемии при СД происходит избыточное образование гликированных белков в эндоневральных кровеносных сосудах, что приводит к увеличению сопротивления сосудистой стенки и снижению кровотока и способствует накоплению свободных кислородных радикалов в нервной ткани. Усиление окислительного стресса происходит вследствие ослабления естественных систем антиоксидантной защиты при СД. Таким образом, возникает порочный круг: расстройство эндоневрального кровообращения приводит к образованию свободных радикалов, которые, в свою очередь, вызывают дальнейшее повреждение сосудистого эндотелия.

В результате многолетних наблюдений было отмечено, что при интенсивной инсулинотерапии больных диабетом первого типа и тщательном контроле заболевания значительно сократилась частота диабетической нейропатии (Diabetes Control and Complication trial). Вышеупомянутое исследование также показало, что достижение нормальных уровней сахара крови сопряжено со значительными проблемами: даже при интенсивной инсулинотерапии лишь у 5% пациентов удается достичь нормальных показателей гликированного гемоглобина. Аналогичная проблема была выявлена и в ходе другого исследования, проводившегося у больных сахарным диабетом второго типа (United Kingdom Prospective Diabetes Study). Таким образом, существующие в настоящее время методы лечения сахарного диабета не позволяют добиться идеальной компенсации заболевания у большинства пациентов, а также полностью предотвратить развитие хронических осложнений. В связи с этим в целях профилактики тяжелых форм хронических осложнений в настоящее время в дополнение к оптимизации сахароснижающей терапии целесообразно разрабатывать способы их эффективной медикаментозной коррекции.

Выбор оптимальных средств лечения доклинических форм ДПН у детей и подростков представляет собой актуальную и не до конца изученную проблему. То, что на отечественном рынке сегодня представлено большое количество современных препаратов для лечения диабетической нейропатии, с одной стороны, облегчает решение этой задачи, а с другой — увеличивает риск неправильного выбора препарата из-за отсутствия опыта применения подобных средств в этой возрастной группе.

Современные диагностические подходы позволяют выявлять доклинические формы ДПН на основании исследования объективных и электрофизиологических параметров. Ранняя постановка диагноза способствует выбору наиболее щадящей формы терапии, доступной и необременительной для ребенка и его семьи. При лечении ДПН у детей и подростков следует соблюдать следующие требования: достижение оптимально возможной компенсации углеводного обмена, патогенетическая направленность медикаментозных средств, удобство приема препаратов и доступность по цене, безопасность лекарственных средств, возможность проводить терапию в амбулаторных условиях.

Сегодня в качестве каузального средства в лечении диабетической нейропатии может рассматриваться тиоктовая кислота. Это утверждение подкрепляется результатами клинических и экспериментальных исследований, согласно которым субстанция оказывает корригирующее действие на патогенез данного осложнения СД. Терапевтическое действие АЛК при диабетической нейропатии обусловлено улучшением энергетического обмена веществ в нейронах и снижением интенсивности окислительного стресса. Значительный опыт применения АЛК, а также данные двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований свидетельствуют о высокой эффективности этого средства в лечении ДПН [8, 9, 10]. Наиболее эффективной считается инъекционная форма АЛК (для внутривенного введения), назначенной в дозе 600 мг в сутки курсом 3 недели [3, 8]. Тем не менее для лечения легких и доклинических стадий ДПН такой способ терапии малоприемлем, поскольку требует госпитализации пациента, что значительно увеличивает стоимость лечения.

Несмотря на новые сведения о патогенезе повреждения периферических нервов при СД, появившиеся в последние годы, существенных сдвигов в подходах к лечению этого осложнения у детей и подростков до настоящего времени не произошло. Известно, что у детей и подростков чаще встречаются доклинические и легкие стадии ДПН, в связи с чем изучение эффективности и безопасности таблетированной формы АЛК в этой возрастной группе представляется актуальным и своевременным. С этой целью на кафедре эндокринологии детского и подросткового возраста РМАПО проведено открытое контролируемое исследование по изучению эффективности таблетированной формы АЛК у детей и подростков с ДПН.

В исследование были включены 65 больных в возрасте от 8 до 20 лет (28 лиц мужского и 37 лиц женского пола). Критерием включения в исследование служило наличие у больных доклинической или легкой симптомной формы ДПН. Возраст больных составил 14,4±0,39 года, длительность диабета — 8 ± 0,42 года, уровень гликированного гемоглобина НЬА1с — 10,9 ± 0,26%. Препарат тиоктацид («Аста Медика», Германия) получали 23 больных в течение 8 недель, препарат тиогамма («Верваг Фарма ГМ БХ», Германия) — 17 больных и препарат берлитион («Берлин-Хеми», Германия) — 25 пациентов, курсы лечения составили 12 недель. Препараты назначали из расчета 10-15 мг/кг веса один раз в сутки утром за 30 мин до еды. Дети в возрасте младше 10 лет получали препарат в дозе по 300 мг в сутки, дети старше 10 лет и подростки — 600 мг в сутки.

Клиническое и неврологическое обследование пациентов проводили до начала лечения и по завершении приема препаратов. Лечение и обследование осуществлялись амбулаторно и в условиях стационара на базе детского эндокринологического отделения ЦКБ МПС РФ. Все больные находились на интенсифицированной инсулинотерапии и проводили ежедневное исследование сахара в крови с помощью индивидуальных средств самоконтроля.

Для объективной оценки состояния периферической нервной системы у всех больных выявляли наличие жалоб, проводили исследование тактильной, болевой, температурной и вибрационной чувствительности, коленных и ахилловых рефлексов, электромиографию.

В работе была использована классификация ДПН по стадиям тяжести [2]. Данная классификация предполагает несколько стадий в развитии ДПН. Стадия 0 регистрируется при отсутствии характерных жалоб, неврологических симптомов и изменений при ЭМГ-исследовании. Стадия 1 (доклиническая) подразделяется на две подстадии: 1А регистрируется при отсутствии неврологических признаков и наличии двух любых измененных параметров ЭМГ; 1Б — сочетанием не менее двух объективных симптомов ДПН. Стадия 2 (клиническая) характеризуется сочетанием объективных проявлений с характерными жалобами и подразделяется на две подстадии: 2А (умеренная симптомная ДПН) предполагает чувствительные, двигательные, автономные нарушения при отсутствии признаков слабости сгибателей стопы; 2Б (выраженная симптомная ДПН) — наличие вышеперечисленных проявлений в сочетании с признаками слабости сгибателей стопы (пациент не может стоять на пятках). Стадия 3 — нейропатия с нарушением трудоспособности.

В группе детей и подростков до начала лечения преобладали жалобы на умеренные, эпизодические боли в ногах после физической нагрузки и парестезии в пальцах стоп. Наиболее характерными объективными проявлениями ДПН были снижение ахилловых и коленных рефлексов, нарушение болевой чувствительности по типу гипестезии на стопах и снижение температурной чувствительности. Снижение вибрационной чувствительности встречалось реже (p<0,01). Нарушений тактильной чувствительности не зарегистрировано. По данным стимуляционной ЭМГ, выявлены патологические изменения преимущественно на моторном нерве в виде снижения амплитуды М-ответа и СРВ, на чувствительном нерве в виде снижения ПД и реже СРВ. Доклинические подстадии (1А, 1Б) были зарегистрированы у 41 пациента, легкая симптомная форма (2А) — у 24 больных.

Индивидуальная переносимость препаратов у всех больных была хорошей. Каких-либо побочных явлений и аллергических реакций на фоне лечения зарегистрировано не было. В связи с тем что между группами больных, получавших АЛК в течение 12 недель, различия, относящиеся к степени эффективности лечения, оказались статистически недостоверными, результаты представлены для объединенной группы. Показатели компенсации углеводного обмена на фоне приема АЛК в таблетках (суточная доза 10-15 мг на кг веса) существенно не изменились. Суммарная доза инсулина у больных, получавших АЛК в течение 8 недель, составила 42,7±3,13 против 41,9±2,75; в группе больных, получавших лечение в течение 12 недель, доза инсулина составила 43,16±1,98 против 42,86±2,03. Показатели гликированного гемоглобина НЬА1с имели тенденцию к снижению у больных, которым проводилась терапия в течение 8 недель. В группе больных, получавших АЛК 12 недель, НЬА1с практически не изменился. В обеих группах пациентов отмечена тенденция к снижению частоты гипогликемических состояний. У больных, получавших АЛК 12 недель, различия оказались статистически достоверными. Динамика жалоб и неврологических проявлений ДПН на фоне лечения представлена в

Отмечено статистически значимое улучшение субъективных и объективных неврологических проявлений на фоне перорального приема АЛК в дозе 10-15 мг в сутки в течение 8-12 недель у детей и подростков с доклиническими и легкими формами ДПН.

Анализ показателей ЭМГ на моторном и сенсорном нервах голени не выявил достоверных различий по сравнению с исходным уровнем. При рассмотрении показателей ЭМГ среди больных с исходно нормальными и с исходно измененными параметрами были выявлены отличия. У больных с исходно нормальными ЭМГ-параметрами после проведенного лечения в большинстве случаев отмечались небольшие колебания показателей в пределах нормальных значений. Однако у пациентов с патологическими отклонениями ЭМГ на фоне лечения отмечено существенное увеличение значений некоторых параметров.

Как продемонстрировали исследования, проведенные в ряде независимых институтов, биодоступность АЛК при пероральном приеме составляет около 30%. Клинические исследования и экспериментальные данные также показывают, что терапевтические уровни АЛК в нервной ткани могут поддерживаться не только благодаря внутривенному введению препаратов, но и при приеме лекарств перорально. По данным исследований с радиоактивным маркером, АЛК очень быстро и почти полностью всасывается на протяжении всего желудочно-кишечного тракта; более того, адекватное всасывание субстанции происходит даже у пациентов с автономной желудочно-кишечной нейропатией [5]. Степень эффективности пероральной формы АЛК зависит от дозы. Исследование R. Hermann убедительно доказало, что суточная дозировка 600 мг на один утренний прием позволяет достичь значительно более высокого уровня препарата в плазме, чем использование трех отдельных доз по 200 мг. Пиковая концентрация в плазме и площадь под кривой (концентрация — время) после пероральных доз 600 мг была приблизительно на 50% выше, чем после приема трех доз по 200 мг [6]. Еще одно исследование [4] показало, что АЛК может взаимодействовать с пищей, в результате чего снижается ее биодоступность. Полученные данные позволяют рекомендовать прием препаратов в разовой дозе не менее 600 мг за 30-45 мин до завтрака. Хорошее всасывание субстанции выгодно отличает АЛК от многих других лекарств. Возможным объяснением этого факта может служить открытие того, что кислотоустойчивая тиоктовая кислота всасывается по всему желудочно-кишечному тракту. Положительным моментом пероральной терапии является и то, что для больных с нарушением моторно-эвакуаторной функции желудка не требуется никакой коррекции пероральной дозы препаратов. Это важный показатель клинической эффективности пероральной терапии АЛК, тем более что проявления нарушения опорожнения желудка при СД часто оказываются субклиническими.

Длительное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование DEKAN подтвердило, что терапевтический эффект может быть достигнут исключительно при пероральном приеме АЛК без предшествующих инфузий. Кроме того, удалось убедительно продемонстрировать, что пероральная терапия АЛК (800 мг в сутки на протяжении 4 месяцев) оказывает положительное воздействие при автономной кардиальной диабетической нейропатии. Кроме того, в ходе исследования DEKAN впервые было показано значимое улучшение электрофизиологического параметра [7].

Согласно полученным данным, у детей и подростков с доклиническими и легкими формами ДПН использование таблетированной АЛК позволяет существенно уменьшить субъективные и объективные проявления, а также улучшить ЭМГ-характеристики при относительно небольшой продолжительности лечения. Отсутствие значимых изменений потребности в инсулине и колебаний гликемии на фоне приема препаратов у этих больных свидетельствует о безопасности такого способа лечения при интенсифицированной инсулинотерапии. Безусловными преимуществами способа можно считать снижение частоты гипогликемических состояний и уменьшение размеров печени, отмечавшиеся у некоторых пациентов на фоне лечения, что свидетельствует о гепатотропном действии препаратов [1]. Высокая эффективность и безопасность таблетированной формы препаратов АЛК позволяют рекомендовать данное средство в качестве способа лечения доклинических и легких форм ДПН у детей и подростков. Наиболее целесообразным представляется прием АЛК в суточной дозе 10-15 мг/кг веса в течение 12 недель. Поскольку на фоне приема АЛК происходит улучшение усвоения глюкозы тканями [1], возможно снижение показателей сахара в крови, в связи с чем во избежание гипогликемических реакций у больных с СД необходим тщательный контроль гликемии.

Литература

1. Бустаманте Д., Лодж Д., Маркоччи Л., Тришлер Г., Пакер Л., Рин Б. Метаболизм альфа-липоевой кислоты в печени при различных формах патологии // Международный Медицинский Журнал. 2001. № 2. С. 133-141.
2. Строков И. А., Новосадова М. В., Баринов А. Н., Яхно Н. Н. Клинические методы оценки тяжести диабетической полинейропатии// Неврологический журнал. 2000. № 5. С. 14-19.
3. Строков И. А., Козлова Н. А., Мозолевский Ю. В. и др. Эффективность внутривенного введения трометамоловой солититиоктовой кислоты при диабетической невропатии // Неврология и психиатрия. 1999. Т. 99. № 6. С. 18-22.
4. Gleiter C. H., Schug B. S., Hermann R., Elze M. et al. Influence of food intake on the bioavailability of thioctic acid enantiomers // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1996. V. 50. P. 513-514.
5. Rosak C., Hoffgen P., Batles W., Drinda H. et al. Untersuchungen zur Bioverfugbarkeit von alph-Liponsare by Typ-I und Typ-II Diabetikern mit Diabetischer Neuropathie // Diabetes und Schtoffwechsel. 5. Supplement-Heft. 1996. 3/96. 23-26.
6. Hermann R., Gleiter C. H., Nibch G., Ruus P. et al. Alph-Liponsare (Thioctsaure) - aktueller Stand zur enantioselektiven Pharmkokinetic dei Gesunden und Diabetikern // Diabetes und Schtoffwechsel. 5. Supplement-Heft. 1996. 3/96. 5-11.
7. Effect of treatment with the antioxidant a-lipoid acid in cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patiemts.(DECAN Study) // Diab Care. 1997. V. 20. № 3. Р. 369-373.
8. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K. J. et al. And the ALADIN Study group: treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant a-lipoid acid // Diabetologica. 1995. V. 38. P. 1425-1433.
9. Reljanovic M. et al. Treatment of diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant thioctic acid (a-lipoid acid). A two - year multicenterrandomized double- blind placebo-controlled tril (ALADIN II) // Free Rad. Biol. Med. 1999. In press. 1.
10. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K. J. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant a-lipoid acid. A 7-month multicenterrandomized controlled tril. (ALADIN III Study) // Diab Care. 1999. V. 22. P. 1296-1301.

Обратите внимание!

• Диабетическая периферическая полинейропатия (ДПН) представляет собой одно из наиболее распространенных хронических осложнений СД независимо от возраста пациентов.
• Согласно современным представлениям о патогенезе диабетической нейропатии, центральным звеном в развитии этого осложнения является окислительный стресс.
• В целях профилактики тяжелых форм хронических осложнений в настоящее время в дополнение к оптимизации сахароснижающей терапии разработаны способы их эффективной медикаментозной коррекции.
• Современные диагностические подходы позволяют выявлять доклинические формы ДПН на основании исследования объективных и электрофизиологических параметров.
• При лечении ДПН у детей и подростков следует соблюдать следующие требования: достижение оптимально возможной компенсации углеводного обмена, патогенетическая направленность медикаментозных средств, удобство приема препаратов и доступность по цене, безопасность, возможность проводить терапию в амбулаторных условиях.

Альфа-липоевая кислота (АЛК) является природной простетической группой в альфа-кетокислотном дегидрогеназном комплексе митохондрий и играет одну из основных ролей в метаболизме. АЛК представляет собой 1,2 дитиолан-3 валериановую кислоту. Из-за сходства с жирной кислотой ее называют тиоктовой кислотой («тио» означает соединение серы, «октовая кислота» — соединение из 8 атомов углерода). Структурная формула АЛК представлена пятичленным гетероциклическим кольцом. При разрушении дисульфидного мостика внутри кольца образуется дигидролипоевая кислота (ДЛК), обладающая высокой биологической активностью. В соответствии с современным уровнем знаний АЛК классифицируют как витаминоид, биосинтез которого может осуществляться бактериями, растениями и высшими организмами. Уникальные физико-химические свойства АЛК делают ее сильным биологически активным веществом, необходимым для процессов окисления. АЛК является коферментом дегидрогеназ альфа-кетокислот и системы расщепления глицина. Эти ферментативные комплексы участвуют в метаболических реакциях окисления пирувата, цикле лимонной кислоты, деградации и биосинтезе аминокислот, составляющих практически универсальное объединение ферментов для синтеза НАДН [1].

Дитиоловая природа липоата делает этот компонент высокоактивным по сравнению с рядом реактивных свободных радикалов и одновременно способствует регенерации окисленных антиоксидантов. Образование свободных радикалов происходит и в нормальных физиологических условиях, однако в этом случае они немедленно нейтрализуются системами антиоксидантной защиты, включающими витамины Е и С, глутатион, липоевую кислоту, а также НАДН/НАДФН. Экспериментальные исследования показали, что АЛК и ДЛК способствуют очищению от гидроксильных радикалов в металлокатализирующих системах под действием ультрафиолета. ДЛК способствует также очищению от пероксильных радикалов, образующихся при перекисном окислении липидов. Таким образом, комплекс липоатов представляет собой своеобразную «ловушку» для потенциальных свободных радикалов [1].