Иммунотропные препараты в комплексной терапии больных с тяжелой формой бронхиальной астмы

Новая концепция патогенеза бронхиальной астмы (БА), основанная на развитии аллергического воспаления дыхательных путей, обусловливающего гиперреактивность бронхов, определяет и принципы терапии этого состояния. Под воздействием специфических и неспецифических факторов воспалительная природа заболевания проявляется морфологическими и функциональными изменениями в бронхах. При этом наблюдаются повреждение и десквамация эпителиальных клеток, дезорганизация и склерозирование субэпителиальной части базальной мембраны, гипертрофия гладких мышц, инфильтрация стенки бронха эозинофилами, тучными клетками и Т-лимфоцитами. Длительный воспалительный процесс может привести к необратимым морфологическим изменениям, нарушению микроциркуляции и развитию склероза в стенке бронхов, что изменяет местный противоинфекционный иммунитет.

Распространенность тяжелой формы БА составляет менее 1% из общей популяции взрослых астматиков, болеют в основном женщины в возрасте 18-30 лет [12]. К факторам риска развития тяжелой БА относят воздействие различных триггеров, отсутствие преемственности в терапии, наличие сопутствующих хронических заболеваний (синуситов, эндокринных заболеваний, гастроэнтерологических проблем, гипервентиляционного синдрома, заболеваний центральной нервной системы, синдрома Чарджа-Стросса и т. д.), стероид-зависимость [7, 12, 13, 14, 15].

Бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, полисенсибилизация, профессиональные агенты, стресс, поллютанты, табачный дым и другие нежелательные воздействия могут служить триггерными факторами, обусловливающими течение тяжелой астмы [12].

Тяжелая форма БА характеризуется частыми обострениями заболевания, выраженным снижением функциональных показателей легких, качества жизни больных [1, 6, 8]. Тяжелая бронхиальная астма (БА) — одна из сложных проблем современной клинической медицины [7, 9, 12, 15].

Основные критерии тяжести астмы — постоянно проводимая или длительная (≥50% в году) терапия пероральными стероидами и потребность в высоких дозах ингаляционных стероидов.

В качестве менее значимых признаков тяжелой бронхиальной астмы могут фигурировать: потребность в ежедневном приеме для контроля астмы в дополнение к ингаляционным стероидам других препаратов (например, пролонгированных β

₂-агонистов, теофиллина или антагонистов лейкотриенов); ежедневный или почти ежедневный прием β₂-агонистов короткого действия; персистенция дыхательной обструкции (ОФВ1<80% от должного, суточная вариабельность ПСВ >20%); обращение за неотложной помощью один раз в году или более, прием пероральных стероидов три раза в год и более; быстрое ухудшение состояния при снижении дозы пероральных или ингаляционных стероидов на ё25%; эпизоды развития астматического статуса.

При лечении тяжелой БА препаратами выбора являются глюкокортикостероиды (ГКС), как ингаляционные (иГКС), так и системные. Их противовоспалительный эффект обусловлен снижением проницаемости сосудистой стенки, торможением миграции лимфоцитов, эозинофилов, моноцитов в очаге воспаления (тормозят поздний ответ при аллергической реакции). ГКС стабилизируют клеточные мембраны, тормозят пролиферативный процесс, увеличивают число β-адренергических рецепторов, тем самым повышая чувствительность к β-агонистам.

ГКС наряду с положительным эффектом, особенно системного действия, обладают и побочными воздействиями [7, 8, 10].

Социально-экономические проблемы последних лет не позволяют существенно видоизменить подход к терапии больных тяжелой БА, которые все чаще принимают дешевые таблетированные ГКС короткого (преднизолон, метилпреднизолон и др.), промежуточного (триамсинолон), длительного (бетаметазон, дексаметазон) и пролонгированного (депо) действия (кеналог, дипроспан). Большинство таких больных лишены возможности принимать оптимальные дозы иГКС из-за высокой стоимости препаратов. Так, лечение тяжелых астматиков высокоэффективным ингаляционным гормональным препаратом флутиказоном пропионатом обходится в 70 раз дороже, чем таблетированным преднизолоном [11].

При длительном или постоянном приеме системных ГКС течение тяжелой формы бронхиальной астмы приобретает новые черты: к астме присоединяется патологическая картина, свойственная синдрому Иценко-Кушинга, развиваются метаболические и эндокринные нарушения, появляются патология костно-мышечной и сердечно-сосудистой систем, офтальмологические проблемы, изменения со стороны крови и центральной нервной системы, наблюдается подверженность бактериальным, вирусным и паразитарным инфекциям, торпидным к общепринятым методам терапии.

Таким образом, ГКС могут контролировать БА, но они также являются причиной дополнительного воспаления в дыхательных путях вследствие возрастания риска бактериально-грибковых и вирусных инфекций.

ГКС снижают секрецию гормонов эпителиальными клетками тимуса за счет торможения синтеза белков и пептидов, способствуя раннему старению иммунной системы. Они индуцируют Т-клеточный апоптоз, тем самым снижая популяции Тh1- и Тh2-иммунного ответа, и проявляют свой противовоспалительный эффект путем уменьшения продукции цитокинов (в частности, ИЛ-2 — важнейшего медиатора клеточного иммунитета, а также ИЛ1, ИЛ3, ИЛ5, ИЛ7 и т. д.). С учетом важности значения цитокинов для нормального функционирования иммунной системы можно сказать, что снижением количества Т-клеток и репрессии цитокинных генов Т-клеток можно частично объяснить иммуносупрессивное действие ГКС.

Гипогаммаглобулинемия, развивающаяся на фоне использования системных ГКС, связана не с уменьшением количества В-клеток, а со снижением продукции иммуноглобулинов этими клетками.

По мнению некоторых авторов, ГКС вызывают относительную лимфопению, моноцитопению, уменьшают число эозинофилов и базофилов. Эти изменения возникают в связи с перераспределением клеток из внутрисосудистого русла в лимфоидную ткань [3, 12].

Моноциты и макрофаги играют существенную роль в развитии воспалительного процесса и вовлечении в него клеток других типов, поэтому действие ГКС на миграцию, секрецию и функциональную активность может быть определяющим в течении самой воспалительной реакции.

Однако ГКС, назначаемые как противовоспалительные препараты, подавляют проявления воспаления, не устраняя его причины. Нормальная биологическая реакция на интеркуррентные инфекции также подавляется, поэтому активизируются латентные инфекции. Помимо этого, длительное применение ГКС чревато развитием нарушений метаболизма, составляющих классический синдром их побочных эффектов.

Таким образом, у больных с тяжелой формой БА формируются клинические и лабораторные признаки вторичной иммунной недостаточности, требующие включения в комплексную терапию иммунотропных препаратов [2, 4, 5, 6]. Поэтому мы включили в комплексную терапию таких больных полиоксидоний (ПО).

ПО — полимерное физиологически активное соединение, обладающее выраженной иммунотропностью. Препарат обладает иммуномодулирующим, детоксицирующим, антиоксидантным и мембраностабилизирующим эффектами. Создан полиоксидоний в ГНЦ — Институте иммунологии МЗ РФ коллективом авторов: Р. В. Петров, Р. М. Хаитов, А. В. Некрасов, Р. И. Аттаула-ханов, Н. Г. Пучкова и А. С. Иванова.

ПО усиливает способность нейтрофилов поглощать и убивать золотистый стафилококк, индуцирует синтез моноцитами цитокинов (только при их исходно низких или средних уровнях), усиливает синтез a-интерферона мононуклеарами, цитотоксичность NК-клеток.

В условиях in vivo полиоксидоний оказывает сложный и многогранный эффект на иммунную систему. Так как развитие любого иммунного ответа начинается с клеток моноцитарно-макрофагальной системы, а цитокины, продуцируемые моноцитами/макрофагами, обладают плейотропным эффектом, то усиление под влиянием полиоксидония их функциональной активности ведет к активации и клеточного, и гуморального иммунитета. Таким образом, этот препарат приводит в движение все защитные системы организма, причем происходит это естественным путем, как при развитии иммунного ответа в организме.

ПО использовался нами в комплексной терапии 59 больных тяжелой формой БА по следующей схеме: 5 инъекций по 6 мг в/м через день, потом через 3 дня до 10 инъекций.

У всех пациентов длительность заболевания составляла более 25 лет. Все они страдали тяжелой формой ГКС-зависимой астмы, постоянно получали в течение последних 6 лет ГКС в дозе 5-10 мг/сутки из расчета на преднизолон. У 46 (80%) из них зарегистрирована смешанная форма БА (атопическая и инфекционно-аллергическая) тяжелого течения, у 13 (20%) — инфекционно-аллергическая тяжелого течения.

У 59 (100%) больных на фоне постоянного приема ГКС отмечались признаки кушингоида, у 34 (57,6%) выявлен сахарный диабет 2-го типа. 19 человек страдали инсулинозависимой формой. Сопутствующие заболевания: желудочно-кишечные (100%), хронический бронхит (100%), заболевания лор-органов (100%), сердечно-сосудистые заболевания (79,7%), сахарный диабет (57,6%), заболевания щитовидной железы (73%) и др.

16 пациентов (27,1%) несколько раз перенесли герпетическую инфекцию, характеризовавшуюся тяжелым течением и быстрым присоединением вторичной бактериально-грибковой инфекции, но ни в одном случае не отмечено частого рецидивирующего течения.

У всех больных наблюдалось упорное течение инфекционного процесса (хронический гнойно-обструктивный бронхит, хронический гнойный гайморит, слизисто-кожный кандидоз, рецидивирующая герпетическая инфекция). Пациенты неоднократно проходили комплексное лечение антибактериальными и антимикотическими препаратами.

По данным иммунологического обследования, у больных бронхиальной астмой преобладали нарушения гуморального звена иммунной системы — в 60% случаев отмечалось снижение уровня IgG, в 72% — снижение бактерицидности нейтрофилов, что, по-видимому, и определяло присоединение вторичной инфекции (бактериально-грибковой, вирусной) (см. таблицу 1).

Выявлено, что больных с тяжелой формой БА по выраженности изменений в иммунном статусе можно разделить на две группы: средняя и тяжелая, при которых отмечены нарушения клеточного звена иммунитета различной степени выраженности: лейкопения, лимфопения, снижение СД3+ и СД4+-лимфоцитов, НК-клеток, инверсия ИРИ. У всех обследуемых нами больных отмечена корреляция тяжести состояния с изменениями в иммунном статусе.

По нашим данным, больные тяжелой формой бронхиальной астмы, длительно получающие системные ГКС, имеют как клинические, так и лабораторные признаки иммунной недостаточности. В первую очередь у них регистрируются нарушения в гуморальном звене иммунитета (снижается уровнь IgG) и снижается бактерицидность нейтрофилов, что и определяет преимущественно бактериально-грибковое поражение. Мы использовали ПО в комплексной терапии в период обострения бактериальных, грибковых и вирусных инфекций по вышеуказанной схеме.

Нами отмечено более быстрое купирование обострения заболевания за счет повышения резистентности в отношении инфекционных агентов, а также удлинение периодов ремиссии. Кроме того, нам удалось снизить дозы системных ГКС, что также способствовало более благоприятному течению.

Включение ПО в комплексную терапию больных с тяжелой формой БА позволило сократить длительность их пребывания в стационаре на 15% и продлить ремиссию хронических очагов инфекции у пациентов с тяжелой формой БА: до 1 года — у 40% больных и до 6 месяцев — у 50% больных, менее 6 месяцев ремиссия продолжалась у 10% больных. 19 больным (32,2%) после санации очагов инфекции и удлинения срока ремиссии мы провели курс АСИТ причинно-значимыми аллергенами.

В процессе приема полиоксидония было выявлено повышение бактерицидности нейтрофилов, а также уровня NK-клеток. Уровень иммуноглобулинов не менялся, что требовало включения в лечение иммуноглобулинов.

Все находившиеся под наблюдением больные хорошо переносили лечение ПО, осложнений со стороны клинического течения заболевания, отрицательных изменений в лабораторных показателях (периферическая кровь, биохимическое исследование, общий анализ мочи и др.) нами не отмечено.

На основании проведенных исследований мы считаем целесообразным включать полиоксидоний в комплексную терапию больных тяжелой формой БА, так как это приводит к более быстрому купированию признаков воспаления, удлиняет ремиссию заболевания и адекватно влияет на определенные параметры иммунной системы, что в конечном итоге позволяет улучшить качество жизни людей.

Литература

1. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия // Пульмонология. Приложение. 1996. С. 161.
2. Кахновский И. М. Иммуномодуляция в комплексном лечении больных стероидозависимой бронхиальной астмой // РМЖ. 1998. № 2. С. 36-38.
3. Колесникова Н. В., Нестерова И. В., Чудилова Г. Ф. Ранние и отдаленные эффекты влияния экзогенного гидрокортизона на систему нейтрофильных гранулоцитов лабораторных мышей // Гематология и трансфузиология. 1999. № 5. С. 36-40.
4. Корсунова Е. Н. Влияние глюкокортикоидных препаратов на клинические показатели инфекционного процесса при инфекционно-зависимой бронхиальной астме, ревматизме, системной красной волчанке: Дис. ... канд. мед. наук. Саратов, 1994. С. 228.
5. Латышева Т. В., Сетдикова Н. Х. Эффективность полиоксидония при некоторых формах первичных иммунодефицитов (ОВИН) и при вторичных иммунодефицитных состояниях // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. № 1. С. 41-43.
6. Пинегин Б. В. Полиоксидоний — новое поколение иммуномодуляторов с известной структурой и механизмом действия // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. № 1. С. 27-28.
7. Червинская Т. А., Вылегжанина Т. Г., Феденко Е. С., Ильина Н. И. Симптоматическая и патогенетическая терапия бронхиальной астмы // Мateria Medica. 1998. № 2 (18). С. 43-52.
8. Chan M., Leung D., Szefler S., Spahn J. Difficult-to-control asthma: clinical characteristics of steroid-insensitive asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. 101: 594-601.
9. Difficult/therapy-resistant asthma. ERS Task Forse // Eur. Respir. J. 1999. 13: 1198-1208.
10. Jaffuel D., Mathieu M., Godard P., Michel F. B., Demoly P. Les mecanismes d'action moleculaire des glucocorticoides dans l'asthme // Rev-Mal-Respir. 1999. Sep; 16(4): 431-42.
11. Meijer R., Kerstjens H., Arends L. et al. Effects of inhaled fluticasone and oral prednisolone on clinical and inflammatory parameters in patients with asthma // Thorax. 1999. 54: 894-899.
12. Proceedings of the ATS Workshop on refractory asthma. Current understanding, recommendations, and unanswered questions // Am. J. Respir. Ctrit. Care Med. 2000. 162: 2341-2351.
13. Rook G. A. Glucocorticoids and immune function // Baillieres-Best-Pract-Res-Clin-Endocrinol-Metab. 1999. Dec. 13(4): 567-81.
14. Wechsler M., Garpestad E., Flier S. et al. Pulmonary infiltrates, eosinophilia and cardiomyopathy following corticosteroid withdrawal in patients with asthma receiving zafirlukast // JAMA. 1998. 279. 455-458.
15. Woolcock A. Steroid resistant asthma: what is the clinical definition? // Eur. J. Respir. Dis. 1993. 6. 743-747.

---

Обратите внимание!

• ГКС могут контролировать БА, но они также являются причиной дополнителього воспаления в дыхательных путях вследствие возрастания риска бактериально-грибковых и вирусных инфекций.
• ГКС, назначаемые как противовоспалительные препараты, подавляют проявления воспаления, не устраняя его причины. Нормальная биологическая реакция на интеркуррентные инфекции также подавляется, поэтому активизируются латентные инфекции.
• У больных БА формируются клинические и лабораторные признаки вторичной иммунной недостаточности, требующие включения в комплексную терапию иммунотропных препаратов.

---

Результаты бактериологического исследования отделяемого из бронхосмыва