Когда гипохолестеринемическая терапия перестает приносить пользу?
Как должна проводиться гипохолестеринемическая терапия?
Несмотря на прогресс в диагностике, лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, они остаются наиболее частой причиной смертности в большинстве экономически развитых стран. Главный патологический процесс, лежащий в основе этих заболеваний, — это атеросклеротическое поражение сосудов.
Важность дислипидемии как одного из основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время не вызывает сомнений. По данным ряда исследований, снижение уровня общего холестерина (ОХ) на 10% сопровождается снижением риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 15%, а общей смертности — на 11% [1].
Использование антисклеротической диеты и гиполипидемических препаратов помогает существенно улучшить имеющиеся исходные нарушения липидного обмена.
Первые попытки фармакологической коррекции гиперхолестеринемии были предприняты еще в начале 50-х годов. В 1971 году А. Эндо и М. Курода начали поиск микробных метаболитов, угнетающих биосинтез холестерина (ХС) на ранних стадиях его синтеза. Исследовав важнейшие пути синтеза ХС, ученые обнаружили возможность уменьшения его образования путем ингибирования фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы), катализирующей образование мевалоната. В 1978 году сотрудники компании Merck Sharp & Dohme выделили из грибка Aspergillis terreus субстрат, обладающий данным эффектом. Благодаря торможению этого ограниченного по скорости звена биосинтеза ХС в печени и кишечнике препараты данного класса уменьшают внутриклеточные запасы холестерина и увеличивают количество рецепторов холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), что способствует удалению его из плазмы.
Группа гиполипидемических препаратов включает в себя секвестранты желчных кислот, фибраты, препараты никотиновой кислоты, антиоксиданты и статины. Однако возможность влияния на такие главные конечные точки, как общая смертность, смертность и развитие осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, а также снижение количества инвазивных вмешательств (АКШ, ЧТКА) и частоты госпитализаций, доказана только в отношении статинов.
В конце 80-х — начале 90-х годов были проведены широкомасштабные контролируемые исследования с использованием статинов в целях первичной профилактики ИБС (WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS) и вторичной профилактики (4S, CARE, LIPID) [3, 4, 5, 6]. Мета-анализ этих исследований, включавший 30 817 пациентов, выявил среднее снижение уровня общего ХС в плазме на 20%, ХС ЛПНП — на 28%, уровня триглицеридов — на 13%, повышение уровня ХС ЛПВП — на 5%. Средний период лечения статинами составил 5,4 года и привел к достоверному снижению частоты коронарных событий на 31% и снижению общей смертности на 21%. В исследовании 4S продленный период наблюдения за этими больными показал, что снижение общей смертности у больных, получавших терапию статинами, не ограничивается только периодом наблюдения. По данным Pedersen T. R. и соавт. [7], три дополнительных года наблюдения выявили, что высокодостоверное снижение общей смертности (на 30%), смертности от сердечно-сосудистой патологии (33%) и смертности, обусловленной ишемической болезнью сердца (38%), сохраняется и в дальнейшем.
Несмотря на убедительные результаты этих крупных клинических исследований, ряд вопросов оставался нерешенным. Отсутствие до настоящего времени четких рекомендаций в отношении использования статинов у пожилых, женщин, больных с незначительными нарушениями липидного обмена или нормальными его показателями объясняет, на наш взгляд, наряду с экономическими факторами столь медленное внедрение этих лекарственных средств в клиническую практику.
Так, в исследовании CARE было отмечено, что уменьшение ХС ЛПНП до уровня ниже 3,2 ммоль/л не сопровождается дальнейшим снижением смертности и осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Это, в частности, послужило обоснованием для определения так называемого целевого уровня ХС ЛПНП в 3,0 ммоль/л для Европейской ассоциации кардиологов и 2,6 ммоль/л для Американской ассоциации.
На часть вопросов удалось ответить благодаря недавно закончившемуся наиболее крупному клиническому исследованию HPS (Heart Protection Study — Исследование Защиты Сердца), в котором приняли участие 20 536 пациентов от 40 до 80 лет с высоким риском ИБС. Исследование было независимым и проводилось под эгидой Совета медицинских научных исследований Великобритании и Британского кардиологического фонда. Планирование и анализ были выполнены отделением клинических испытаний Оксфордского университета на основании данных, полученных за период с 1994 по 2001 год.
Профессор Rory Collins на ежегодной конференции Американской ассоциации кардиологов отметил, что, согласно предварительным результатам исследования, гипохолестеринемические препараты, применяемые у данного контингента больных, способны снизить риск развития инфаркта, инсульта и других тяжелых сосудистых осложнений на 1/3.
Дизайн исследования HPS предусматривал сравнение результатов использования симвастатина (зокора) у 10 000 пациентов с высоким риском осложнений ИБС с аналогичной группой, получавшей плацебо. В этом исследовании проверялась гипотеза о положительной роли антиоксидантной терапии: витамин Е (600 мг) плюс аскорбиновая кислота (250 мг) плюс b-каротин (20 мг). Хотя в России в практической кардиологии у больных с доказанной ИБС терапия витаминами не является основной, тем не менее эти препараты используются довольно часто и иногда заменяют другие медикаменты, высокая эффективность которых доказана в ходе больших рандомизированных исследований.
Все больные были разделены на четыре группы: одна группа получала только симвастатин, другая — симвастатин плюс витамины, третья — только витамины, четвертая — плацебо. Период наблюдения составил пять с половиной лет. Отдельно анализировались подгруппы, составленные из пациентов старше 70 лет; женщин; больных сахарным диабетом; пациентов с периферическими сосудистыми заболеваниями и больных с нормальным или ниже нормального исходным уровнем холестерина. Главные конечные точки сравнения групп симвастатина и плацебо показали снижение общей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе от инсульта. Показатели снижения смертности от основных сердечно-сосудистых осложнений (по результатам исследования HPS) представлены на рис. 1.
Смещение линии влево указывает на достоверное 24-процентное снижение смертности от любого из перечисленных сосудистых осложнений. При этом в группе больных, принимавших симвастатин, отмечалось снижение не только числа сердечно-сосудистых осложнений, но и показателя общей смертности. На рис. 2 показано, что снижение смертности от сосудистых заболеваний в среднем по группе составило 17% и было высокодостоверным, а смертность от иных причин, имевшая четкую тенденцию к снижению, составила лишь 5%. В результате на фоне приема симвастатина (зокора) отмечено достоверное снижение общего показателя смертности на 12%. На рис. 3 представлена кривая Каплана-Мейера, отражающая выживаемость больных, получивших сердечно-сосудистые осложнения и находившихся на терапии статинами, по сравнению с группой, получавшей плацебо. Эта кривая начинает расходиться уже через год (на фоне лечения) и становится статистически высокодостоверной к 6-му году наблюдения.
У больных за период 6-летнего наблюдения на фоне приема симвастатина отмечалось снижение уровня ХС ЛПНП в среднем на 0,96 ммоль/л. При этом максимальное снижение было достигнуто в первый год приема, а затем на протяжении всего исследования уровень ХС ЛПНП продолжал снижаться, но уже не такими быстрыми темпами.
Это связано с тем, что пациентам в группе плацебо с течением времени также стали назначаться статины. Эти назначения делали их лечащие врачи, не имевшие отношения к исследованию. За все время исследования в группе плацебо статины получили в среднем 18% пациентов (в течение последнего года исследования таких пациентов было уже 38%). Динамика различий среднего уровня холестерина в группах симвастатина и плацебо представлена на рис. 4.
На основании рис. 5 можно сделать вывод, что сосудистые осложнения не зависят от исходного уровня ОХС и ХС ЛПНП. Применение статинов у больных с исходными уровнями ОХС<5,0 ммоль/л, от 5,0 до 6,0 и >6,0 ммоль/л и уровнем ХС ЛПНП<3,0 ммоль/л, от 3,0 до 3,5 и > 3,5 ммоль/л сопровождалось приблизительно одинаковым снижением риска сосудистых осложнений на 24%, причем это различие было высокодостоверным по сравнению с плацебо.
Положительный эффект терапии симвастатином (зокором) был безопасен и крайне редко сопровождался развитием осложнений. Повышение уровня креатинфосфокиназы, превышавшее более чем в 10 раз верхнюю границу нормы, выявлено у 0,09% пролеченных больных, а в группе, получавшей плацебо, — у 0,05% (разница статистически недостоверна). Трехкратное и более повышение уровня аспаргиновой и аланиновой трансфераз отмечено у 0,8% больных в группе, получавшей терапию статинами, и у 0,6% пациентов из группы плацебо. Это согласуется с данными наших многолетних наблюдений за больными, находившимися на длительной терапии симвастатином. При регулярном (раз в три-шесть месяцев) контроле за этими показателями удается избежать серьезных осложнений.
Согласно результатам исследования, терапия витаминами не принесла положительных результатов. На рис. 6 приведен показатель количества смертных случаев от ИБС, других сосудистых, онкологических, респираторных заболеваний, а также иных медицинских и немедицинских причин. Ни по одному показателю не выявлено статистически достоверного снижения смертности. Более того, по ряду причин количество летальных случаев в группе больных, получавших витамины, превосходило показатели других групп. Правда, никаких отрицательных эффектов в плане повышения уровня онкологических заболеваний или геморрагических инсультов также не было выявлено. Авторы проекта выразили надежду, что положительный эффект от использования «витаминного коктейля», возможно, проявится позже.
Согласно данным доказательной медицины, сегодня всем больным с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний показана терапия гипохолестеринемическими препаратами независимо от пола, возраста и даже исходного состояния показателей липидного обмена. Причем, чем выше этот риск, тем более агрессивная нужна терапия и назначаться она должна как можно раньше. Это особенно касается больных с сахарным диабетом и ИБС в период обострения. Использование препаратов ингибиторов КоА редуктазы при длительном их применении позволяет снизить уровень ХС ЛПНП, ОХ и несколько повысить уровень ХС ЛПВП, что приводит к снижению на треть риска смертности и улучшению качества жизни данного контингента больных.
По вопросам библиографии обращаться на кафедру терапии и подростковой медицины РМАПО.