HIB-МЕНИНГИТ: клиника, диагностика и лечение

Менингит, вызванный гемофильной палочкой типа В, или HIB-менингит, занимает по частоте третье место в этиологической структуре бактериальных менингитов, что составляет от 5 до 25% случаев. В возрастной группе до 4-5 лет эта форма менингита занимает второе место (от 10 до 50% случаев). В Москве у детей до 5 лет на долю HIB-менингита приходится 15% всех случаев заболевания бактериальными менингитами.

Заболеваемость HIB-менингитом у детей до 5 лет до начала плановой вакцинации в ряде стран варьировала от 23 случаев на 100 000 детей в год в развитых странах Европы до 60 на 100 000 в развивающихся странах. До введения вакцинации против HIB-инфекции в мире ежегодно регистрировалось 370 000 случаев HIB-менингита, из них около 100 000 летальных (в основном в развивающихся странах, на долю которых приходилось 97% летальных исходов). Летальность при этой форме менингита варьирует, по данным различных авторов, от 5% (в развитых странах) до 30% (в развивающихся странах); нередко отмечаются неблагоприятные отдаленные последствия.

Несмотря на существенное место, которое HIB-менингит занимает в детской инфекционной патологии, почти нет работ, посвященных патогенным свойствам возбудителя, патогенезу и клиническим особенностям этой формы заболевания. Публикации, посвященные клиническим аспектам HIB-менингита, основаны на небольшом количестве наблюдений и, как правило, не дают представления о клинико-патогенетических особенностях HIB-менингита.

Наше сообщение основано на анализе историй болезни 89 пациентов с HIB-менингитом, 71 из которых лечились в КИБ № 2, 17 — в других стационарах Москвы. Наблюдения охватывают период с 1994 по 2001 год. В качестве групп сравнения использованы истории болезни 150 больных менингококковым менингитом, 51 — пневмококковым менингитом и 29 больных менингитом энтеровирусной этиологии.

Диагноз HIB-менингита у 22 больных подтвержден после выделения культуры возбудителя из ЦСЖ или крови, у других 22 больных — методом латекс-агглютинации. У 45 больных диагноз был подтвержден как бактериологически, так и методом латекс-агглютинации.

Как видно из

табл. 1, HIB-менингит — это болезнь раннего и младшего детских возрастов, причем более 11% заболевших составляли дети первых 6 месяцев жизни (начиная с 9 дней), что свидетельствует об отсутствии или недостаточности врожденного иммунитета. С другой стороны, тот факт, что у детей старше 4 лет, относящихся к наиболее уязвимой эпидемиологически возрастной группе, заболеваемость резко падает, может объясняться как формированием приобретенного иммунитета (у детей, переболевших различными формами HIB-инфекции), так и возрастными анатомо-физиологическими особенностями детей младших возрастных групп.

Из наблюдаемых нами четырех больных старше 8 лет один ребенок был с отягощенным преморбидным фоном (экссудативный диатез, многократные ОРЗ); двое детей в возрасте 9 лет болели гнойными менингитами, причем разной этиологии, три-четыре раза, что позволяет выдвинуть предположение о наличии анатомического дефекта, вероятнее всего

Spina bifida; видимо, взрослая женщина перенесла травму черепа, страдала назальной ликвореей и также повторно болела гнойными менингитами различной этиологии.

HIB-менингит протекал в тяжелой форме у 88,6% больных, у 12 больных течение болезни было затяжным (более 2 месяцев) или волнообразным. Умерли 6 больных (6,7%).

Из данных

табл. 2 следует, что одной из важных причин летальности является госпитализация в непрофильные стационары. Это касается не только больных HIB-менингитом, но и пациентов с другими нейроинфекциями.

Другая причина — отягощенный преморбидный фон: осложненное течение беременности и родов, недоношенность, органическое поражение ЦНС и другие факторы.

Третья причина — поздняя диагностика и поздняя госпитализация. Четвертая — нерациональная терапия. Приведем типичный случай.

Больной У. из Дома ребенка. Возраст — 1 год 3 месяца. Заболел 27.02.97, лечился в Доме ребенка от ОРЗ, последний день получал ампициллин. На 4-й день болезни состояние ухудшилось и больной с диагнозом ОРВИ, пневмония госпитализирован в детскую инфекционную больницу № 12, где получал пенициллин. На 2-й день после госпитализации состояние ухудшилось, появились рвота, мышечный тремор, выбухание родничка. При пункции получен гнойный ликвор; пациент переведен в КИБ № 2 на 6-й день болезни. Состояние при поступлении крайне тяжелое. При повторной люмбальной пункции диагноз гнойного менингита, осложненного отеком-набуханием мозга, подтвержден. Сопутствующее заболевание — болезнь Дауна, гипотрофия 3-й степени. Продолжено лечение пенициллином, проводилась интенсивная патогенетическая терапия. Состояние больного стабилизировалось, но на 3-й день вновь ухудшилось. Наблюдались гипертермия, судороги, потеря сознания. На 3-й день лечения выделена культура HIB из СМЖ и крови, пенициллин заменен левомицетином, однако на 5-й день лечения больной умер. В день смерти получены результаты определения чувствительности, выделенной культуры: устойчива к левомицетину и пенициллину, чувствительна к цефотаксиму.

Реклама

Патологоанатомический диагноз: гнойный менингит, вызванный гемофильной палочкой, отек головного мозга, мелкоочаговая пневмония. Сопутствующие осложнения: акцидентальная трансформация тимуса 3-й степени, болезнь Дауна, гипотрофия 3-й степени, гидроцефалия.

Данный случай иллюстрирует основные причины летальности: поздняя диагностика, тяжелейший преморбидный фон, неадекватная антибактериальная терапия. Тем не менее благодаря рациональной патогенетической терапии смерть наступила только через 5 суток, тогда как в непрофильных стационарах все больные погибли в течение суток, что, судя по данным историй болезни, отчасти связано с недостаточно адекватной патогенетической терапией. Если сравнивать летальность при гнойных менингитах различной этиологии за один и тот же период времени в условиях одного лечебного учреждения (КИБ № 2), то при HIB-менингите она составила 2,8%, при менингококковом менингите — 6%, а при пневмококковом менингите — 17%, т. е. в отношении прогноза для жизни HIB-менингит протекает наиболее доброкачественно. В то же время 8,5% детей выписались со снижением слуха, 13,4% — с атаксией и другими остаточными явлениями.

Как видно из приведенной выше истории болезни, HIB-менингит часто возникает на неблагоприятном преморбидном фоне, отмеченном у 72% больных. В большинстве случаев (62%) отмечались тяжелые органические поражения ЦНС с гипертензионным и судорожным синдромами, отставанием в развитии, парезами и т. д. У больных же пневмококковым и менингококковым менингитами спектр фоновых заболеваний был совершенно другим, поражения ЦНС занимали в нем 12% и 3% соответственно. Причем поражения ЦНС при пневмококковом менингите были травматического происхождения. Частые ОРЗ наблюдались у 52% больных.

Начало болезни у больных HIB-менингитом было острым, но появлению явных клинических симптомов менингита часто предшествовала умеренная лихорадка длительностью от 1-2 до 5-7 дней, сопровождавшаяся катаральными явлениями со стороны ВДП. У 51% больных первоначально диагностировались ОРВИ, пневмония, катаральный отит, гайморит. У 6,8% больных лихорадка сопровождалась диспептическими явлениями, у них диагностировалась острая кишечная инфекция.

Поражение респираторного тракта — характерное проявление HIB-инфекции, причем оно отличалось от таковых при менингококковой и пневмококковой инфекциях. Отсутствие признаков менингита в ранние сроки болезни, а также недооценка таких симптомов, как повторная рвота, судорожная готовность, заторможенность, сонливость, стали причиной относительно поздних сроков госпитализации больных.

Так, в целом средние сроки госпитализации составили 3,1±0,17 суток (при пневмококковом менингите — 3,5±0,21 суток, при менингококковом — 1,8±0,16).

Сроки госпитализации больных (

табл. 3), направленных непосредственно в КИБ № 2, составляли 2,3 суток, то есть были достоверно меньшими. Естественно, это касается детей с наиболее яркой клиникой. Больше половины детей переводились в КИБ № 2 из других стационаров или лечились в них, у большинства из них возникали проблемы с диагностикой. Если госпитализацию в течение первых двух дней болезни условно признать своевременной, то можно отметить, что в профильную больницу в эти сроки госпитализированы 67,4%, то есть 2/3 больных, тогда как в другие стационары — только 21,8% пациентов. Таким образом, проблемы с диагностикой HIB-менингита приводят к существенно более поздней госпитализации больных, чем при менингококковом менингите. Сроки госпитализации сказывались не только на исходе болезни, но и на продолжительности лечения. У госпитализированных в первые двое суток она составила 25±0,3 суток, после 3-го дня — 32,5±1,3 суток (р<0,001). Следует подчеркнуть, что в целом длительность лечения составила 27,7±0,9 суток и была на 8 дней больше, чем при менингококковом менингите.

Каковы же клинические особенности HIB-менингита?

Помимо анамнестических данных, о которых говорилось выше, при поступлении в стационар у 58% больных выявлена картина острого ринита и у 87% — картина острого фарингита. Течение болезни характеризовалось высокой лихорадкой продолжительностью от 3 до 29 суток, в среднем 11,8±0,9 суток (

табл. 4),что достоверно больше, чем при менингококковом менингите (8,4±0,7 суток, р<0,001), и примерно столько же, как и при пневмококковом (13,5±0,9 суток).

Причем не всегда прослеживалась связь между течением менингита, продолжительностью лихорадки и сроками санации ликвора. Максимальный уровень лихорадки варьировал от 37,8 до 41,3°С, составляя в среднем 39,6±0,08°С, то есть оказался достоверно выше, чем при менингококковом (39,2±0,07) и пневмококковом (39,1±0,11) менингитах. У 53,9% больных лихорадка была в пределах от 39,1 до 40°С, у 13,5% — от 40,1 до 41,6°С и у 4,5 % — до 38°С.

Помимо выраженности лихорадочной реакции в пользу генерализованного характера инфекционного процесса при HIB-менингите свидетельствует частое увеличение печени (49%) и селезенки (36%), а также (в большом проценте случаев) выделение гемокультуры (44°С), причем в последние два года гемокультуры выделяются практически у всех больных, госпитализируемых первично в КИБ № 2. Для сравнения: при менингококковой инфекции частота выделения гемокультуры составила 16%, а при пневмококковом менингите — 27%.

Характер и тяжесть поражения ЦНС также отличаются по сравнению с другими распространенными менингитами бактериальной этиологии (

табл. 5).

Таким образом, для HIB-менингита характерны менее тяжелое течение болезни, более низкий процент случаев развития отека мозга, менее глубокие и менее продолжительные нарушения сознания. Значительно реже наблюдались генерализованные судороги. В то же время чаще встречались фокальные судороги и очаговая симптоматика, в частности мозжечковая атаксия, поражение ЧМН, особенно VIII пары.

Менингиальный синдром наблюдался почти у всех больных, но выражен был чаще умеренно, иногда не в полном объеме. Так, ригидность мышц затылка наблюдалась у 95% пациентов, а симптом Кернига и симптомы Брудзинского — у 74%, в среднем менингиальный синдром регрессировал через 6,8±0,4 суток. Картина ликвора была сходной с таковой при других гнойных менингитах, но имела некоторые особенности. Плеоцитоз выше 1000 в мкл был у 86% больных, содержание нейтрофилов колебалось в пределах от 70 до 100% (96,3±1,4%). Гиперпротеинорахия была умеренно выраженной, то есть у большинства больных отмечалось умеренное повышение содержания белка (максимально до 6,6 г/л), в то время как при менингококковом и особенно пневмококковом менингитах в тяжелых случаях этот показатель достигал 9-12 г/л и даже 30 г/л. В среднем уровень белка при HIB-менингите составлял 2,8±0,2 г/л, при менингококковом — 3,3±0,3 г/л, пневмококковом — 3,8±0,3 г/л.

Содержание глюкозы имело тенденцию к снижению, составляя в среднем 1,7±26 г. Однако в данном случае средний показатель не отражает разнонаправленного характера изменения этого параметра. Более чем у 45% больных уровень глюкозы был резко снижен (менее 1 г/л) либо глюкоза не определялась вовсе. В основном это касалось больных, поступивших в поздние сроки болезни. При раннем поступлении у 38% больных отмечено повышенное или нормальное содержание глюкозы, то есть имели место обратные соотношения между сроками госпитализации и уровнем глюкозы, что отражает патогенетические механизмы, от которых зависит этот показатель: с одной стороны, в результате повышения проницаемости ГЭБ содержание глюкозы возрастает, с другой — потребление глюкозы возбудителем приводит к снижению ее концентрации. Эту же зависимость отражает и динамика данного показателя в процессе лечения (

табл. 6).

Заканчивая клиническую характеристику HIB-менингита, хотелось бы остановиться на особенностях картины крови с учетом возрастных нормативов (взрослые были исключены). Средний возраст больных составлял 2,6±0,2 г. Лейкоцитоз в среднем был равен 13,1±1,17 тыс./мкл, причем у 28% больных наблюдалась лейкопения, у 21% — нормоцитоз и у половины (51%) — лейкоцитоз. Лейкоцитоз свыше 15 тыс. в мкл был только у 18,2% больных, а средний показатель лишь незначительно превышал норму. Еще более демонстративны данные о количестве лимфоцитов, которое отражает состояние иммунной системы. Оно варьировало от 300 до 5,5 тыс., причем абсолютная лимфопения выявлена у 95% детей. Красная кровь, хотя и в меньшей степени, свидетельствовала о неблагоприятном преморбидном фоне. Уровень гемоглобина также был снижен и составлял в среднем 115,4±2 г/л. Нормальное содержание гемоглобина при поступлении отмечено у 40% больных; у 20% пациентов гемоглобин было ниже 100 г/л, то есть отмечалась выраженная анемия.

Стартовая терапия у 45 больных проводилась бензилпенициллином в дозе 200-400 тыс. ед./кг массы в сутки. После получения результатов бактериологического исследования или, в отдельных случаях, данных о чувствительности выделенного штамма к антибиотикам пенициллин заменяли другими препаратами. У 8 больных лечение пенициллином проводилось в течение 4-8 суток, после чего препарат был заменен в связи с его неэффективностью. У 3 больных лечение было эффективным, длительность его составляла 11, 14 и 16 суток соответственно. Если учесть, что в младшей возрастной группе помимо HIB этиологическим фактором гнойных менингитов может служить и другая резистентная к пенициллину флора (стафилококк, стрептококки группы В, грамотрицательная флора), в настоящее время пенициллин не должен использоваться в качестве стартового препарата при гнойных менингитах у детей до 4-5 лет.

У 18 больных стартовая терапия проводилась левомицетина-сукцинатом; причем у 9 из них она оказалась неэффективной. У них была произведена замена его цефтриаксоном. Длительность терапии составила от 10 до 17 суток, эффективность левомицетина — 50%. На основании этих данных следует признать, что левомицетин нецелесообразно использовать для стартовой терапии.

Из 14 больных, лечившихся цефтриаксоном или цефотаксимом, у 8 был получен эффект, в 6 случаях произведена замена левомицетином, в одном случае — меронемом и еще в одном — рифампицином.

При сопоставлении результатов определения чувствительности выделенных штаммов HIB, с показателем клинической эффективности лечения цефалоспоринами, пенициллином, хлорамфениколом очевидно, что последняя в 1,5-2 раза ниже (

табл. 7).

В целом из 19 больных, у которых лечение проводилось препаратами, к которым выделенный штамм HIB был чувствителен, лечение оказалось неэффективным у 6 (32%). Каковы же причины этого феномена? Вероятно, имеют значение следующие факторы:

• низкий пассаж антибиотиков в субарахноидальное пространство или быстрое уменьшение пассажа в связи со снижением проницаемости ГЭБ в процессе лечения;
• наличие зон биологической недоступности в связи с анатомическими возрастными особенностями субарахноидального пространства у детей раннего возраста;
• нарушение ликвородинамики у детей с неврологически отягощенным фоном;
• необоснованная замена препарата в связи с медленным темпом санации ликвора.

Как известно, β-лактамные антибиотики проходят через ГЭБ только при наличии воспалительного процесса, а по мере его стихания пассаж ухудшается. Этот феномен более 40 лет назад был описан В. И. Покровским на примере пенициллина. У детей младшего возраста объем субарахноидального пространства по отношению к массе тела в 2-3 раза больше, поэтому обмен ликвора замедлен, соответственно концентрации препаратов могут быть ниже. У детей с поражением ЦНС нередко наблюдаются водянка мозга, церебральная гипертензия, частичная окклюзия ликворопроводящих путей, что соответственно отрицательно сказывается на пассаже препаратов в субарахноидальное пространство.

При получении ликворологических данных, свидельствующих о наличии бактериального менингита, стартовую терапию у детей до 4-5 лет необходимо проводить цефтриаксоном. При необходимости замены препарата предпочтение можно отдавать с учетом данных о чувствительности к хлорамфениколу, или бензилпенициллину, дозу которого мы можем повышать до 500 тыс. — 1 млн/кг массы, достигая тем самым терапевтических концентраций. Предварительный опыт позволяет также рекомендовать фторхинолоны и рифампицины по индивидуальным показаниям.

Для иллюстрации вышесказанного приводим следующую историю болезни.

Ганеева Сарвиноз, 1 год 1 месяц, находилась в КИБ № 2 с 18.08 по 15.09.01 г. с диагнозом гнойный менингоэнцефалит, вызванный M. inf. Атактический синдром. Затяжное течение.

Поступила в отделение на 5-й день заболевания, которое началось 14.08 постепенно, с подъемами температуры до 37,8°С. Стала вялой.

15.08 t = 39,5°С, снизился аппетит. Осмотрена участковым врачом. Диагноз ОРВИ.

В последующие дни нарастали вялость, сонливость, анорексия.

18.08 присоединились головная боль, рвота. Врачом скорой помощи госпитализирована в 6-ю детскую больницу с диагнозом ОРВИ, менингиальный синдром. В приемном отделении введены в/м левомицетин, преднизолон, и девочка переведена в КИБ № 2.

При поступлении состояние тяжелое, вялая, загружена. Кожа бледная. Мышечный тонус снижен. Со стороны ЧМН патологии не выявлено.

Реклама

Выражены ригидность затылочных мышц, положительный верхний симптом Брудзинского, с-м Кернига, ЧСС — 128 в минуту, АД — 90/55, ЧД — 24 в минуту. Произведена LP, подтвердившая наличие гнойного менингита.

19.08 — ликвор мутный, Ц — 1797 л в 1 мм³, Б — 0,8%о. Р-ция Панди ++. В мазке 91% нейтр. и 9% лимф. Общ. анализ крови: Нв — 100, Эр. — 3,9, L — 14,2, н — 30, С — 40, Л — 27, М — 3, СОЭ — 48.

С поступления антибактериальная терапия проводилась левомицетина сукцинатом 100 мг/кг.

20.08 получено бактериологическое подтверждение диагноза. Из крови выделена HIB, чувствительная к левомицетину. Учитывая продолжающуюся лихорадку, интоксикацию, развитие судорожного синдрома, нарастание лейкоцитоза крови до 25 тыс., сохраняющиеся патологические изменения в ликворе, была произведена замена левомицетина лонгоцефом (100 мг/кг в сутки). Температура нормализовалась на 10-е сутки лечения лонгоцефом, регрессировала общемозговая и очаговая симптоматика. Судороги не возобновлялись. При люмбальной пункции 29.08 и 8.09 обнаружен лимфоцитарный плеоцитоз. В дальнейшем состояние было удовлетворительным, выписана домой 15.09.

При обследовании 16.10: цитоз — 21, белок — 0,3 г/л, в мазке — 100% лимфоцитов.

Данный случай иллюстрирует особенности течения HIB-менингита (позднее появление менингиальных симптомов, длительная лихорадка на фоне эффективной антибактериальной терапии и недостаточная эффективность лечения левомицетином, несмотря на чувствительность к нему выделенного штамма HIВ).

---

назад

назад