По мнению ведущих детских кардиологов, проблема иммунореабилитации в педиатрии стоит острее, чем принято думать, поскольку выраженность вторичной иммунологической недостаточности у детей с сердечно-сосудистой патологией пропорциональна выраженности хронической гипоксии и соединительнотканной дисплазии [4]. Е. В. Белькова и др. [1] и Л. И. Жданова и др. [5] сообщают об успешном использовании иммуномодуляторов у детей с врожденными пороками сердца. Доказано, что нарушения иммунной системы приводят либо к длительной персистенции вирусов (в 17% случаев) с развитием хронического воспаления [13, 14], либо к формированию вирусобусловленного аутоиммунного процесса в генезе миокардитов и дилатационной кардиомиопатии у детей. Полученные данные позволили начать многоцентровое рандомизированное исследование эффективности иммунотропной терапии хронических миокардитов в педиатрической практике.
Целенаправленное исследование состояния иммунной системы у детей с аритмиями не проводилось, хотя предполагается наличие у них выраженных расстройств общей адаптации и отставания темпов психофизического развития [2]. По мнению А. В. Глотова и др. [3], у больных молодого возраста с сердечными аритмиями на фоне пролапса митрального клапана наблюдается выраженный иммунодефицит. В связи с этим мы считаем оправданным включать в комплекс лечения часто болеющих детей с нарушениями сердечного ритма иммуномодуляторы [9].
В наше исследование были включены 20 детей со II клинико-электрокардиографическим вариантом [10] синдрома слабости синусового узла (СССУ) и 20 — с желудочковой экстрасистолией (ЖЭ) II-III классов по Лауну в возрасте от 5 до 16 лет. Дети находились на обследовании и лечении в Мордовской республиканской детской больнице № 2 в 2000-2001 годах. Все они перенесли более пяти ОРВИ в течение года и поэтому были отнесены в группу часто болеющих. По каждому варианту аритмии были сформированы две группы больных, сопоставимые по полу, возрасту и клинико-электрокардиографическим проявлениям заболевания. Пациенты, включенные в группы контроля (по 10 человек), получали базисную нейрометаболическую терапию согласно рекомендациям Федерального детского научно-практического центра диагностики и лечения нарушений сердечного ритма (пирацетам, рибоксин, триовит и церебролизин в возрастных дозах). Больным основных групп (по 10 человек) дополнительно назначали иммуномодулятор деринат (по 5 мл в/м через день № 5-10 в зависимости от возраста).
Всем детям помимо стандартного клинического электрокардиографического исследования (ЭКГ) и оценки состояния иммунной системы по тестам I и II уровня проводили холтеровское мониторирование (ХМ) на аппаратно-компьютерном комплексе «Кардиотехника-4000» до начала и по окончании курса лечения. Эффективность терапии СССУ оценивалась по критериям М. А. Школьниковой [10] в нашей модификации. При этом под термином «положительный эффект» подразумевали клиническое и ЭКГ-улучшение, а под термином «условно-положительный» — только клиническое улучшение. Кроме того, рассчитывался циркадный индекс (ЦИ) как отношение среднедневной частоты сердечных сокращений (ЧСС) к средненочной [8]. Результаты терапии ЖЭ оценивали по общепринятым критериям [7] полного и частичного противоаритмических эффектов (ППЭ и ЧПЭ). Гемодинамические эффекты дерината изучали методом эхокардиографии. Полученные данные были обработаны статистически с помощью критерия «х2» и парного t-критерия Стьюдента.
В результате обследования у детей с аритмиями выявлена иммунологическая недостаточность различной степени выраженности с дефицитом клеточного (снижение числа Т и В-лимфоцитов у 35% пациентов), гуморального звеньев иммунитета (гипоиммуноглобулинемия А у 82,5% и гипериммуноглобулинемия М у 30% обследованных детей) и значительным снижением неспецифической резистентности (снижение фагоцитарной активности нейтрофилов и/или НСТ-теста у 67,5% больных). Кроме того, было отмечено нарушение взаимодействия между различными звеньями иммунитета у детей с аритмиями, что проявилось в повышении системного показателя — индекса нагрузки — до 5,4±0,3 у.е. (при норме до 2,9) и свидетельствовало о переходе работы иммунной системы на другой уровень функционирования.
При стандартном ЭКГ-обследовании у детей с СССУ наблюдалось снижение ЧСС на 30% и более от возрастной нормы, при этом у 80% пациентов в клиноположении синусовый ритм зарегистрировать не удалось. На физическую нагрузку и введение атропина 30% детей ответили неадекватным приростом ЧСС, а у 10% появились эктопические аритмии.
При ХМ ЭКГ также диагностировано значительное нарушение функции основного водителя ритма: среднедневная ЧСС составила 76±9 ударов в минуту, в ночное время брадикардия достигала 41±6 ударов в минуту. У всех пациентов регистрировались эпизоды миграции, замещающих наджелудочковых ритмов, синоатриальной (СА) блокады и асистолии длительностью в среднем 1697±98 мс, которые у каждого пятого ребенка сопровождались синкопальными состояниями. Более чем в половине случаев было отмечено сопутствующее нарушение функции атриовентрикулярного узла. ЦИ в среднем по группе имел тенденцию к уменьшению, а у половины больных диагностирован ригидный циркадный профиль ЧСС (ЦИ<1,22).
Деринат способствовал достоверному увеличению ЧСС в дневное и ночное время суток, сокращению пауз ритма на 13% и увеличению ЦИ в пределах нормальных значений (с 1,25±0,6 до 1,32±0,5). Кроме того, на фоне комбинированной терапии отмечалось сокращение числа эпизодов миграции водителя ритма на 56%, СА блокады на 41% и наджелудочкового замещающего ритма на 74% относительно исходного уровня (p<0,05). Одновременно существенно уменьшились клинические проявления заболевания и исчезли синкопальные состояния.
Как следует из рис. 1, дополнительное использование дерината повышало процент достижения терапевтических результатов с 70 до 90 по сравнению с базисной терапией и статистически достоверно увеличивало число детей с клиническим и ЭКГ- улучшением.
По данным М. А. Школьниковой [10], признаки улучшения при II клинико-электрокардиографическом варианте СССУ обнаруживаются лишь через полгода от начала нейрометаболической терапии. Следовательно, применение дерината в комплексе со стандартным лечением СССУ не только улучшает качество последнего, но и ускоряет наступление лечебного эффекта.
Деринат оказывал модулирующее действие на иммунную систему. Эффект от его применения во многом зависел от исходного фона. У детей с исходной лимфопенией препарат способствовал увеличению количества Т и В-лимфоцитов на 11 и 17% соответственно. У пациентов с дисиммуноглобулинемией деринат приводил к нормализации уровня иммуноглобулинов (Ig) М и повышению концентрации IgА со 104±8,4 до 130,2±7,8 мг/%. Кроме того, использование препарата позволяло повысить функциональную активность нейтрофилов (по уровню фагоцитоза и НСТ-теста) и нормализовать индекс нагрузки до 3,8±0,5 (p<0,05).
На следующем этапе мы проводили оценку влияния дерината на эффективность терапии ЖЭ. Общий противоаритмический эффект комплексной терапии базисными нейрометаболическими препаратами и деринатом был на 20% выше, чем при использовании только стандартной схемы. Что не менее важно, эти результаты были достигнуты за счет увеличения числа детей с ППЭ среди больных как со II, так и с III классом ЖЭ (рис. 2). При проведении эхокардиографии у 90% больных выявлены малые аномалии развития сердца (преимущественно ПМК), у 2/3 — в сочетании с увеличением полостей. Использование дерината у всех детей сопровождалось достоверным сокращением конечного систолического и конечного диастолического размеров (КСР и КДР) левого желудочка (ЛЖ) сердца (на 9-12%) и увеличением фракции выброса (на 15% исходного уровня). Наиболее ярко эффект препарата проявился при исходной дилатации ЛЖ и снижении функциональной способности миокарда. Дополнительное использование иммуномодулятора привело к нормализации КДР в 10 случаях из 12 и восстановлению сократительной функции у всех 9 пациентов.
Среди нежелательных побочных реакций на введение дерината нами зарегистрированы болезненность инъекции (у одного ребенка) и кратковременное повышение температуры тела до субфебрильных цифр (также у одного ребенка). Последний эффект был обнаружен случайно после отмены сопутствующего лечения ортофеном по поводу реактивного артрита. Следует, однако, отметить, что у данного больного деринат оказал наиболее выраженное противоаритмическое действие, на 92% устранив ЖЭ II ФК.
Контрольное обследование, проведенное через полгода, показало, что использование повторных курсов дерината (1 раз в 3 месяца) улучшает результаты лечения нарушений ритма и проводимости у детей в среднем на 20%. Таким образом, деринат может считаться перспективным средством повышения эффективности и безопасности лечения аритмий в детском возрасте.
Полученные данные подтверждают важную роль инфекционных факторов и вторичной иммунологической недостаточности в генезе так называемых идиопатических аритмий у детей и совпадают с широко распространенным мнением [12], согласно которому в современных условиях миокардит часто протекает бессимптомно. Единственным его проявлением являются сердечные аритмии, а надежным методом диагностики — пункционная биопсия. Так, гистологические исследования позволили диагностировать миокардит у 14% детей с желудочковой тахикардией [11]. Очевидно, что использование дерината, заметно повышающего противоинфекционнную резистентность организма [6], потенцирует эффект стандартной схемы. Не исключено, что препарат обладает и собственным противоаритмическим действием, механизм которого, вероятно, опосредован мощным антиоксидантным и противоишемическим эффектами.
Литература
- Белькова Е. В., Зубов Е. В., Лазарева С. А., Токмакова Е. А. Изменения со стороны иммунной системы у детей с ВПС и возможности их коррекции /Тез. докл. VIII Российского Национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 2-4 апреля 2001 г.
- Воронцов И. М., Егоров Д. Ф., Адрианов А. В. и др. Клинико-инструментальная оценка брадиаритмий у детей /Тез. докл. IV Междунар. славянск. конгресса по электрофизиологии и электростимуляции сердца. С.-Петербург, 2000 //Вестник аритмологии. № 15. С. 441.
- Глотов А. В., Желтухова Е. В., Потапов В. В. и др. Использование энзимотерапии в коррекции аритмий сердца и иммунных нарушений при пролапсе митрального клапана /Тез. докл. IV Междунар. славянск. конгресса по электрофизиологии и электростимуляции сердца. С.-Петербург, 2000 //Вестник аритмологии. № 15. С. 415.
- Дегтярева Е. А., Кузьменко Л. Г., Тюрин Н. А. Иммунотропные средства в детской кардиологии /Тез. докл. конгресса "Детская кардиология-2000". Москва, 1-3 июня 2000 г. //Вестник аритмологии. 2000. № 18. С. 20-21.
- Жданова Л. И., Кожевникова Г. М., Котлукова Н. П., Чернявская Н. А. Значение внутриутробных вирусных инфекций в патологии сердечно-сосудистой системы у новорожденных и детей раннего возраста /Тез. докл. конгресса "Детская кардиология-2000", Москва, 1-3 июня 2000 г. // Вестник аритмологии. 2000. № 18. С. 83-84.
- Каплина Э. Н. Некоторые итоги клинического применения препарата деринат с 1976 по 2000 г. /Материалы I Всероссийской конференции "Использование препарата деринат в различных областях медицины". Москва, 22-24 мая 2000 г. С. 3-6.
- Кушаковский М. С. Аритмии сердца. Спб: ИКФ "Фолиант", 1998. 640 с.
- Макаров Л. М. Холтеровское мониторирование ЭКГ у детей. М., 2000. 368 с.
- Способ защиты миокарда при развитии острой ишемии. Патент РФ № 2130309, 1995.
- Школьникова М. А. Жизнеугрожающие аритмии у детей. М., 1999. 230 с.
- Balaji S., Wiles H. B., Sens M. A., Gillete P. C. Immunosupressive treatment for myocarditis and borderline myocarditis in children with ventricular ectopic rhythm //Br. Heart J. 1994. Vol. 72. P. 354-359.
- Heusch A., Kohl U., Rammos S. et al. Complete AV-block in two children with immunohistological proven myocarditis // Eur. J. Pediatr. 1996. Vol. 155. P. 633-636.
- Kandolf R., Klingel K., Zell R. et al. Molecular pathogenesis of enterovirus-induced myocarditis: virus persistence and chronic inflammation //Intervirology. 1993. Vol. 35. P. 140-151.
- Klingel K., Hohenald C., Canu A. et al. Ongoing enterovirus-induced myocarditis is associated with persistent heart muscles infection: quantitative analysis of virus replication, tissue damage and inflammation //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. Vol. 89. P. 314-318.
- Layer B., Padberg K., Schultheiss h.-P., Strauer B.-E. Autoantibodies against human ventricular myosin in sera of patients with acute and chronic myocarditis //J. Am. Coll. Cardiol. 1994. Vol. 23. P. 146-153.
- Shah S. S., Hellenbrand W. E., Gallagher P. G. Atrial Flutter complicating neonatal coxsackie B2 myocarditis //Pediatr. Cardiol. 1998. Vol. 19. P. 185-186.