Бронхиальная астма у детей: пути оптимизации терапии

Почему важно выявление сопутствующей патологии у больных с БА?

В чем смысл комплексного лечения детей с БА?

Бронхиальная астма (БА) принадлежит к числу распространенных заболеваний и является одной из актуальных проблем современной педиатрии.

В последние годы отмечается рост частоты БА у детей [1, 2, 12]. Эпидемиологические исследования, проведенные в России в соответствии с Международной программой ISAAC, позволили установить, что распространенность БА среди детей и подростков составляет от 5 до 15%, что значительно превышает данные официальной статистики. Тяжелые формы составляют сегодня 12-14% всех случаев БА, увеличилось количество больных с непрерывно рецидивирующим течением заболевания, отмечается рост летальности у детей с тяжелым течением БА [4, 14, 16].

Исследования последних лет свидетельствуют о том, что у подавляющего большинства больных БА дебют заболевания приходится на период раннего детства [1, 5, 12]. В то же время достаточно часто диагноз БА устанавливается спустя 5-10 лет после появления первых клинических симптомов болезни [4]. Дети с БА, как правило, наблюдаются с диагнозом «рецидивирующий обструктивный бронхит», «астматический бронхит», «ОРВИ с обструктивным синдромом». По данным зарубежных исследователей, ребенок обращается к педиатру в среднем 16 раз до того, как ему поставят диагноз «бронхиальная астма». Лишь у 25% детей диагноз ставится в течение первого года после появления симптомов заболевания [14]. Проведенная нами экспертная оценка наблюдения детей с БА выявила, что диагностика заболевания и по сей день представляет сложную проблему. Длительность рецидивирования бронхообструктивного синдрома до постановки диагноза БА у наблюдаемых нами детей составила от 1 до 10 лет. У 40% детей диагноз был установлен более чем через 4 года после появления симптомов заболевания. В амбулаторных условиях БА диагностирована только у 48,9% детей, причем в большинстве случаев диагноз был установлен специалистами консультативных центров. Терапия на догоспитальном этапе не соответствовала тяжести заболевания у 75,4% детей, что, как правило, являлось следствием несвоевременной постановки диагноза.

Таким образом, гиподиагностика БА, особенно у детей раннего возраста, — достаточно частое явление в повседневной педиатрической практике. Позднее начало лечеб��ых мероприятий, неадекватная фармакотерапия ведут к ухудшению качества жизни детей, более тяжелому течению БА, инвалидизации и плохому прогнозу заболевания [1, 5, 12, 14]. В 90-е годы существенным образом изменились представления об этиопатогенезе БА, разработаны новые подходы в лечении этого заболевания. В частности, создана национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (НП, 1997), основная цель которой — внедрение в практическое здравоохранение научных достижений последних лет, патогенетически обоснованных, унифицированных подходов к лечению и профилактике бронхиальной астмы у детей [5, 12].

Однако, несмотря на значительные положительные сдвиги в диагностике и лечении данной патологии, не всегда удается достичь полного контроля над астмой. Так, проведенное нами изучение эффективности стандартных схем противовоспалительной терапии показало, что трехмесячный курс базисного лечения, соответствующего тяжести течения БА, способствует стабилизации клинико-функциональных показателей только у 60% больных. У 18,9% детей, несмотря на улучшение клинической картины заболевания, показатели ФВД остаются сниженными, а у 21,1% детей отмечается отсутствие стойкой положительной динамики, как клинической, так и функциональной. Эти данные побудили нас к проведению дальнейших исследований с целью изучения факторов, способствующих прогрессированию заболевания.

Известно, что БА является мультифакторным заболеванием, при котором генетическая предрасположенность реализуется при воздействии факторов внешней среды. К факторам внешней среды в настоящее время относят любые воздействия, способные экспрессировать гены атопии. Наличие сопутствующих соматических и инфекционных заболеваний оказывает существенное влияние на течение БА. Данные литературы свидетельствуют о том, что заболевания желудочно-кишечного тракта, эндокринной, сердечно-сосудистой систем, ЛОР-органов, острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) могут отягощать течение БА, уменьшать эффективность проводимой терапии и ухудшать прогноз заболевания [1, 2, 9, 11, 17, 18]. Так, в ходе проведенного нами комплексного обследования детей с БА сопутствующая соматическая патология была выявлена в 86,7% случаев, из них болезни органов пищеварения — у 78,2% детей, заболевания эндокринной системы имели место у 31,4% пациентов, причем в группе больных тяжелого течения БА патология эндокринных органов была выявлена у 51,9% детей. В структуре эндокринной патологии обследованных нами детей преобладали заболевания щитовидной железы. Значительное место занимали болезни верхних отделов дыхательных путей и вегетососудистая дистония, выявленные соответственно у 75,4 и 46,4% детей с БА. Среди других сопутствующих заболеваний, ухудшающих течение БА у детей, нами отмечены врожденная патология сердца, психоневрологические расстройства и некоторые другие. Необходимо отметить, что дети с тяжелым течением БА имели соматические заболевания в 100% случаев.

Согласно различным публикациям, одной из причин повышения реактивности бронхиального дерева и, как следствие, манифестации проявлений БА является гастроэзофагальный рефлюкс (ГЭР) [17, 19]. По мнению ряда авторов, наиболее значимым в формировании ГЭР-индуцированной астмы является рефлекторный механизм развития приступов удушья: забрасываемое агрессивное содержимое желудка вызывает стимуляцию вагусных рецепторов дистальной части пищевода, рефлекторно индуцируя бронхоконстрикторный эффект. Чаще ГЭР находят у детей с ярко выраженными симптомами ночной бронхиальной астмы. Патологический ГЭР у детей с бронхиальной астмой, по данным различных авторов, выявляется в 25-80% случаев (вариабельность частоты зависела от использованных критериев диагностики заболевания). Обсуждается связь ГЭР с клиническими и функциональными проявлениями БА у детей. Некоторые авторы отмечают достоверное улучшение клинических симптомов БА на фоне проводимой консервативной или хирургической терапии ГЭР у детей, другие исследователи высказывают определенные сомнения в эффективности антирефлюксной терапии в лечении БА. Проведенное нами исследование с высокой достоверностью показало, что у детей с БА, имеющих ГЭР, месячный курс антирефлюксной терапии в сочетании с базисным лечением оказался более эффективным, чем использование только базисной терапии.

Современные представления о патогенезе БА создали предпосылки детального исследования эндокринного звена с целью поиска новых резервов в лечении и профилактике заболевания. В этой связи сочетание патологии щитовидной железы и БА по-прежнему представляет собой актуальную проблему [13, 18, 20]. Одна из вероятных теорий влияния гормонов щитовидной железы на течение БА связана с их регулирующим действием на количество, соотношение и активность различных субпопуляций адренергических рецепторов. Доказано, что у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом потребность в β2-агонистах в два раза больше, чем у пациентов, не имеющих патологии щитовидной железы. Эти данные могут служить объяснением наблюдаемой у ряда больных пониженной чувствительности к β2 агонистам. Уменьшение количества β-адренорецепторов нередко выявляется и при гипотиреозе [13]. В эксперименте S. Manzolli указал на возможную регуляторную роль тиреоидных гормонов в синтезе IgЕ.

В последние годы выявлено, что признаки гипофункции щитовидной железы коррелируют со сниженной функцией надпочечников и активацией хронического воспалительного процесса при хронических заболеваниях легких. Применение комплексной терапии и включение с заместительной целью тиреоидных препаратов способствует положительной динамике бронхообструктивного синдрома и течения БА [7, 10]. Описаны случаи, когда гипотиреоз протекал под маской обструктивного и астматического бронхита, бронхиальной астмы. Назначение тиреоидных препаратов существенно улучшало течение заболеваний органов дыхания [11, 20]. В то же время некоторые исследователи предполагают, что у больных БА состояние гипотиреоза предпочтительнее, чем эутиреоза, имеются сообщения об ухудшении симптомов БА на фоне лечения больных тиреоидными гормонами. Одним из наиболее вероятных механизмов этого считается снижение тканевой чувствительности к гистамину при гипотиреозе [13].

С целью возможной оптимизации базисной терапии у детей, страдающих БА с сопутствующей патологией щитовидной железы, мы провели изучение клинико-функциональных показателей пациентов до и после включения в терапию л-тироксина. Было показано, что коррекция эндокринной патологии способствовала достоверному повышению эффективности базисной терапии БА у детей.

Чрезвычайно важной в патогенезе БА как фактора, определяющего фенотипическую реализацию заболевания — его последующее течение, а порой и исход, является роль инфекции [1, 2, 8, 12, 14, 15, 16]. И эта роль многогранна. Известно, что острые респираторные инфекции становятся частой причиной обострения БА у детей. Инфекционный процесс может явиться триггером приступа бронхоспазма, а возбудитель — стать причинно-значимым аллергеном. Некоторые инфекционные патогены (вирусы, хламидии, микоплазмы) способны активно влиять на иммунный ответ ребенка, способствуя, с одной стороны, вторичному инфицированию дыхательных путей, а с другой — увеличению бронхиальной гиперреактивности и развитию бронхоспазма. Кроме того, больные с атопической формой БА генетически предрасположены к персистирующему течению внутриклеточных инфекций.

Данные литературы последних лет свидетельствуют о том, что в результате повторных респираторных инфекций в раннем детском возрасте страдает незрелая система иммунитета: в частности возможна активация клона Т-хелперов второго типа (Th2) и угнетение клона Т-хелперов первого типа (Th1), а также подавление супрессорной функции Т-лимфоцитов. Рецидивирующие респираторные инфекции у детей могут способствовать гиперпродукции IgE, развитию гиперреактивности бронхов и сенсибилизации организма к неинфекционным аллергенам [1, 2]. Таким образом, респираторная инфекция является фактором риска, который может иметь отношение к развитию бронхиальной астмы в детском возрасте, а также провоцировать обострения болезни. Больные БА предрасположены к рецидивированию респираторных инфекций, у них отмечается снижение противовирусной и противомикробной защиты, что в определенной мере обусловлено наличием дизрегуляторных нарушений в системе интерферона (ИФН) [1, 2, 6].

Изучение ИФН-статуса у детей с БА, проведенное в нашей клинике, показало, что у 83,3% пациентов в период ремиссии заболевания имелись нарушения функционирования системы ИФН. Это выражалось в снижении способности к синтезу ИФНγ у 72,9% детей, сниженной продукции ИФНα у 50% больных и снижении синтеза как ИФНγ, так и ИФНγ у 39,5% детей. Интерфероновый статус детей с БА из группы часто болеющих характеризовался более низким «стартовым» уровнем ИФН-продуцирующей функции клеток.

Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что у детей с БА имеет место нарушение функционирования системы интерферона, что согласуется с данными литературы. Это послужило основанием для разработки ряда новых подходов к комплексному лечению БА с использованием препаратов ИФН. Мы включили в терапию детей с БА в период ремиссии заболевания препарат виферон [3].

Виферон представляет собой комплекс рекомбинантного α2b-интерферона и препаратов антиоксидантного действия (α-токоферола ацетата и аскорбиновой кислоты) в ректальных суппозиториях. Виферон обладает не только строго направленным иммунозаместительным, но и достаточно широким иммуномодулирующим и протективным эффектом. Препарат не имеет побочных действий, характерных для рекомбинантных интерферонов, вводимых парентерально, к нему не вырабатываются инактивирующие антитела. Виферон — это единственный препарат из класса рекомбинантных ИФН, официально разрешенный фармакологическим комитетом МЗ РФ к применению у детей, включая новорожденных. Форма введения препарата в виде ректальных суппозиториев обеспечивает его эффективность при приеме с интервалом в 12 часов и безусловно является более удобной в педиатрии по сравнению с парентеральными способами введения [3].

Нами проведено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности виферона, который был включен в комплексную терапию 30 детей с БА в период ремиссии. 18 детей с БА, получавших плацебо (суппозитории из масла какао), составили группу контроля. Группы были сравнимы по возрасту, полу и тяжести течения заболевания. Среднетяжелая форма БА была установлена у половины всех больных, число пациентов с тяжелыми и легкими формами БА распределились приблизительно поровну. Все дети получали базисную терапию БА, соответствующую тяжести заболевания. Виферон-1, содержащий 150 000 МЕ ИФН, назначался детям в возрасте до 7 лет. У старших детей использовали виферон-2, содержащий 500 000 МЕ ИФН. Нами разработана (авторский патент №200110160) схема введения препарата: виферон применяли в виде ректальных свечей два раза в сутки 10 дней ежедневно, затем 4 недели — через день. Исследование интерферонового статуса проводилось всем детям до назначения виферона, через 6 недель от начала терапии и у части детей в катамнезе (через 3 и 6 месяцев от начала терапии вифероном).

Мониторинг ИФН-статуса, проведенного в динамике, показал, что спустя 6 недель у всех детей уровень суммарного ИФН сыворотки оставался в пределах возрастной нормы. Нами установлено повышение способности к продукции ИФНα у большинства детей, в терапию которых был включен виферон. Через 6 недель от начала терапии у 81,4% пациентов уровень этого показателя приблизился к среднему уровню здоровых детей. Наилучший эффект был достигнут у детей, часто болеющих ОРВИ. У детей с БА, получавших плацебо, достоверной динамики продукции ИФНα выявлено не было. Проведенное исследование не обнаружило достоверного повышения продукции ИФНγ у 73,3% детей, получавших виферон, и у всех детей группы плацебо. Однако у части детей, получавших виферон, имела место тенденция к повышению этого показателя, наиболее выраженная у дошкольников (М+m = 7,41+ 1,9 МЕ/мл до начала терапии и М+m = 11,22 +1,09 после терапии вифероном). В результате изучения ИФН-статуса, проведенного в динамике у детей с БА, получавших виферон, установлено, что через 3 месяца от начала терапии способность к продукции α-ИФН у 62,5% детей, больных БА, соответствует уровню здоровых детей. К 6-му месяцу от начала терапии у 70,8% детей показатели ИФН-статуса возвращаются к исходному уровню.

Клиническое наблюдение детей, получавших виферон, проводилось в течение 6 месяцев и включало ежедневный мониторинг пиковой скорости выдоха (у детей старше 6 лет), оценку частоты и тяжести обострений БА и частоту ОРВИ. Катамнестическое наблюдение выявило протективный эффект виферона у детей с БА в отношении острых респираторных заболеваний. Установлено, что использование виферона у детей с БА способствовало уменьшению частоты ОРВИ в четыре раза, снижению частоты обострений БА на фоне ОРВИ в 3,4 раза, что положительно влияло на течение БА. Период ремиссии у этих больных увеличивался до 4-6 месяцев, клинически приступы БА протекали более легко. Побочных эффектов или нежелательных явлений в процессе терапии вифероном мы не наблюдали.

Таким образом, правомерно сделать вывод, что дисфункция системы интерферона может явиться одним из важных патогенетических звеньев развития БА у детей, во многом определяющих тяжесть течения и прогноз заболевания. Выявление этой дисфункции позволяет осуществлять индивидуальный подход к назначению адекватной терапии. Использование виферона может быть признано перспективным в комплексном лечении БА в стадии ремиссии у детей, часто и/или длительно болеющих респираторными инфекциями. Терапия вифероном применяется в качестве одной из мер профилактики обострений заболевания и для первичной профилактики БА у детей из групп высокого риска.

Положительная динамика клинического течения БА при сохраняющихся сниженных показателях ФВД в результате комплексной терапии была достигнута у 8,9% больных. У 5% детей с тяжелым течением БА стабильной положительной динамики достичь не удалось, хотя в клинической картине и отмечались некоторые положительные сдвиги: приступы стали менее тяжелыми и, как правило, не требовали стационарного лечения.

Наши исследования показали, что комплексная терапия БА у детей, проводимая с учетом коррекции сопутствующих заболеваний, позволяет достичь клинико-функциональной ремиссии у 86,1% детей, в то время как использование только противовоспалительной терапии, соответствующей тяжести БА, оказалось эффективным лишь у 60% больных.

Литература

1. Бронхиальная астма у детей / Под ред. С. Ю. Каганова. М.: Медицина, 1999. 368 с.

2. Бронхиальная астма / Под ред. акад. РАМН А. Г. Чучалина: В 2 т. М.: Агар, 1997. 432 с.
3. Деленян Н. В., Ариненко Р. Ю., Мешкова Е. Н. Виферон: Руководство для врачей / Под ред. В. В. Малиновской. М., 1997, с.19.
4. Гавалов С. М., Кондюрина Е. П., Елкина Т. Н. Клинико-эпидемиологические параллели и вопросы гиподиагностики БА у детей // Аллергология. 1998. № 2. С. 8-13. 21
5. Геппе Н. А., Каганов С. Ю. Основные цели и задачи Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 1998. 25
6. Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина, 1996, с. 240. 35
7. Корелин А. В., Гаспарян Э. Г. Коровина О. В. и др. Сочетание бронхообструктивного синдрома с гипотиреозом // Тез. докл. 9-го нац. конгр. по болезням органов дыхания. М., 1999, с. 24; №1. 73. 48
8. Кузьменко Л. Г., Соколов А. Л., Капустин И. В. и др. Инфицированность детей с бронхиальной астмой цитомегаловирусом и возбудителями микоплазмоза, пневмоцистоза, хламидиоза // Педиатрия. 1999. №1. С. 15-20. 51
9. Ландышев Ю. С., Григоренко А. А., Нарышкина С. В. Клинико-функциональная морфология эндокринных желез и бронхов у больных бронхиальной астмой при различных патогенетических методах лечения. Благовещенск, 1997, с. 53.
10. Ласкин Г. М. Соболева Л. Г. Кузяев А. М. Клинические особенности астматического синдрома у больных гипотиреозом.: Тез. докл. 5-го нац. конгр. по болезням органов дыхания. М., 1996., № 2152. 55
11. Меринова Г. Д., Провоторов В. М., Грекова Т. К. К вопросу о взаимосвязи заболеваний щитовидной железы и бронхолегочной патологии: Тез. докл. 6-го нац. конгр. по болезням органов дыхания М., 1996, № 2152. 61
12. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». М., 1997. 64
13. Семенова Н. В. Клинико-патогенетические аспекты сочетания бронхиальной астмы с аутоимунным тиреоидитом.: Автореф. дис... канд. мед. наук. М., 1998., с. 24. 77
14. Смоленов И. В. Бронхиальная астма у детей. Волгоград, 1999, с. 84.
15. Хамитов Р. Ф., Новоженов В. Г., Мустафин И. Г. Распространенность хламидийной инфекции среди больных бронхиальной астмой: Тез. докл. 9-го нац. конгр. по болезням органов дыхания. М., 1999, с. 55; №1.196. 91
16. Чучалин. А. Г. Тяжелая бронхиальная астма // Р.М.Ж. 2000. Т. 8. №12. С. 482-486. 95
17. Эглит А. Э. Значение гастроэзофагального рефлюкса в патогенезе БА у детей.: Автореф. дис... канд. мед. наук. Спб, 1998, с. 102.
18. Юхтина Н. В. Иммунные и гормональные факторы развития и течения бронхиальной астмы у детей.: Автореф. дис.... д-ра. мед. наук., М., 1998, с. 42. 106
19. Berquist, W. E., Rachelefsky, G. S., Kadden, M., et al (1981) Gastroesophageal reflux-associated recurrent pneumonia and chronic asthma in children. // Pediatrics 68: 29-35.
20. Joe Anderson C. Differential diagnosis of allergic disease: Masqueraders of allergy. Endocrgrinopathies masqueraders as allergic diseases. Thyroid Disease: The Great Pretender Immunology and Allergy Clinics of North America. Vol. 16. N.1, February 1996. 125
21. Donowski J., Role hormon of thyroid gland in patomehenismae of allergy// Pol.Tyg.Lek. 1983. T. 38. № 40-S. 1259. 262.
22. Field, SK A critical review of the studies of the effects of simulated or real gastroesophageal reflux on pulmonary function in adult asthmatics// Chest. 1999-(1999) 115, 848-856. 138
23. Ford, G. A., Oliver, P. S., Prior, J. S., et al Omeprazole in the treatment of asthmatics with nocturnal symptoms and gastro-oesophageal reflux: a placebo-controlled cross-over study// Postgrad Med -1994- 70,350-354.
24. Goodal R.J.Earis J.E. et al. Relationship between asthma and gastroesophageal reflux. //Thorax, 1981, 36: 116-121.
25. Lampe M. F., Wilson C. B., Bevan M. J., Starnbach M. N. Gamma interferon production by cytotoxic T-lymphocytes is required for resolution of Chlamydia trachomatis infection.// Infect. Immun. 1998. Nov.; 66(11): 5457-61. Персистенция хламид-166.
26. Simone Manzolli, Maria Fernanda Macedo-Soares. Mechanisms of allergy.Allergic airway inflammation in hypothyroid rats// Journal of Allergy and Clinical Immunology,Vol. 104, N. 3, September 1999.
27. Sterne J., Penny M. et al. Respiratory illness in infancy as a risk factors for asthma and atopy: cohort study//Eur. Res. J. 2000. Vol.16. Р. 555.
28. Weiss S.T. et al. The relationship of respiratory illness in childhood to the occurrence of increased levels of bronchial responsiveness and atopy // Am Rev. Respir. Dis. 1985. Vol. 131. P. 573.

Обратите внимание!

• Поздняя диагностика БА у детей остается одним из главных вопросов практического здравоохранения.
• Гиподиагностика и отсутствие адекватного лечения способствуют прогрессированию воспалительных изменений в стенке бронхов и развитию необратимых изменений, что ухудшает прогноз БА.
• Рекомендованная НП базисная терапия не всегда позволяет достичь стойкой клинико-функциональной ремиссии и полностью контролировать течение болезни.
• Недостаточная эффективность проводимой терапии часто связана с сопутствующей соматической и инфекционной патологией.
• Своевременная коррекция этих нарушений представляет собой реальную возможность для оптимизации стандартных схем базисной терапии БА у детей и способствует повышению эффективности лечения.