Каково место антагонистов кальция в лечении кардиологических больных?
Каковы современные взгляды на показания и противопоказания к назначению этих препаратов?
Общая характеристика антагонистов кальция
Эту группу препаратов объединяет способность обратимо блокировать ток кальция внутрь клетки по так называемым медленным кальциевым каналам. Таким образом антагонисты кальция могут воздействовать на гладкомышечные клетки сосудов, клетки миокарда, клетки проводящей системы сердца.
Несмотря на это общее свойство, антагонисты кальция представляют собой достаточно разнородную группу препаратов. Это объясняется тем, что разные представители этой группы в неодинаковой степени воздействуют на различные органы. Так, дигидропиридиновые антагонисты кальция (или дигидропиридины), основным представителем которых является нифедипин, действуют в первую очередь на гладкую мускулатуру периферических сосудов. За счет этого дигидропиридины обладают выраженными вазодилатирующими свойствами. Дигидропиридины не влияют на проводящую систему сердца и на функцию синусового узла. В терапевтических дозах они не уменьшают сократимости миокарда (табл. 1).
Фенилалкиламины (основной представитель — верапамил) и бензотиазепины (основной представитель — дилтиазем) в первую очередь влияют на миокард (отрицательное инотропное действие) и на проводящую систему сердца, уменьшая частоту сердечных сокращений, замедляя атриовентрикулярную проводимость (табл. 1). Эти свойства сближают верапамил и дилтиазем с b-адреноблокаторами, поэтому их называют также замедляющими пульс антагонистами кальция. Замедляющие пульс антагонисты кальция в значительно меньшей степени, чем дигидропиридины, расширяют периферические сосуды.
Показания и противопоказания к назначению антагонистов кальция
Описанные выше отличия в действии разных групп антагонистов кальция в значительной степени определяют особенности их клинического применения. Это касается не только (и не столько) показаний к применению препаратов, сколько противопоказаний к их назначению. Дигидропиридиновые антагонисты кальция вообще и нифедипин в частности могут назначаться в тех случаях, когда противопоказан прием не только b-адреноблокаторов, но и замедляющих пульс антагонистов кальция — верапамила и дилтиазема: при выраженной синусовой брадикардии, синдроме слабости синусового узла, нарушенной атриовентрикулярной проводимости.
Следует заметить также, что антагонисты кальция не вызывают метаболических нарушений в организме: они не влияют на уровень глюкозы и мочевой кислоты (как диуретики), а также на уровень калия (как диуретики и ингибиторы АПФ). Антагонисты кальция не имеют таких неприятных побочных действий, как кашель (в отличие от ингибиторов АПФ), нарушения сексуальной функции (в отличие от b-адреноблокаторов и диуретиков).
Таким образом, антагонисты кальция зачастую могут рассматриваться как препараты выбора, то есть средства, которые должны в первую очередь назначаться больным хотя бы на том основании, что применение препаратов других групп невозможно или нежелательно. Дигидропиридиновые антагонисты кальция, и нифедипин в частности, в этом плане играют особую роль, так как спектр противопоказаний у них самый маленький.
Эффективность антагонистов кальция при различных сердечно-сосудистых заболеваниях
По эффективности антагонисты кальция сравнимы с другими препаратами, использующимися для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Если говорить об антигипертензивном эффекте при лечении больных артериальной гипертонией, то авторы многочисленных работ показали, что этот эффект у антагонистов кальция выражен в такой же степени, как и у b-адреноблокаторов, диуретиков, ингибиторов АПФ. Более того, в ходе некоторых исследований удалось продемонстрировать, что антигипертензивный эффект дигидропиридиновых антагонистов кальция существенно превосходит такой же эффект ингибиторов АПФ.
Доказано положительное влияние антагонистов кальция на такой важный показатель тяжести артериальной гипертонии, как гипертрофия левого желудочка. В ряде исследований была продемонстрирована способность этих препаратов, и в первую очередь нифедипина, препятствовать прогрессированию гипертрофии левого желудочка и даже вызывать ее обратное развитие.
Если говорить об антиангинальном действии, то здесь антагонисты кальция также не уступают другим антиангинальным препаратам. В ряде исследований было показано, что выраженность антиангинального эффекта у антагонистов кальция такая же, как у нитратов и b-адреноблокаторов. Более того, некоторые исследования, целью которых было изучение особенностей индивидуальных реакций на прием антиангинальных препаратов, продемонстрировали, что у части больных эффект от терапии антагонистами кальция гораздо более выражен, чем при лечении другими антиангинальными препаратами.
Так, исследование КИАП, в ходе которого сравнивалась эффективность трех стандартных антиангинальных препаратов — изосорбида динитрата, пропранолола и нифедипина — на одних и тех же больных, показало, что у 19% пациентов нифедипин в разовой дозе 20-30 мг являлся самым эффективным антиангинальным препаратом, т. е. существенно превосходил по выраженности антиангинального эффекта изосорбида динитрат (10-20 мг) и пропранолол (40-80 мг).
Необходимо подчеркнуть также, что нифедипин не так часто, как нитраты, вызывает головную боль. Поэтому у части больных, плохо переносящих прием нитратов именно из-за головной боли, нифедипин может рассматриваться как основной антиангинальный препарат, предотвращающий приступы стенокардии.
Различные лекарственные формы антагонистов кальция
Первоначально все антагонисты кальция использовались в виде таблеток, которые для достижения постоянного эффекта необходимо было принимать три или четыре раза в день (антагонисты кальция первого поколения).
Недостатком короткодействующих лекарственных форм является не только небольшая продолжительность действия, но и способность быстро создавать высокую концентрацию препарата в крови. Для дигидропиридиновых антагонистов кальция быстрое нарастание концентрации препарата в крови способно привести к избыточной вазодилатации, следствием которой может стать значительное снижение артериального давления, покраснение кожных покровов, чувство жара, рефлекторное появление тахикардии. Быстрый спад, следующий за нарастанием концентрации препарата, также может создавать почву для нежелательных явлений, в первую очередь для появления так называемого синдрома отрицательного последействия (являющегося частным случаем синдрома отмены). Последний может проявляться значительным повышением артериального давления, усугублением ишемии миокарда у больных ИБС и даже провокацией приступов стенокардии.
Лекарственные формы антагонистов кальция пролонгированного действия подразделяются на две подгруппы: к подгруппе Ia относят препараты, продление эффекта которых осуществляется за счет помещения препарата в специальную таблетку или капсулу, обеспечивающую замедленное высвобождение препарата. К подгруппе Ib относят препараты, продление эффекта которых осуществляется за счет способности более длительно циркулировать в крови. Иногда выделяют третье поколение антагонистов кальция, к которым относят амлодипин и лацидипин. Однако такую классификацию вряд ли можно считать оправданной, поскольку эти два препарата являются представителями группы дигидропиридинов и ничем не отличаются от них по фармакологическим свойствам. По продолжительности же действия, хотя и довольно значительной, они не превосходят такие препараты нифедипина, как, например, нифедипин-ГИТС (осмо-адалат).
В настоящее время самыми многочисленными являются лекарственные формы нифедипина — наиболее широко используемого антагониста кальция. Их можно подразделить на лекарственные формы короткого действия (так называемого быстрораспадающиеся капсулы), таблетки обычной продолжительности действия, лекарственные формы пролонгированного действия (например, препарат адалат-SL) и лекарственные формы значительно пролонгированного действия. Наиболее известен среди последних препарат нифедипин-ГИТС (гастроинтестинальная терапевтическая система). В России он зарегистрирован под названием осмо-адалат.
Осмо-адалат способен создавать равномерную концентрацию нифедипина в течение не менее 24 часов. Некоторые исследования показали, что длительность действия этого препарата также составляет более суток. Важно, что и частота побочных действий при использовании этой лекарственной формы нифедипина оказалась значительно более низкой, чем при использовании таблеток нифедипина обычной продолжительности действия.
Проблема безопасности длительного назначения антагонистов кальция
Высокая эффективность антагонистов кальция и относительно узкий спектр противопоказаний к их назначению способствовали тому, что к середине 90-х годов они вошли в число наиболее широко назначаемых в кардиологии лекарственных средств. Одновременно ученых заинтересовал вопрос, как влияет длительное назначение антагонистов кальция на прогноз заболевания. Несмотря на то что к настоящему времени накоплен огромный опыт длительного лечения различными антагонистами кальция больных с самыми разнообразными сердечно-сосудистыми заболеваниями, единства мнений в этом вопросе не существует. К сожалению, суждения тех или иных авторов по данному вопросу в определенной степени зависят и от их коммерческих связей с фирмами — производителями лекарственных препаратов (выпускающими либо сами антагонисты кальция, либо препараты, являющиеся их конкурентами) — этот факт нашел подтверждение в специальном исследовании.
На самом деле о способности некоторых антагонистов кальция оказывать отрицательное влияние на прогноз заболевания в определенных ситуациях известно давно. Еще в середине 80-х годов в ряде исследований было продемонстрировано, что назначение нифедипина короткого действия (особенно без сопутствующего применения b-адреноблокаторов) способно ухудшить прогноз заболевания при нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда. Назначение верапамила и дилтиазема больным, перенесшим инфаркт миокарда и имеющим нарушенную функцию левого желудочка, также ухудшало прогноз жизни больных. Эти факты, требовавшие лишь уточнения показаний к назначению антагонистов кальция, вовсе не свидетельствовали о необходимости отказа от их применения.
В табл. 3 сформулированы основные показания к назначению антагонистов кальция, основанные на анализе всех накопленных к настоящему времени данных об эффективности и безопасности этих препаратов. Необходимо подчеркнуть, что показания к назначению в определенной степени отличаются для разных подгрупп антагонистов кальция.
Создание новых лекарственных форм антагонистов кальция позволило повысить безопасность лечения этими препаратами. В настоящее время имеется достаточно много доказательств того, что грамотное назначение антагонистов кальция может существенно улучшить прогноз жизни. Так, например, крупное многоцентровое исследование INSIGHT, в ходе которого изучалась эффективность длительного лечения нифедипином-ГИТС (препаратом осмо-адалат) у больных артериальной гипертонией, показало, что более чем трехлетний прием этого препарата (у большинства больных в виде монотерапии) приводил к стойкому снижению АД. Таким образом, это средство не только оказалось безопасным, но и позволило существенно снизить смертность.
Заключение
На основании вышеизложенного можно отметить, что пролонгированные антагонисты кальция играют существенную роль в современной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. При грамотном назначении этих препаратов (с учетом показаний и противопоказаний к их использованию) они способны существенно улучшить состояние больных и являются вполне безопасными.
С. Ю. Марцевич, доктор медицинских наук, профессор