Какова роль воспаления в патогенезе атеросклероза?
Каковы современные принципы терапии нарушения липидного обмена?
Атеросклероз является одним из основных факторов риска возникновения и прогрессирования ишемической болезни сердца (ИБС). Перечислим основные его патофизиологические звенья.
- Нарушение метаболизма липидов, приводящее к повышению уровня общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП), апобелков В, липопротеидов, а также к снижению содержания ХС ЛПВП, апобелков А. Необходимо отметить важность не только значения абсолютных показателей липидного обмена, но и соотношения их содержания в крови. Повышение ОХ, ХС ЛПНП и ТГ в сочетании со сниженным содержанием ХС ЛПВП повышает риск смертности и развития сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Для оценки риска используются расчетные показатели, отражающие отношение уровней ХС ЛПНП или ОХ к содержанию ХС ЛПВП, а также индекс атерогенности. В настоящее время большое значение придается также гипертриглицеридемии как самостоятельному фактору риска [5].
- Нарушение проницаемости сосудистой стенки за счет повреждения целостности эндотелия (в первую очередь окисленными ЛПНП).
- Воспалительная реакция в поврежденном эндотелии. Высокое содержание ХС ЛПНП может способствовать возникновению начальных этапов воспаления с последующим развитием локального повреждения. Отмечается параллелизм между уровнем ХС ЛПНП и степенью выраженности воспалительной реакции.
Вышеперечисленные процессы приводят к формированию атеросклеротических бляшек, которые в зависимости от состава могут отличаться той или иной степенью предрасположенности к разрыву («ранимостью»).
Бляшки без липидов или с минимальным их содержанием, состоящие преимущественно из фиброзной и склеротической ткани, характеризуются как фиброзные, а с умеренным или высоким содержанием жиров — как липидные. Показано, что фиброзные бляшки преобладают у больных со стабильной стенокардией (90%), а липидные — у больных со стенокардией покоя (81%). Основная причина «ранимости» бляшек, по P. Libby [17], — это то, что «в их капсуле (наружной покрышке) снижен синтез коллагена и повышено его разрушение». Наряду с преобладанием липидного ядра, истончением капсулы и изменением в ней количества коллагена, к факторам, от которых зависит подверженность бляшки разрыву, E. Falk и соавт. отнесли механическую «усталость» ее фиброзной оболочки. «Усталость — это результат длительного циклического напряжения под влиянием огромного числа периодов сжатия и растяжения» [10].
Еще одним фактором, ослабляющим капсулу, является воспаление внутри бляшки, сопровождающееся инфильтрацией ее покрышки макрофагами. Воспалительная реакция в последние годы признается одним из наиболее вероятных механизмов, способствующих ослаблению капсулы бляшки и последующему ее разрыву. Патоморфологическими исследованиями у больных с острым коронарным синдромом была подтверждена инфильтрация макрофагами атеросклеротических бляшек с разрывами [2, 6, 8]. Одно из этих исследований показало, что площадь, занятая макрофагами, в срезах бляшек больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q была соответственно в четыре и шесть раз больше, чем в аналогичном материале у больных со стабильной стенокардией [21].
По данным сравнительного гистопатологического исследования биоптатов бляшек-«виновников» (из стенозов, «ответственных» за обострения) и бляшек из других стенозов коронарных артерий у одного и того же больного, выяснилось, что бляшки-«виновники» характеризовались большим содержанием воспалительных и пенистых клеток, холестерина и наличием тромбоза [25]. Те же авторы на большом материале продемонстрировали зависимость между присутствием в биоптате макрофагов и наличием в нем тромба [23] .
Тесная связь отмечена также между наличием воспалительной реакции и содержанием жиров в бляшке. В работе S. Sharma и соавт. [24] воспалительные клетки были найдены в 12 из 24 липидных и только в 2 из 36 фиброзных бляшек. Взаимосвязь между воспалением, накоплением липидов и тромбозом продемонстрировали и другие авторы [19], которые изучили материал, полученный при направленной атерэктомии у 14 больных с нестабильной и 34 — со стабильной стенокардией. Тромб в атерэктомической пробе был найден в 9 из 34 (26%) случаев стабильной и в 8 из 14 (57%) — нестабильной стенокардии. Эта связь между присутствием макрофагов, остатков холестерина и наличием тромба оказалась чрезвычайно тесной.
У больных с нестабильной стенокардией в системном кровотоке обнаружены такие признаки воспаления, как повышение уровней маркеров воспаления или реактантов острой фазы — С-реактивного протеина [3, 18], фибриногена [22], причем это повышение не зависит от того, сохраняются ли у больных эпизоды ишемии миокарда. Повышение уровня С-РБ не могло быть объяснено наличием некроза миокарда, так как наблюдалось у больных с нормальным содержанием в крови креатинфосфокиназы и тропонина-Т.
В 1990 году В. Berk и соавт. [3] обнаружили, что увеличение концентрации С-РБ наблюдается не только у пациентов с ИМ, но и у больных, страдающих нестабильной стенокардией (90%), причем значительно чаще, чем при стабильной стенокардии (13%). При этом у больных с нестабильной стенокардией (как и при ИМ) имеет место гиперпродукция интерлейкина-6 [4]. В 1994 году G. Liuzzo и соавт. [18], впервые использовав для определения С-РБ высокочувствительный иммуноферментный метод, подтвердили, что концентрация С-РБ чаще увеличивается при нестабильной (65%), чем при стабильной (13%) стенокардии, и привлекли внимание к прогностическому значению уровня С-РБ у больных коронарным атеросклерозом. Ими было показано, что в подгруппе больных с тяжелой нестабильной стенокардией увеличение концентрации С-РБ ассоциируется с рядом параметров, свидетельствующих о неблагоприятном прогнозе, таких как увеличение времени госпитализации пациентов, частота рецидивирования стенокардии и необходимость в аортокоронарном шунтировании, развитие ИМ и внезапной смерти. В этом исследовании было также установлено, что у больных с нестабильной стенокардией увеличение концентрации С-РБ может наблюдаться при нормальном уровне тропонина-Т и, следовательно, не связано с некрозом миокарда. Эти данные были подтверждены и другими исследователями. Убедительные результаты, свидетельствующие о важном прогностическом значении С-РБ, были получены F. Haverkate и соавт. [13], которые в рамках программы ЕСАТ (European Concerted Action on Thrombosis and Disability) обследовали 2121 больного (1030 человек с нестабильной стенокардией, 743 — со стабильной стенокардией), наблюдавшихся в 15 кардиологических центрах Западной Европы в течение двух лет. Увеличение концентрации С-РБ, достоверно ассоциировавшееся с увеличением относительного риска сосудистых катастроф (внезапная смерть и ИМ) у больных как с нестабильной, так и со стабильной стенокардией, дает относительный риск развития ИБС, равный 1,55 [15].
По данным британского обзора, к 1998 году были проведены более 150 эпидемиологических и клинических исследований, в ходе которых определялась связь между сердечно-сосудистой патологией и персистирующими вирусными и бактериальными инфекциями или клиническими состояниями, сопровождающимися вялотекущей инфекцией [9].
В последние два-три года исследуется возможность лечения больных ИБС антибиотиками [11, 12]. S. Gupta и соавт. изучали возможность применения при коронарном атеросклерозе азитромицина — антибиотика из семейства макролидов, считающихся наиболее эффективным средством для лечения хламидийной инфекции.
В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном проспективном исследовании ROX1S оценивалось применение макролидного антибиотика рокситромицина при лечении острого коронарного синдрома (нестабильная стенокардия или острый инфаркт миокарда без зубца Q). 202 больным рандомизированно назначали плацебо два раза в сутки (п=100) или рокситромицин по 150 мг два раза в сутки (п=102). Минимальный курс лечения составлял 72 часа, максимальный — 30 дней. В течение последующих 6 месяцев в ходе наблюдения регистрировались конечные клинические точки течения болезни (повторные эпизоды стенокардии, острый инфаркт миокарда, смерть от ишемии миокарда). Сообщается о результатах наблюдения до 31-го дня от начала лечения. Терапия рокситромицином привела к снижению частоты повторных эпизодов стенокардии, острого инфаркта миокарда и уменьшению случаев смерти от ишемии миокарда с 5, 2 и 2% в группе плацебо до 2, 0 и 0% в группе рокситромицина соответственно.
С одной стороны, успех применения рокситромицина может быть обусловлен его антихламидийной активностью, а с другой — противовоспалительные свойства этого антибиотика могли стабилизировать атеросклеротическую бляшку, снизив в ней выраженность воспалительного процесса. Кроме того, возможно, эффективность антибиотиков при ИБС объясняется не их антимикробными и противовоспалительными свойствами, а антиоксидантными и/или антитромботическими эффектами [7, 12].
Анализ вышеперечисленных данных подтвердил необходимость агрессивной, ранней терапии у больных с дислипидемией.
Критерии и приоритеты назначения терапии, направленной на снижение ХС крови, отражены в таблице.
«Целевые уровни» снижения ХС ЛПНП определены как 2,6 ммоль/л в США и 3,0 ммоль/л в Европе. В исследованиях, в ходе которых была доказана эффективность влияния снижения показателей липидного обмена на конечные точки, среднее снижение уровня ОХ составляло примерно 25-30%, а ХС ЛПНП — 20-25%.
Основные средства терапии — устранение модифицируемых факторов риска, диета и медикаментозное лечение.
Выделяют следующие группы ХС-снижающих лекарственных средств: статины, секвестранты желчных кислот, фибраты, препараты никотиновой кислоты и антиоксиданты.
К сожалению, лечение диетой если и оказывается достаточно эффективным (снижение уровня ХС ЛПНП на 12-15%), не всегда позволяет достичь необходимого «целевого уровня».
Наиболее эффективным методом коррекции дислипидемий у лиц с коронарной болезнью сердца и/или множественными факторами риска оказалось лечение с применением ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Именно они действуют практически на все известные механизмы дестабилизации атеросклеротической бляшки.
Многочисленные исследования доказали, что у больных коронарной болезнью сердца длительное применение статинов приводило к уменьшению числа инфарктов миокарда и снижению общей смертности. Выяснилось, что клинический эффект от применения статинов наступал быстрее, чем достигалась стабилизация атеросклероза (по данным повторных ангиографий), и был более выраженным. На основании этого факта была сформулирована гипотеза стабилизации атеросклеротической бляшки под влиянием гиполипидемической терапии.
Предполагается, что в случае применения статинов могут действовать следующие механизмы стабилизации атеросклеротической бляшки:
- уменьшение объема липидного ядра (или стабилизация его размера);
- укрепление оболочки (покрышки) бляшки;
- противовоспалительный эффект — влияние на воспалительные элементы в бляшке;
- влияние на гладкомышечные клетки;
- влияние на синтез коллагена;
- влияние на локальную функцию эндотелия;
- уменьшение вероятности спастических реакций — триггеров разрыва.
Кроме того, статины вызывают следующие системные эффекты:
- улучшают функциональное состояние эндотелия — восстановление или улучшение эндотелийзависимой дилaтации;
- оказывают положительное влияние на реологические и тромбообразующие свойства крови;
- укрепляют оболочки бляшки, вероятно, за счет оказываемого ими противовоспалительного действия [16].
Атеросклеротические изменения сопровождаются прогрессирующей эндотелиальной дисфункцией, что может привести к патологической вазоконстрикции и стимулирует агрегацию тромбоцитов. Уменьшается синтез оксида азота и ослабляется ответ на его воздействие. При применении статинов отмечались значительное улучшение вазодилaтации и антитромботическое действие. Возможно, статины обладают защитными свойствами, зависящими не только от снижения уровня ХС ЛПНП.
Субанализ данных, полученных в исследовании CARE, показал корреляцию между повышенными признаками воспаления и риском развития инфаркта и инсульта. У пациентов, которые принимали статины, уровень С-РБ был ниже на 38%, чем у тех, кто получал плацебо. Этот факт служит подтверждением благоприятного противовоспалительного действия статинов. Способно ли раннее их применение оказать клинически значимое благоприятное влияние на прогноз у пациентов с острым коронарным синдромом? — этот вопрос в настоящее время изучается в рамках исследования PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy).
В крупном исследовании PROCAM приняли участие более 30 тыс. добровольцев. Результаты исследования показали, что риск сердечно-сосудистых заболеваний повышается начиная с соотношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП более 3. Если это соотношение превышает 5, то риск настолько высок, что пациент в течение ближайших лет может пережить сердечно-сосудистые осложнения вплоть до инфаркта миокарда и инсульта.
В одном из последних сравнительных рандомизированных исследований с использованием высоких доз аторвастатина (20-40 мг) и симвастатина (40-80 мг) было продемонстрировано значительное дозозависимое снижение уровней ХС ЛПНП и ТГ. При лечении аторвастатином выявлено большее снижение ХС ЛПНП (49%) и ТГ (25%) по сравнению с применением симвастатина (43 и 23% соответственно). Статистически различия были недостоверны. В то же время повышение уровня ХС ЛПВП на фоне лечения симвастатином было в два раза больше, чем при терапии аторвастатином [27].
Другое крупное рандомизированное исследование, включившее почти 3000 больных, с применением одинаковых доз аторвастатина и симвастатина подтвердило эффективность гиполипидемического действия данных препаратов. Исследование показало, что применение аторвастатина и симвастатина (в дозах 10-40 мг) позволяет более чем у половины больных достичь «целевого уровня» по ХС ЛПНП. При этом возможность достижения этого уровня на фоне лечения аторвастатином была несколько выше, чем в группе, где применялся симвастатин [29].
В случае дислипидемий IIВ и IV типов может быть использована комбинированная терапия статинами и фибратами. В одной из работ была подтверждена высокая эффективность этой комбинации, сравнимая с эффектом от применения больших доз статинов. Однако в связи с недостаточным опытом и отсутствием крупных рандомизированных исследований эффективность влияния такой комбинации на конечные точки не может считаться доказанной. Кроме того, синергизм возможных побочных эффектов при сочетанном применении этих гипохолестеринемических препаратов требует очень тщательного контроля, прежде всего в плане токсического воздействия на мышечную ткань (рабдомиолиз) и функцию печени.
Как было показано выше, статины успешно воздействуют на показатели холестеринового обмена, способствуя нормализации липидного профиля. Эти препараты достаточно безопасны и удобны в применении, однако при лечении статинами не у всех пациентов удается достичь «целевого уровня» липидов. Поэтому в лечении дислипидемий остается нерешенным целый ряд вопросов.
Сокращение уровня общего ОХ и ХС ЛПНП не является единственной целью липидснижающей терапии. Многочисленные исследования выявили взаимосвязь между снижением уровня этих показателей в крови и уменьшением скорости прогрессирования, а в ряде случаев и регрессом атеросклероза в коронарных артериях.
Исследования CLASS и CLAS II, FATS, CCAIT, МАAS, PLAC I, REGRESS и другие подтверждают статистически достоверное уменьшение количества стенозов коронарных артерий, их прогрессирования и появления новых участков с коронарными окклюзиями на фоне успешной терапии препаратами, нормализующими основные показатели липидного обмена. Впечатляют и результаты исследования LCAS, в котором были задействованы 340 пациентов, имевших по крайне мере один стеноз коронарной артерии от 30 до 75% и не подвергавшихся ранее ЧТКА (чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике) с уровнем ХС ЛПНП > 2,9 ммоль/л. Использование статинов привело к уменьшению на 25% количества больных с прогрессированием атеросклероза, увеличению на 75% числа больных с регрессом и значительному (40,5%) уменьшению группы пациентов с развитием новых окклюзий коронарных артерий по сравнению с эффектом плацебо.
Исследование CIS (1997) впервые продемонстрировало прямую взаимосвязь между уровнем ХС ЛПНП и уменьшением диаметра просвета коронарных артерий на фоне двух-трехгодичного приема симвастатина в дозе 40 мг в день у больных ИБС с исходно нарушенными показателями липидного обмена (ОХ — 5,1 — 9,0 ммоль/л).
К сожалению, в ряде случаев отсутствие своевременно начатой липидснижающей терапии наряду с редкими медицинскими противопоказаниями обусловлено недоверием больных к данному лечению. При этом, как показывает опыт, инициализация лечения в остром периоде заболевания (при вторичной профилактике) позволяет значительно повысить процент положительных результатов.
Кроме улучшения показателей липидного обмена, чрезвычайно важна и возможность дополнительных положительных воздействий, которыми обладают препараты из группы статинов, а также доказанная безопасность тех из них, которые прошли тщательную проверку в ходе многочисленных многоцентровых исследований и хорошо зарекомендовали себя за долгие годы практического применения.
Как показывают исследования, положительное действие какого-либо медикаментозного препарата не может служить подтверждением эффективности всех лекарственных средств, относящихся к данному классу. Поэтому до получения результатов проводимых в настоящее время крупных рандомизированных исследований практическим врачам следует отдавать предпочтение препаратам, эффективность и безопасность которых научно доказана. Что касается гипохолестеринемических средств из группы статинов, то для вторичной профилактики больных с ишемической болезнью сердца прежде всего рекомендованы симвастатин (зокор, MSD) и правастатин (липостат, BMS).
По вопросам библиографии обращайтесь на кафедру
Обратите внимание!
- Атеросклероз является одним из основных факторов риска возникновения и прогрессирования ишемической болезни сердца.
- Повышение ОХ, ХС ЛПНП и ТГ в сочетании со сниженным содержанием ХС ЛПВП повышает риск смертности и развития сердечно-сосудистых заболеваний.
- Увеличение концентрации С-РБ, достоверно ассоциированного с увеличением относительного риска сосудистых катастроф (внезапная смерть и ИМ) у больных как с нестабильной, так и со стабильной стенокардией, дает относительный риск развития ИБС.
- Основные средства терапии ИБС — устранение модифицируемых факторов риска, диета и медикаментозное лечение.
- Успех применения антибиотика-макролида при лечении острого коронарного синдрома может быть обусловлен с одной стороны его антихламидийной и противовоспалительной активностью, а с другой стороны — антиоксидантным и/или антитромботическим эффектами.