Место современных антацидных препаратов в лечении кислотозависимых заболеваний

Какие заболевания можно отнести к кислотозависимым?
На какие группы делят современные антациды?
Каков механизм протективного действия антацидов?

В настоящее время происходит качественный пересмотр многих устоявшихся представлений о кислотозависимых заболеваниях, их лечении и профилактике обострений. Авторы обзорных статей, посвященных этим вопросам, об антацидах либо упоминают вскользь, либо не упоминают вовсе.

В настоящее время выделяют по крайней мере три кислотозависимых заболевания: язвенную болезнь желудка, язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки и гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь. Представление о кислотозависимых заболеваниях сформировалось более 100 лет назад, тогда же были открыты и основные стимуляторы желудочной секреции. Однако первые препараты, эффективно блокирующие желудочную секрецию, появились около 50 лет назад, а наиболее эффективные средства, блокирующие «протонную» помпу, — только в последние годы.

Сравнительно недавно также удалось уточнить роль Helicobacter pylory в генезе язвенной болезни. В связи с этим изменилась и тактика лечения язвенной болезни. Было принято решение о проведении эрадикационного лечения — сначала Американской гастроэнтерологической ассоциацией в 1994 году, затем Европейской (1996) и Российской (1997). Причем следует отметить, что причинная связь язвенной болезни и H. pylori (более 90%) поначалу казалась очень тесной. Результаты последних широкомасштабных исследований в разных странах мира показали, что на долю язвенной болезни, ассоциированной с инфекцией H. pylori, приходится 70-80% дуоденальных язв и 50-60% язв желудка. Это вновь заставляет говорить о многогранности патогенетических механизмов повреждения желудочно-кишечного тракта, а комплексную терапию рассматривать как основу лечения этих повреждений.

Согласно современным представлениям о патогенезе язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, они являются результатом дисбаланса факторов агрессии и защиты, независимо от того, связан ли дисбаланс с повышенной секрецией или со снижением резистентности слизистой (см. рисунок).

В настоящее время доказано, что рубцевание язвы происходит во всех случаях, когда удается поддержать показатели внутрижелудочного pH > 3 в течение 18 часов на протяжении суток. Перечень препаратов, применяемых в настоящее время для базисной (то есть направленной на подавление кислотно-пептической агрессии) терапии язвенной болезни представлен четырьмя группами лекарственных средств: блокаторы Н

₂-рецепторов гистамина, блокаторы протонового насоса, антихолинергические средства, антацидные препараты. Эти препараты различаются между собой по силе и продолжительности действия, направленного на повышение внутрижелудочного рН, однако, поскольку уровень кислотопродукции у разных больных неодинаков, они нуждаются в разной степени подавления кислотной продукции. При выборе того или иного лекарственного средства для лечения язвенных поражений необходимо учитывать не только показатель интенсивности кислотообразования, но и стадию течения язвы. В настоящее время выделяют четыре стадии язвенной болезни. Для первой стадии — продолжительность составляет 48-72 часа — характерен прорыв «защитного барьера» на ограниченном участке слизистой оболочки; при этом наблюдается максимальное воздействие агрессивных факторов, обусловливающих распространение язвенного дефекта в глубину и в ширину. На второй стадии, носящей название стадии быстрой регенерации и продолжающейся около двух недель, агрессивные факторы вновь приходят в равновесие с защитными. Этот этап характеризуется повреждением сосудов, наличием некротических масс, выраженным отеком слизистой с лимфо- и капилляростазом в ней. В зону повреждения привлекаются макрофаги, лимфоциты, плазматические клетки. Основными биологически активными факторами, действующими на этой стадии заболевания, являются факторы роста. Язва очищается от продуктов распада, начинаются интенсивные процессы коллагенообразования и регенерации эпителия, эндотелия и других клеточных структур. Эти процессы требуют значительных энергетических затрат, о чем свидетельствует интенсивный синтез ДНК, фиксируемый уже через 12 часов после начала формирования язвы.

На третьей стадии (медленной регенерации или позднего заживления), длящейся 3-4 недели, возрастает активность иммунной системы, продолжают действовать факторы роста и ферментно-гормональные факторы. Под их воздействием завершается эпителизация язвы, реконструкция микроциркуляции, начинается дифференциация клеток и их функциональное «созревание».

В четвертой стадии, длительность которой трудно определить, продолжается, а иногда и заканчивается восстановление функциональной активности слизистой оболочки. От полноты этих процессов зависит продолжительность и стойкость ремиссии (редко, часто, непрерывно-рецидивирующий тип течения или выздоровление). Выделение стадий течения язвы является важным достижением последнего времени, показавшим, что ульцерогенез является стандартным для всех язв, а заживление язвы идет по своим законам, мало или совсем не зависящим от патогенеза.

Во вторую группу заболеваний, обусловленных агрессивными свойствами желудочного и дуоденального содержимого, входят рефлюкс-эзофагиты (РЭ), морфологическую сущность которых составляют дегенеративные изменения пищевода, обусловленные забросом и длительной экспозицией в нем желудочного (а в случае резецированного желудка — дуоденального) содержимого. В развитии РЭ важную роль играют снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера, нарушение пищеводной перистальтики и механизмов очищения пищевода от соляной кислоты (в случаях резецированного желудка — от желчных кислот и лизолицетина), снижение резистентности слизистой пищевода к ацидо-пептичесому повреждению. Определенное значение имеют увеличение объема желудочного содержимого за счет гиперсекреции и замедленного опорожнения желудка, увеличение в нем концентрации соляной и желчной кислот, а также повышение внутрибрюшного давления. В лечении РЭ были предложены различные схемы лечения: «поэтапно возрастающая» терапия; терапия, предусматривающая поэтапное уменьшение активности лечения. Каждая из этих схем предполагала, что лечение будет проводиться до достижения клинико-морфологической ремиссии. Наша схема предполагает лечение эффективными дозами до стадии ремиссии, а затем переход на поддерживающее лечение в стадии ремиссии.

Какое же место должны занимать антацидные препараты в современных схемах лечения кислотозависимых заболеваний? Традиционно все антациды делят на всасывающиеся и невсасывающиеся. Первые лишь нейтрализуют соляную кислоту (их действие весьма непродолжительно; всасываясь, они могут существенно влиять на обмен электролитов; часть из них обладают «феноменом рикошета», то есть стимулируют желудочную секрецию), поэтому они не используются в лечении кислотозависимых заболеваний, а применяются лишь как симптоматические средства для купирования тех или иных симптомов желудочной диспепсии.

Невсасывающиеся антациды обладают большей буферной (нейтрализующей) емкостью, продолжительность их действия достигает 2,5-3 часов. Они подразделяются на три группы: первая — алюминиевая соль фосфорной кислоты (наиболее яркий представитель — фосфалюгель); вторая — алюминиево-магниевые антациды (на отечественном рынке их представляют маалокс, альмагель, тальцид, магалфил, протаб); третья — алюминиево-магниевые препараты с добавлением алгината (наиболее яркий представитель этой группы — тапалкан). Причем препараты третьей группы весьма активно используются при различных клинических формах рефлюксной болезни.

Из-за нежелательных побочных действий, а также сложности лечения антациды начали утрачивать свое значение. Однако авторы ряда работ (О. Н. Минушкин и соавт., 1996, 1998; А. А. Шептулин, 1996; Е. С. Рысс, Э. Э. Звартау, 1998, и др.) «реабилитировали» антациды по многим позициям. Так, в нашей работе «Современные аспекты антацидной терапии» (О. Н. Минушкина и соавт., 1998) проанализировано приблизительно 50 сообщений, посвященных использованию антацидов в лечении «кислотозависимых заболеваний». Относительно лечения «рефлюксной болезни» произведена оценка эффективности терапии 206 больных, проводившейся с использованием различных форм маалокса. Оценивалось не только купирование клинических проявлений, но и влияние на морфологический субстрат болезни; в ряде работ эффективность антацидов сравнивалась с действием блокаторов Н

₂-рецепторов гистамина. Показана высокая эффективность антацидов (маалокса, в частности) как по купированию клинических проявлений диспепсии в лечении рефлюксной болезни, так и по динамике морфологического субстрата болезни, что связано в первую очередь с протективным эффектом действия маалокса. Проанализировав этот вид патологии, авторы предложили использовать антациды в лечении I и II стадий болезни (по Tytgat et al, 1990) в виде монотерапии; другие стадии болезни требуют комплексного лечебного подхода с использованием «прокинетиков» или блокаторов секреции. Во всех работах отмечена хорошая переносимость препарата и отсутствие побочных эффектов.

Если говорить о язвенной болезни, то нет никакого сомнения в том, что в случаях, когда заболевание ассоциировано с H. pylori, лечение должно начинаться с эрадикации H. pylori, а в дальнейшем показана терапия, направленная на рубцевание язвы. В тех случаях, когда язвенная болезнь не ассоциирована с H. pylori, лечение проводится по обычному тактическому варианту терапии «пептической» язвы. Поэтому, когда речь заходит об использовании антацидных препаратов в лечении язвы (язвенной болезни), нужно помнить, что имеется в виду форма болезни, не ассоциированная с H. pylori. Это тем более важно, что современные антациды (маалокс, магалфил, тальцид), кроме нейтрализующей способности, обладают протективным эффектом, связанным со стимуляцией синтеза простагландинов. В последнее время выяснилось, что они обладают способностью связывать эпителиальный фактор роста и фиксировать его в области язвенного дефекта, стимулируя тем самым локальные репаративно-регенераторные процессы, клеточную пролиферацию и ангиогенез, участвуя в полноценном протекании второй, третьей, четвертой стадий язвы, способствуя ее рубцеванию, а также восстановлению функциональной активности слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, тем самым дополняя, а нередко и исправляя эффекты блокаторов секреции.

В аналитическом обзоре проведенных нами работ (О. Н. Минушкина и соавт., 1998), проанализирован опыт лечения (монотерапия антацидами) 250 больных язвенной болезнью. Средний возраст пациентов составил 36,5 года; размеры язвы — от 0,5 до 1,7 см; по типу течения заболевания больные составили приблизительно одинаковые группы (редко, умеренно и часто рецидивирующие типы). В ходе лечения использовался маалокс (суспензия, таблетки) в среднетерапевтических дозах с эндоскопическим контролем через 2, 4, 6 недель. Проведенные исследования установили, что антацидные препараты весьма эффективны в лечении язвенной болезни и могут быть использованы в виде монотерапии у больных с неосложненным течением язвы, с коротким язвенным анамнезом и при язвенном дефекте, не превышающем 1,0 см. Заживление язвы сопровождается уменьшением явлений воспаления у 2/3 больных. Лечение хорошо переносится, не дает побочных эффектов (кроме послабления, наблюдавшегося у 0,5% пациентов и не потребовавшего изменения характера терапии). У других групп больных (длительный анамнез, осложненное течение, язвенный дефект, превышающий 1,0 см) требуется сочетанное лечение, в котором антациды выполняют роль клеточного протектора, а блокаторы секреции при этом могут быть использованы в меньших дозах.

Особое место антациды должны занять в педиатрической практике, так как детская патология развивается в растущих органах с «незавершенным» гормональным статусом; с неустоявшейся секрецией и моторикой и несовершенной системой кровоснабжения. В двух наших работах (О. Н. Минушкина и соавт., 1996, 1998), проанализированы результаты лечения 433 детей в возрасте от 6 до 15 лет (патология: эрозивный гастродуоденит, рефлюкс-эзофагит, язвенная болезнь). Показано, что невсасывающиеся алюминий/магнийсодержащие антациды у детей являются эффективными средствами лечения и профилактики «кислотозависимой» патологии в детском возрасте. Они должны рассматриваться в качестве средства базисной терапии, так как обладают двойным механизмом действия (сочетание цитопротективной активности и способности нейтрализовать соляную кислоту). При этом риск развития побочных эффектов оказывается минимальным (не влияют прямо на моторно-эвакуаторную функцию кишечника, не вызывают феномена вторичного увеличения желудочной секреции, метаболический алкалоз и др.), препараты хорошо переносятся больными. Если же требуется (из-за недостаточного эффекта) сочетанное лечение с использованием блокаторов секреции и прокинетиков, то их доза может быть значительно меньшей.

Таким образом, представленные в статье данные свидетельствуют о высокой эффективности антацидов в лечении кислотозависимых заболеваний. Для рубцевания язв не требуется больших доз антацидов, ибо заметной связи между интенсивностью рубцевания язвы и кислотонейтрализующим эффектом нет. Это связано в первую очередь с тем, что современные антациды обладают протективным эффектом, реализуемым через стимуляцию синтеза простагландинов и через фиксацию эпителиального фактора роста в зоне повреждения слизистой. Эти факты позволяют надеяться на то, что антациды будут занимать все большее место в лечении и профилактике пептических повреждений слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Литература

1. Минушкин О. Н. и соавт. Маалокс в клинической практике. М., 1996.
2. Минушкин О. Н. и соавт. Современные аспекты антацидной терапии. М., 1998.
3. Шептулин А. А. Современные принципы фармакотерапии язвенной болезни // Клиническая медицина. 1996. № 8. С. 17-18.
4. Рысс Е. С., Звартау Э. Э. Фармакотерапия язвенной болезни. 1998.