α-адреноблокаторы в лечении расстройств мочеиспускания у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы

Каковы механизмы инфравезикальной обструкции при ДГПЖ?
Какова роль адреноблокаторов в регулировании акта мочеиспускания?
Какое медикаментозное лечение ДГПЖ необходимо проводить?

Разрастание гиперплазированной предстательной железы приводит к механической обструкции уретры. Однако понятие «обструкция» отражает всего лишь состояние повышенного внутриуретрального сопротивления, и даже приставка «механическая» не до конца расшифровывает суть патологического процесса в нижнем отделе мочевого тракта. На самом деле доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) приводит к следующим перечисленным ниже нарушениям:

• непосредственная компрессия уретры, степень которой не зависит от размеров железы;
• нарушение синтопии мочевого пузыря, уретры и тазового дна с изменением пузырно-уретрального угла;
• расстройства кровообращения в шейке мочевого пузыря и предстательной железы;
• склерозирование пузырно-уретрального сегмента;
• повреждение интрамуральных нервных окончаний мочевого пузыря;
• дискоординация в системе УВС — детрузор — шейка мочевого пузыря — уретра — тазовое дно.

При ДГПЖ помимо механического существует и динамический (функциональный) компонент инфравезикальной обструкции. Он является следствием повышенной стимуляции α-адренорецепторов, приводящей к гипертонусу гладких мышц шейки мочевого пузыря, задней уретры и предстательной железы. Динамический компонент отвечает за 40% уретрального сопротивления, и благодаря фармакологической блокаде α-адренорецепторов можно реально уменьшить симптомы обструкции.

Адренорецепторы нельзя рассматривать вне симпатического отдела вегетативной нервной системы, равно как и их блокада не является единственным путем ограничения влияния катехоламинов на тот или иной орган. Функциональный эффект симпатической нервной системы зависит от взаимодействия норадреналина с типом рецептора. Первоначально их разделили на α- и β-адренорецепторы. С помощью фармакологических методов удалось установить преимущественную локализацию рецепторов в мочевом пузыре и их функциональное значение. В детрузоре преобладают β-адренорецепторы, участвующие в его расслаблении (адаптации) и поддержании низкого внутрипузырного давления в фазе накопления. Напротив, α-адренорецепторы локализуются в основном в области шейки мочевого пузыря, задней уретры и гладкомышечных элементах простаты, и их взаимодействие с норадреналином сопровождается повышением тонуса указанных анатомических структур. Иными словами, симпатический отдел вегетативной нервной системы обеспечивает процесс накопления и удержания мочи в мочевом пузыре путем противоположно направленного изменения функционального состояния детрузора и гладкомышечного сфинктера.

Можно выделить несколько принципов фармакологического воздействия на адренэргическую передачу нервного возбуждения:

• ускорение выделения и истощения запасов катехоламинов в окончаниях симпатических нервов, т. е. симпатолитический эффект, который вызывают резерпин и октадин;
• блокада адренэргических рецепторов, т. е. адренолитический эффект, возникающий, например, при действии фентоламина, пропранола и пр.;
• вмешательство в метаболизм катехоламинов; такими свойствами обладают α-метилдофа, α-метилтирозин, ингибиторы КОМТ и МАО;
• влияние на обратное поступление катехоламинов из синаптической щели, что происходит, например, под действием кокаина.

Для клинической практики оптимальный вариант уменьшения симпатического влияния на органы связан с адренолитическим эффектом, достигаемым с помощью α- или β-адреноблокаторов.

Кардинальные изменения представлений о природе инфравезикальной обструкции при ДГПЖ и внедрение в урологическую практику для лечения нарушений мочеиспускания a-адреноблокаторов можно отнести к наиболее выдающимся достижениям урологии последних двух десятилетий.

Универсальное воздействие на симпатический отдел вегетативной нервной системы позволило расширить показания к применению α-адренобл��каторов. С возрастом наблюдается повышение активности симпатической нервной системы, что лежит в основе развития таких состояний, как ДГПЖ, артериальная гипертония, эректильные дисфункции. В последнее время появились сообщения об успешном применении α-адреноблокаторов при вышеуказанных состояниях.

Наибольшим сродством к α₁-адренорецепторам обладает тамсулозин, который меньше всего действует на сосудистую систему. Теоретически он имеет несомненные преимущества перед другими адреноблокаторами при лечении ДГПЖ. Тамсулозин считается первым селективным α₁-адреноблокатором. Он обладает всеми клиническими эффектами, свойственными другим α₁-адреноблокаторам, но не требует титрования дозы. При этом доза может быть более чем в десять раз меньшей по сравнению с другими препаратами данного ряда. При лечении тамсулозином побочные эффекты наблюдаются лишь у 4% больных.

Однако воздействие на функцию мочевого пузыря адреноблокаторами имеет более сложный механизм. В результате проведенных исследований выявлено, что α₁-адреноблокаторы оказывают выраженное влияние на сосудистую систему мочевого пузыря. Активация органного кровотока влечет за собой восстановление адаптационной и сократительной активности детрузора, и, как следствие, происходит уменьшение степени выраженности расстройств мочеиспускания. Поэтому следует несколько иначе отнестись к вопросу о локализации, плотности и функциональном значении α-адренорецепторов. Очевидно, что адренорецепторы находятся не только в шейке мочевого пузыря и задней уретре, но и в детрузоре. Однако локализуются они не в гладкомышечных клетках последнего, а в его сосудистой системе. Именно поэтому следует согласиться с некоторыми авторами, утверждающими, что идеального, полностью уроселективного или простатселективного препарата не существует. Даже суперселективный α-адреноблокатор тамсулозин в клинических исследованиях не обнаруживает подавляющего преимущества перед другими препаратами этой группы. Более мягкое воздействие на сосудистую систему, по всей видимости, связано с тем, что тамсулозин преимущественно улучшает микроциркуляцию, тем самым активизируя биоэнергетику и соответственно функцию мочевого пузыря.

В настоящее время опубликовано столько работ по α₁-адреноблокаторам, что подробное рассмотрение каждой из них не представляется возможным. Речь может идти только об аналитическом обзоре, в котором необходимо осветить те клинические эффекты при ДГПЖ, которые бесспорно связаны с ограничением влияния симпатического отдела вегетативной нервной системы на мочевой пузырь путем блокады α₁-адренорецепторов. В подтверждение достаточно сослаться на данные только об одном препарате. По всему миру проведено 425 клинических исследований эффективности и безопасности применения доксазозина, в которых приняли участие примерно 72 тыс. больных ДГПЖ. Количество клинических наблюдений по другим препаратам в целом также впечатляет.

Если суммировать собственные наблюдения и данные литературы, касающейся фармакотерапии расстройств мочеиспускания при ДГПЖ, можно отметить следующее.

1. Не существует общепринятых показаний к назначению α₁-адреноблокаторов больным ДГПЖ — фармакотерапия во многом основывается на опыте конкретного специалиста. Рекомендации IV Международного совещания по ДГПЖ в отношении α₁-адреноблокаторов носят общий характер — это приемлемый способ терапии для пациентов с беспокоящими симптомами гиперплазии при отсутствии серьезных осложнений.
2. Все α₁-адреноблокаторы, наиболее часто применяемые в урологии (альфузозин, доксазозин, теразозин, тамсулозин), одинаково эффективны и не имеют принципиальных преимуществ; различия относятся к фармакокинетике.
3. α₁-адреноблокаторы не дают серьезных осложнений; побочные эффекты связаны с их влиянием на сосудистую систему; минимальными побочными эффектами обладает тамсулозин.
4. Средняя продолжительность лечения α₁-адреноблокаторами достигает 3-4 месяцев (максимально до 5 лет), по разным причинам его прерывают до 15% пациентов.
5. Применение α₁-адреноблокаторов сопровождается симптоматическим улучшением и объективными изменениями уродинамики нижнего отдела мочевого тракта, клинически значимые сдвиги появляются через 1-2 недели от начала лечения.
6. У большей части больных применение α₁-адреноблокаторов сопровождается уменьшением степени выраженности расстройств мочеиспускания в среднем на 40% (в отдельных случаях до 75%) и улучшением качества жизни в два раза. По исходной клинической картине (преобладание ирритативных или обструктивных симптомов) невозможно прогнозировать результаты лечения.
7. Блокада α₁-адренорецепторов мочевого пузыря приводит к снижению уретрального сопротивления и увеличению максимальной скорости потока мочи в пределах 1-3,5 мл/сек, уменьшению количества остаточной мочи до 50%, снижению микционного давления на 1/3.
8. Влияние α₁-адреноблокаторов на симптоматику более постоянно, чем на поток мочи, который увеличивается далеко не у всех больных.
9. При уменьшении степени выраженности симптоматики и улучшении качества жизни больные хотят продолжать лечение, даже если оно не приводит к позитивным изменениям уродинамических показателей — увеличению потока мочи.
10. α₁-адреноблокаторы в ряде случаев эффективны не только до, но и после операции, если при восстановленной проходимости уретры сохраняются ирритативные симптомы.
11. Прогрессирование процесса в простате (увеличение объема железы) не влияет на результаты применения α₁-адреноблокаторов.
12. α₁-адреноблокаторы назначают длительными и короткими курсами. Лечение эффективно у 70% больных ДГПЖ. Отсутствие позитивных сдвигов в состоянии больного в течение 3 месяцев после начала приема препаратов является основанием для изменения тактики лечения.
13. У больных ДГПЖ с сопутствующей артериальной гипертензией α₁-адреноблокаторы приводят к существенному снижению артериального давления. При исходно нормальных его значениях гипотензивный эффект практически отсутствует.
14. Преимущества комбинации α₁-адреноблокаторов и финастерида окончательно не доказаны, необходимо продолжить исследования по данной проблеме.

В заключение необходимо подчеркнуть, что концепция динамического компонента инфравезикальной обструкции при ДГПЖ если не исчерпала себя полностью, то, по крайней мере, подлежит существенной доработке. Роль симпатической нервной системы в патогенезе расстройств мочеиспускания представляется гораздо большей, чем принято считать. α₁-адреноблокаторы ограничивают влияние избытка катехоламинов на мочевой пузырь, в том числе и на сосудистую систему, — в этом отношении у них на сегодня нет альтернативы.