Место блокаторов ангиотензина II в терапии артериальной гипертонии

Практическому врачу необходимо помнить о том, что пока нет убедительных данных, свидетельствующих о преимуществе одного класса антигипертензивных препаратов над другими. Все они в равной степени эффективны в плане снижения АД. Каждый класс имеет свою определенную нишу применения.
Вместе с тем, учитывая механизм действия блокаторов ангиотензина II и ожидаемые результаты многочисленных клинических исследований, можно надеяться на более эффективный кнтроль АГ и предупреждение сердечно-сосудистых осложнений с помощью указанного класса препаратов

Внастоящее время для терапии артериальной гипертонии в качестве первоначального средства снижения артериального давления (АД) экспертами ВОЗ и международного общества по изучению артериальной гипертонии (АГ) рекомендовано шесть классов препаратов [17]. Впервые в этот список наряду с хорошо известными антигипертензивными препаратами (β-блокаторами, диуретиками, антагонистами кальция, ингибиторами АПФ, α-блокаторами) включен и новый класс — блокаторы рецепторов ангиотензина II. Их механизм действия заключается в конкурентном ингибировании рецепторов ангиотензина II, следствием чего является предотвращение неблагоприятных эффектов этого пептида, в том числе и повышение АД. Как известно, ангиотензин II — основной гормон ренинангиотензиновой системы — вызывает вазоконстрикцию, способствует задержке соли и воды в организме и ремоделированию сосудистой стенки и миокарда. Важнейшим негативным эффектом ангиотензина является также снижение образования оксида азота (NO) вследствие инактивации брадикинина [2]. В результате происходит существенное ослабление эффектов, связанных с NO: вазодилятация, антипролиферативные процессы, агрегация тромбоцитов [9, 10].

Все эффекты ангиотензина II реализуются через специфические рецепторы. Обнаружены два основных подтипа рецепторов ангиотензина II: АТ

₁

и АТ

₂

. АТ

₁

являются наиболее распространенным подклассом рецепторов, они опосредуют большинство перечисленных выше эффектов ангиотензина: вазоконстрикцию, задержку соли и воды и процессы ремоделирования. Блокаторы рецепторов ангиотензина II замещают ангиотензин II на рецепторе АТ

₁

и благодаря этому препятствуют развитию указанных выше эффектов.

По механизму действия блокаторы рецепторов ангиотензина II принципиально отличаются от ингибиторов АПФ, поскольку уровень ангиотензина II при этом в крови не меняется, а иногда даже повышается. Кроме того, при применении ингибиторов АПФ, несмотря на блокирование образования ангиотензина II, с течением времени уровень этого пептида может вернуться к норме из-за альтернативного пути его образования с помощью других ферментов, катализирующих превращение ангиотензина I в ангиотензин II [13]. К числу таких ферментов относятся, к примеру, сердечная химаза и трипсин. Блокаторы же ангиотензина II, ингибируя рецепторы АТ

₁

, предотвращают негативные эффекты этого пептида независимо от пути его образования. Кроме того, как свидетельствует ряд экспериментальных работ, стимуляция ангиотензином II незаблокированных рецепторов АТ

₂

может сыграть дополнительную положительную роль, поскольку происходит увеличение NO как через брадикинин-зависимый, так и брадикинин-независимый механизмы [1, 14]. Таким образом, теоретически применение блокаторов рецепторов ангиотензина II может иметь двойной положительный эффект — как через блокаду рецепторов АТ

₁

, так и через стимуляцию ангиотензином II незаблокированных рецепторов АТ

₂

. Все сказанное выше представлено на схеме.

Первым блокатором рецепторов ангиотензина II был лозартан, зарегистрированный в 1994 г. в Швеции для лечения АГ. В настоящее время широко используются такие препараты данного класса, как лозартан, валсартан, кандесартан, ирбесартан и недавно зарегистрированный в России эпросартан.

Эпросартан является высокоселективным конкурентным блокатором рецепторов ангиотензина II. В клинических исследованиях была показана эффективность эпросартана в плане снижения АД. В частности, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании была выявлена антигипертензивная эффективность эпросартана при назначении его 364 пациентам с эссенциальной гипертонией (диастолическое АД 95 — 114 мм рт. ст.). При этом процент эффективно леченных лиц (снижение диастолического АД до 90 мм рт. ст. и ниже или его уменьшение на 10 мм рт. ст. от исходного уровня) возрастал по мере увеличения дозы препарата от 400 мг до 1200 мг на один прием, а переносимость и безопасность препарата были сравнимы с плацебо и не зависели от дозы препарата. В целом же авторы исследования считают эффективной стартовой дозой 600 мг эпросартана на один прием в день [16]. В другом плацебо-контролируемом исследовании сравнивалась эффективность эпросартана при однократном и двукратном приеме в сутки. Титрование дозы при указанных режимах лечения проводилось в пределах 400—600 мг. И в том и в другом случае достигнуто значительное снижение как систолического, так и диастолического АД по сравнению с плацебо. При этом препарат даже при однократном приеме обеспечивал 24-часовой контроль АД с достаточно высоким процентом отношения остаточного снижения АД к пиковому снижению — 67% [7]. В целом же эпросартан дает клинически значимое снижение АД при всех степенях его повышения (от мягкого до тяжелого) независимо от возраста и пола [16].

Антигипертензивная эффективность эпросартана сравнивалась с представителем класса ингибиторов АПФ — эналаприлом. 528 пациентов с мягкой и умеренной АГ были рандомизированы на две группы, получавшие либо эпросартан 400 — 600 мг в день, либо 5 — 20 мг эналаприла в день в течение 12 недель. Титрование дозы проводилось до достижения целевого снижения диастолического АД — 90 мм рт. ст. и ниже. Оба препарата достоверно снизили как систолическое, так и диастолическое давление, однако процент эффективно леченных лиц (диастолическое АД 90 мм рт. ст. и ниже или его снижение на 10 мм от исходного) при лечении эпросартаном был выше, чем при приеме эналаприла — 81,7 и 73,4% соответственно

(р<0,018). Важно отметить, что частота кашля при приеме эпросартана была значительно меньше чем при приеме эналаприла [5].

Эффективность эпросартана сравнивалась с другим представителем блокаторов рецепторов ангиотензина II. 60 пациентов с мягкой и умеренной АГ после отмывочного периода были рандомизированы либо для приема 600 мг эпросартана в сутки, либо для приема 50 мг лозартана. В конце 4-недельного лечения с помощью этих препаратов было достигнуто достоверное снижение как систолического, так и диастолического давления, однако процент эффективно леченных лиц (по тем же критериям) при приеме эпросартана был выше 73% и 53% соответственно [12].

Клинические исследования свидетельствуют о том, что для повышения эффективности эпросартан можно комбинировать с другими антигипертензивными препаратами такими как гидрохлортиазид и нифедипин пролонгированного действия [6].

Анализ клинических исследований с использованием эпросартана свидетельствует о хорошей переносимости и безопасности препарата. Плацебо-контролируемые исследования свидетельствуют о том, что частота побочных эффектов при применении эпросартана такая же, как и на плацебо [7, 15]. Наиболее частым побочным эффектом является головная боль (примерно у 10% пациентов). Такие часто встречаемые явления, как гипотония, холодные конечности, нарушения сексуальной функции, бронхоспазм — при применении эпросартана встречаются менее чем в 1% случаев. Как уже было сказано, значительно реже наблюдается распространенный при приеме ингибиторов АПФ кашель. При оценке параметров безопасности выяснилось, что этот препарат не вызывает негативных биохимических изменений. Не отмечается также отрицательной динамики пульса и ЭКГ [7]. Очень важной характеристикой эпросартана является его метаболическая нейтральность: при его использовании не отмечено изменений липидного профиля и электролитов (8).

В экспериментальных исследованиях выявлено важнейшее отличие эпросартана от других представителей этого класса препаратов. Эпросартан блокирует прессорный ответ на стимуляцию спинного мозга у крыс, в то время как лозартан, валсартан и ирбесартан не обладают таким эффектом [3, 4, 11]. Исходя из этого было выдвинуто предположение, что из всех известных блокаторов рецепторов ангиотензина II только эпросартан обладает симпатолитическим действием. Именно поэтому эпросартан был выбран для контроля стресс-индуцированной артериальной гипертонии (артериальная гипертония на рабочем месте) в крупномасштабном исследовании STARLET. Это исследование, в котором участвуют 4500 сотрудников крупных компаний (из них 1500 имеют гипертонию на рабочем месте), рассчитано на пять лет и должно ответить на вопрос, имеет ли эпросартан преимущество в сравнении с обычной антигипертензивной терапией для контроля стресс-индуцированной гипертонии и профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Гипотеза о симпатолитической активности эпросартана проверяется и в другом клиническом исследовании MOSES, в котором участвуют 2000 пациентов с АГ, перенесших мозговые инсульты. В данном исследовании будет оцениваться эффективность эпросартана в сравнении с нитрендипином в плане вторичной профилактики инсульта. Ранее в экспериментальном исследовании было установлено, что эпросартан обеспечивает абсолютную профилактику инсульта мозга у предрасположенных к нему крыс со спонтанной гипертонией даже в дозах, не снижающих АД. Считается, что повышение симпатической активности приводит к поражению рецепторов, одним из осложнений которого является развитие инсульта, и ангиотензин II принимает в этом процессе активное участие.

Таким образом, учитывая антигипертензивную эффективность, метаболическую нейтральность, хорошую переносимость и безопасность, эпросартан можно отнести к современным средствам выбора для лечения артериальной гипертонии всех степеней тяжести независимо от возраста и пола.

Однако практическому врачу необходимо помнить о том, что пока нет убедительных свидетельств преимущества одного класса антигипертензивных препаратов над другими. Все они в равной степени эффективны в плане снижения АД. Иное дело,что каждый класс имеет свою определенную нишу применения. Блокаторы рецепторов ангиотензина II назначаются в случае возникновения кашля при применении ингибиторов АПФ (

см. табл.). Однако учитывая механизм действия данного класса препаратов, а также ожидаемые результаты многочисленных исследований, посвященных изучению дополнительных (кроме снижения АД) эффектов, возможно расширение ниши использования блокаторов рецепторов ангиотензина II и в частности эпросартана.

Независимо от первоначального выбора препарата главной задачей лечения АГ является максимальное снижение общего риска сердечно-сосудистых заболеваний, что предполагает не только снижение АД, но устранение модифицирумых факторов риска, таких как курение, гиперхолестеринемия, избыточная масса тела, а также лечение сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний.

У людей молодого и среднего возраста, а также больных диабетом следует добиваться оптимального или нормального АД (менее 130/85 мм рт. ст.), а у больных пожилого возраста по крайней мере 140/90 мм рт. ст. и менее.

Кроме того, врач должен постоянно снабжать пациентов адекватной информацией о повышенном АД, факторах риска, осложнениях АГ, прогнозе, о преимуществе и недостатках того или иного лечения. Поэтому важно установить доверительные отношения с пациентом. Это очень важно, поскольку лечение АГ проводится пожизненно. Повышение образовательного уровня пациентов несомненно будет способствовать более эффективному контролю АГ.

---

РИСУНОК. Механизм действия блокаторов рецепторов AT

₁

---

Литература

1. Buser P. T., Zhu P., Hornstein P.,
2. Allegrini P. R., Zaugg C. E. Cardioprotection by the AT1-receptor blocker losartan is dependent on bradykinin receptor activation//J. Am. Coll. Cardiol. 1997, 29: 267A.
3. Cody R. J. The integrated effects of angiotensin II//Am. J. Cardiol. 1997, 79: 9-11.
4. Cox S. L., Story D. F., Ziogas J. Multiple prejunctional actions of angiotensin II on noradrenergic transmission in the caudal artery of the rat// Br. J. Pharmacol. 1996, 119: 976-84.
5. Criscione L., de Gasparo M., Buhlmayer P. et al. Pharmacological profile of valsartan: a potent, orally active, nonpeptide antagonist of the fngiotensin II AT, reseptor sybtype//Br. J. Pharmacol. 1993, 110: 761-71.
6. Elliott W. J., for the Eprosartan Study Group. Double-blind comparison of eprosartan and enalapril on cough and blood pressure in unselected hypertensive patients//J. Hum. Hypertens. 1999, 13: 413-417.
7. Eprosartcn Monograph Ed. by Bjager et al, 2000 Royal Society of Medicine.
8. Hedner T., Himmelmann A., for the Eprosartan Multinational Study Group. The efficacy and tolerance of one and two daily doses of eprosartan in essential hypertension//J. Hypertens. 1999; 17 (1): 129-36.
9. Ilson B. Drug interaction studies with eprosartan, a novel angiotensin II receptor antagonist. Am. J. Hypertens. 1998; 11(4 pt 2): 108A, E051 abstract.
10. Kumar K. V., Das U. N. Are free radicals involved in the pathobiology of human essential hypertension? Free Radic Res Commun 1993; 19: 59-66.
11. Lyons D. Impairment and restoration of nitric oxide-dependent vasodilation in cardiovascular disease//Int. J. Cardiol, 1997; 62 (Suppl 2): S 101-9.
12. Ohlstein E. H., Brooks D. P., Feuerstein G. Z., Ruffolo R. R. Inhibition of sympathetic outflow by the angiotensin II receptor antagonist, eprosartan, but not by losartan, valsartan or irbesartan; relationship to differences in prejunctional angiotensin II reseptor blockade//Pharmacology. 1997; 55(5): 244-51.
13. Puig J. C., Mateos F., Buno A. et. al. Effect of eprosartan and losartan on uric acid metabolism in patients with essential hypertynsion//
14. J. Hypertens 1999; 17: 1033-9.
15. Urata H., Healey B., Stewart R. W., Bumpus F. M., Husain A., Angiotensin II-Forming Pathways in Normal and Failing Human Hearts// Cirs Res. 1990; 66: 883-90.
16. Wiemer G., Scholkens B. A., Wagner A., Heitsch H., Lins W. The possible role of angiotensim II subtype AT2 receptors in endothelial cells and isolated ischaemic rat hearts//
17. J. Hypertens 1993; 11 (Suppl 5): S 234-5.
18. Weber M. Efficacy and safely of eprosartan in patients with essential hypertension: results of an 8 week, double blind, placebo-controlled, multicenter trial. J. Hypertens 1998; 16(suppl 2): S 245, abstract P31.075.
19. Weber M. Clinical efficacy of Eprosartan Pharmacotherapy. 1999 (4 Pt2): 995-1015.
20. 1999 World Health Organisation-Internatioal Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. 1999. 17, 151-183.