Роль кальция и витамина D в развитии патологии сердечно-сосудистой и костной системы у пожилых (лекция)

С. Б. Маличенко, доктор медицинских наук, профессор
РМАПО, Москва

Существует ли взаимосвязь между остеопорозом и патологией других органов и систем?

Какова тактика врача при комплексной терапии остеопороза?

По современным представлениям, дефицит кальция и витамина D может приводить к развитию широкого спектра заболеваний. Среди них особое внимание уделяется остеопорозу (ОП), артериальной гипертонии, артериосклерозу, недостаточности кровообращения. Эти заболевания, которые являются наиболее частыми формами патологии у лиц пожилого и старческого возраста, предложено определять как «кальций-дефицитные» болезни человека.

Остеопороз (ОП) — метаболическое заболевание скелета, характеризующееся прогрессирующим снижением массы кости в единице объема и нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящем к увеличению хрупкости костей и высокому риску их переломов. ОП рассматривается как болезнь, когда потеря массы кости превышает ее возрастную атрофию. Снижение массы кости делает скелет более уязвимым для переломов, которые возникают даже при незначительной травме.

Говоря о проблеме профилактики или лечения того или иного заболевания у лиц пожилого возраста, необходимо помнить о том, что у них часто наблюдается сочетанная патология нескольких органов и систем. В связи с этим, обсуждая проблему профилактики и лечения ОП, ее нельзя рассматривать оторванно от патологии сердечно-сосудистой системы, частота и выраженность которой повышается по мере увеличения возраста.

Гормональная регуляция ремоделирования и кальций-фосфорного обмена

Скорость потери костного вещества зависит от факторов, регулирующих процессы костного ремоделирования и кальций-фосфорного обмена.

Кальций принимает участие в регуляции секреции ряда ключевых гормонов, ферментов и белков организма млекопитающих. Поскольку 99% кальция содержится в костной ткани, именно «скелетный» кальций определяет прочность костей и служит основным резервуаром кальция в организме человека.

Уровень кальция в крови является физиологической константой, поддерживающейся за счет баланса между процессами всасывания кальция в кишечнике, фильтрации и реабсорбции в почках, депонирования и «вымывания» из костей. Эти процессы регулируются паратгормоном (ПТГ), витамином D и его активными метаболитами, кальцитонином и эстрогенами.

Паратиреоидный гормон (ПТГ)

ПТГ важнейший регулятор кальциевого гомеостаза и костного метаболизма. Основными мишенями для него являются кости, кишечник и почки.

Главное физиологическое действие ПТГ — поддержание гомеостаза кальция, которое осуществляется по принципу обратной связи. Снижение уровня кальция в крови повышает секрецию паратгормона.

Кальцитонин (КТ) — полипетидный гормон, секретируется парафолликулярными или С-клетками щитовидной железы. Главной мишенью для кальцитонина является костная ткань. Основной биологический эффект кальцитонина — торможение резорбции кости за счет угнетения остеокластической активности и уменьшения количества остеокластов. Гипокальциемический эффект гормона проявляется только в том случае, если костная резорбция замедлена до степени уменьшения выделения кальция из кости в кровь.

Основной биологический эффект кальцитонина заключается в том, что он ингибирует не только спонтанную костную резорбцию, но и остеолиз, стимулированный ПТГ, витамином D и другими факторами. Имеются данные о положительном влиянии КТ на костеобразование, в частности, КТ способствует репаративному формированию костей при переломах. КТ влияет на органический состав костей, подавляя распад коллагена, что проявляется уменьшением экскреции оксипролина с мочой. В среднем КТ у мужчин в четыре раза выше, чем у женщин, с возрастом содержание КТ снижается. Уровень КТ повышается в период роста организма, а у женщин — в периоды беременности и лактации. Он может быть стимулирован тестостероном, эстрогенами, прогестероном. В менопаузе у женщин снижается содержание КТ в результате уменьшения продукции половых гормонов. КТ взаимодействует с дофаминергическими и серотонинэргическими системами и бета-эндорфинами, что обусловливает его анальгетическое и анорексигенное действие.

ПТГ является функциональным антагонистом кальцитонина, однако эти гормоны не оказывают прямого влияния друг на друга. Непрямое взаимодействие сводится к противоположному эффекту на уровень кальция в каждый данный момент времени.

Витамин D

В настоящее время признано: витамин D и его активные метаболиты являются компонентами гормональной системы, регулирующей фосфорно-кальциевый обмен, и участвуют, с одной стороны, в минерализации костной ткани, с другой — в поддержании гомеостаза кальция, и, наконец, оказывают непосредственное влияние на процессы ремоделирования.

Для того чтобы понять возможные пути предотвращения дефицита витамина D в организме, необходимо иметь представление о возможных путях образования его активных метаболитов. Для проявления своего физиологического действия витамин D, поступающий в организм двумя путями (через кожу, где синтезируется под действием ультрафиолетового облучения в витамин D

3

, и из продуктов питания через желудочно-кишечный тракт в виде витамина D

2

), должен подвергнуться в организме ряду превращений. Конечный пункт этих превращений — почки, где в результате действия специальных ферментов образуются активные метаболиты витамина D

3

, главным из которых является кальцитриол. Именно активный метаболит (кальцитриол) осуществляет свое действие на уровне органов-мишеней и D-рецепторов.

Кроме того, витамин D обладает и умеренными анаболитическими свойствами, активируя непосредственно в костной ткани синтез внутриклеточных белков (в том числе и остеокальцина), что также имеет существенное значение для реализации его действия на кость.

Образование 25-ОН-D

3

не является строго регулируемой системой и отражает обеспеченность организма витамином D

3

, не влияет по механизму обратной связи на образование и активность 25-гидроксилазы в печени, но в то же время продукция функциональных активных метаболитов D

3

в почках (1,25- и 24,25-ОН

2

D

3

) жестко регулируется в зависимости от потребности организма в кальции, состоянии костной ткани, активности почечных гидролаз. Важнейшими факторами, регулирующими синтез диоксипроизводных, являются циркулирующие концентрации ПТГ, Са, Р, и 1,25(ОН)

2

D

3

, причем ПТГ стимулирует, а остальные три фактора подавляют их образование.

Эстрогены

В патогенезе постменопаузального ОП пусковым фактором является эстрогенная недостаточность, вызывающая ускорение потери костной массы. Половые стероиды поддерживают баланс между остеобластами и остеокластами в процессах ремоделирования, в основном за счет снижения резорбции костной ткани и вторичного понижения ее образования. Дефицит эстрогенов ведет к нарушению указанного баланса с повышением активации новых ремоделирующих костную ткань единиц.

Влияние эстрогенов на костную ткань может быть прямым и опосредованным. По современным представлениям, остеобласты и остеокласты содержат высокоспецифичные рецепторы к эстрогенам, в частности к эстрадиолу, и являются клетками-мишенями для этих гормонов. Данные, полученные in vivo, показывают, что первичный эффект эстрогенов состоит в понижении активности остеокластов. Влияние эстрогенов на остеобласты отражает их тонкое взаимодействие с одним или более дополнительными факторами, участвующими в ремоделировании костной ткани. К ним относят вырабатываемый остеобластами остеокласт-стимулирующий фактор (ОБ-ОКСФ), активность которого может тормозиться эстрогенами либо образующимся в тех же остеобластах остеокластин-гибирующим фактором (ОБ-ОКИФ), который стимулируется эстрогенами. Кроме того, эстрогены оказывают и прямое быстрое (в течение нескольких часов) действие, снижая активность остеокластов, в том числе выработку лизосомальных ферментов.

В настоящее время установлено, что при недостаточной секреции прогестерона (ановуляция, недостаточность лютеиновой фазы, гиперпролактинемия, аменорея) также может развиваться ОП.

Согласно недавно опубликованной гипотезе, недостаточность эстрогенов является основной причиной быстрой и медленной фаз потери кости не только у постменопаузальных женщин, но и у стареющих мужчин. Обнаружение рецепторов эстрогена на костных клетках (остеобластах и остеокластах ) и ассоциации мутаций ER гена, приводящих к его инактивации, с пониженной костной массой у обоих полов, явилось основанием для выбора этого гена в качестве одного из кандидатов в гены остеопороза как у женщин, так и у мужчин.

Таким образом, скорость потери костного вещества зависит от многих факторов.

Лечение

Можно выделить три принципа профилактики и лечения ОП. Первый — этиологический: лечение основного заболевания при вторичном ОП или коррекция либо отмена «ятрогеннных» в отношении ОП препаратов. Второй — симптоматический. Третий — основной патогенетический, направленный на нормализацию процессов костного ремоделирования.

Симптоматическая терапия. Одна из задач симптоматической терапии — уменьшение боли в спине. В случае возникновения острой боли показано назначение анальгетиков. В этот период у больных, особенно тяжело переносящих боль, возможно назначение наркотических средств на срок от 5 до 7 дней. Исследования последних лет показали, что уменьшить или полностью устранить болевой синдром уже в начале лечения возможно назначением миакальцика по 100 ЕД ежедневно внутримышечно или в виде интраназального спрея по 100-200 ЕД. Анальгетический эффект миакальцика обусловлен в этот период главным образом его влиянием на область гипоталамуса (увеличивает образование b-эндорфинов). Эта способность дает основание считать миакальцик препаратом выбора для снятия острой боли. Что касается хронической боли, то здесь тоже возможно использование миакальцика. Доза препарата в этих случаях колеблется от 50 ЕД до 100 ЕД внутримышечно или 100-200 ЕД интраназально курсами по 2-3 месяца с 2-3-месячным перерывом. Кроме того, возможно широкое применение нестероидных противовоспалительных препаратов (диклофенак, индометацин и др.). По мнению некоторых исследователей, при упорной хронической боли целесообразно назначение перемежающихся курсов анаболических стероидов. При хроническом болевом синдроме, истощающем больного, показано назначение транквилизаторов, которые к тому же способствуют расслаблению мускулатуры [1]. Для снятия мышечного спазма рекомендуется прием миорелаксантов.

Больным, способным к передвижению, как обязательный компонент комплексной терапии рекомендуется ходьба, так как выявлено отрицательное влияние гипокинезии на прочностные свойства костной ткани. У пациентов, пренебрегающих ходьбой, дольше сохраняется болевой синдром и чаще формируются мышечные контрактуры. Даже при выраженном болевом синдроме рекомендуется ходьба в течение 10-15 минут три-четыре раза в день. Длительность пеших прогулок увеличивается по мере стихания болевого синдрома до 1,5-2 часов в день. Необходимо в этот период обучить больных правильно вставать с постели: в положение сидя на краю постели больные переходят из положения лежа на боку.

Важным моментом в симптоматической терапии является назначение ортезов (корсетов). Абсолютным показанием для их назначения больным остеопорозом считается наличие свежих компрессионных переломов или снижение минеральной насыщенности тел поясничных позвонков при отклонениях более чем на 2,5 SD (по Т-критерию). Главная цель ношения ортезов больными остеопорозом — восстановление «баллонной» функции живота, другими словами, повышение внутрибрюшного давления, что позволяет разгрузить позвоночный столб.

Интенсивность и время начала лечебной физкультуры, которую относят к важной составляющей симптоматического лечения остеопороза, определяются клиническим течением заболевания. При выраженном болевом синдроме назначается только дыхательная гимнастика. По мере уменьшения боли присоединяются изометрические упражнения. Упражнения с дозированной нагрузкой показаны не ранее чем через 3-4 месяца после начала лекарственной терапии. Категорически запрещаются упражнения, способные усилить боль. Важно соблюдение принципа «ЛФК без боли», так как в противном случае существует реальная опасность формирования болевых контрактур.

Пациентам, страдающим остеопорозом, необходимо изменить стиль жизни. Следует избегать падений. Для этого исключается прием препаратов, способных вызвать нарушение координации движений. Важно также обустроить быт.

Патогенетическая терапия. Все средства патогенетической терапии ОП можно условно разделить на три группы.

1. Средства, преимущественно снижающие резорбцию костной ткани, называемые антирезорбтивными препаратами. К их числу относятся: препараты женских половых гормонов (эстрогены), кальцитонины и биcфосфонаты

2. Медикаменты, преимущественно усиливающие костеобразование, к которым относятся препараты фтора (фториды), анаболические стероиды, андрогены, соматотропный гормон.

3. Препараты, оказывающие действие на костную ткань и на оба процесса костногремоделирования: препараты витамина D (a-кальцидол, кальцитриол), оссеин-гидрокси-апатитный комплекс, иприфлавон.

Эстроген и эстроген-гестагенные препараты. Применение эстрогенов признано в настоящее время целесообразным только для профилактики постменопаузального ОП. Они должны назначаться не позднее чем в течение года после наступления менопаузы, как только будет установлен повышенный риск развития ОП, и применяться непрерывно в течение не менее 5 лет (желательно до 10 лет).

Некоторые исследования показывают, что синтетические эстрогены (b-эстрадиол и эстрадиола валерат) в большей степени повышают МКТ позвоночника, чем природные (конъюгированные). Эффект воздействия эстрогенов на костную ткань зависит от дозы препаратов. Для конъюгированных эстрогенов суточная доза должна быть не менее 0,625 мг, для микронизированного b-эстрадиола — 0,5 мг, для b-эстрадиола, применяющегося чрескожно, — 50 мкг, для эстрадиола валериата — до 2 мг.

Эстрогены могут оказывать положительное действие на костную ткань не только при их применении в раннем постменопаузальном периоде. Доказано, что двухлетнее применение b-эстрадиола (1,5 мг в день) у женщин старше 70 лет сопровождается увеличением МКТ в позвоночнике в среднем на 4,7%.

Андрогены и анаболические стероиды. Андрогены обладают антирезорбционным действием, а также оказывают слабое стимулирующее воздействие на культивируемые остеобласт-подобные клетки и имеют несомненное лечебное значение при ОП у мужчин, особенно когда он вызван дефицитом соответствующих эндогенных гормонов. В этих же случаях может быть применен и нандролона деканоат — представитель группы анаболических стероидов, обладающий пролонгированным действием (препараты этой группы для приема внутрь в лечении ОП не используются в связи с большим количеством побочных действий).

Кальцитонины. В настоящее время наибольшее распространение в Европе и США получил синтетический кальцитонин лосося — миакальцик (Novartis, Швейцария). Кроме того, в клинической практике используют природный свиной (кальцитрин, кальцитар), синтетический человеческий (сибалькацин) и синтетический кальцитонин лосося (миакальцик, кальсинар) или угря (элькатонин).

Бисфосфонаты. Бисфосфонаты являются синтетическими аналогами неорганического пирофосфата (Р-О-Р), обладающего, по крайней мере in vitro, свойствами эндогенного регулятора костного обмена.

При пероральном приеме в желудочно-кишечном тракте всасывается очень небольшая часть препаратов. Однако 20-50% абсорбированного вещества очень быстро (в течение 12—24 ч) депонируются в костной ткани и присутствуют в костях в неактивном состоянии в течение многих лет.

Бисфосфонаты способны замедлять резорбцию кости, не влияя на ее ремоделирование.

Препараты витамина D. Активные метаболиты витамина D 1a-25(OH)

2

D

3

(кальцитриол, рокатрол) и 1-a(OH)D

3

-a-кальцидол (оксидевит, a-кальцидол, 1-a-лео, ван-a, a-D

3

-тева) разнообразно влияют на костную ткань. Они удобны в применении и дозировании.

Фториды. Клинические эффекты этих препаратов зависят от дозы. Поэтому применение их должно быть очень осторожным и обоснованным. Однако при правильно выбранной дозировке положительное действие на костную ткань очень трудно переоценить.

Терапевтические дозы от 15 до 20 мг в сутки. Дозы меньше 10 мг в день не оказывают практически никакого эффекта, а дозы фтора, превышающие 30 мг, приводят к нарушению костеобразования.

Иприфлавон-остеохин. Производные флавоноидов, к которым относится остеохин, оказывают влияние на оба процесса ремоделирования. Кроме того, у остеохина ярко выражен анальгезирующий эффект.

Соли кальция. Соли кальция при лечении остеопороза неэффективны в качестве монотерапии, однако их всегда применяют в комплексном лечении для предотвращения гипокальциемии и нарушения минерализации костной ткани. При комплексном лечении дополнительно назначают не менее 500 мг кальция.

Современные научнообоснованные данные по оптимальному потреблению кальция, рекомендованные Национальным институтом здоровья США, представлены в табл. 1.

Как видно из таблицы, с учетом рациона среднего жителя умеренного климата добавки кальция необходимы почти во все периоды жизни человека, начиная с подросткового возраста. Выше указанное оптимальное потребление кальция может рассматриваться как мера первичной профилактики ОП, которая должна начинаться с подросткового возраста (то есть с периода набора максимальной пиковой костной массы), продолжаться в зрелом возрасте и усиливаться у пожилых.

Какие факторы способствуют лучшей усвояемости солей кальция?

Главным фактором, способствующим всасыванию кальция в тонкой и толстой кишках, является активный метаболит витамина D — кальцитриол. В его отсутствие может быть абсорбировано только 10% поступающего в организм кальция.

Эффективность абсорбции кальция уменьшается при увеличении его потребления, поэтому данный защитный механизм снижает возможность кальциевой интоксикации. Однако адаптивный механизм может не срабатывать при дозе кальция более 4000 мг в день. Необходимо отметить, что в последнее время появились работы, указывающие на то, что высокое потребление кальция может увеличить риск переломов бедра.

Кальций может поступать в организм через продукты для ежедневного использования, продукты, обогащенные кальцием, и через добавки солей кальция. В реальной жизни для профилактики и лечения ОП предпочтительны рациональное питание и препараты кальция. Кальциевые добавки применяются как в виде отдельных солей кальция, так и в форме комбинированных препаратов.

Пациентам с нормальной и повышенной желудочной секрецией рекомендуется назначать карбонат кальция. Препараты, содержащие цитрат кальция, наоборот, не требуют кислотности желудочного сока и предпочтительнее для лиц с гипо- и анацидными состояниями.

В настоящее время на российском фармацевтическом рынке появилось много комбинированных водорастворимых препаратов кальция. Большое распространение получили препараты, содержащие карбонат кальция как в форме антацидных таблеток, так и с добавками витамина D. Последние наиболее перспективны для профилактики ОП. Примером такого препарата может служить витрум-кальций-D, в одной таблетке которого содержится 1250 мг карбоната кальция (500 мг кальция) и 200 ЕД витамина D (холекальциферола), который улучшает всасываемость кальция. Две таблетки витрум-кальция полностью покрывают физиологическую потребность в витамине D и кальции, способствуя достижению оптимального потребления кальция в различные периоды жизни человека для профилактики остеопенических состояний.

В табл. 2 представлены данные о динамике минерализации костной ткани или ее плотности в различных отделах скелета при длительном применении различных средств лечения ОП.

Во время лечения любым антиостеопоротическим препаратом МКТ повышается в большей степени в телах позвонков (обычно оцениваются поясничные позвонки). По этому показателю на первом месте находятся фториды, далее следуют бисфосфонаты, затем эстрогены, иприфлавон, кальцитонины и препараты витамина D. Наиболее выраженный прирост МКТ отмечается к концу первого года терапии (это свойственно всем без исключения средствам). В случае лечения фторидами — препаратами, усиливающими синтез костной ткани, — с каждым последующим годом лечения МКТ продолжает увеличиваться. При лечении антирезорбционными средствами, после двух-трех лет терапии, как правило, дальнейшего увеличения МКТ не выявляется. Лишь в отдельных исследованиях с применением бисфосфонатов увеличение МКТ в последующие годы отмечалось, но было небольшим.

Все препараты, даже при многолетнем применении, приводят к повышению МКТ позвоночника не более чем на 7%. Каково клиническое значение такого воздействия? На основании эпидемиологических данных рассчитано, что метод терапии, приводящий к повышению МКТ позвоночника или бедренной кости на 2%, может снизить риск переломов примерно на 16%, а если МКТ удается повысить на 5%, то снижение риска переломов может достичь 40%. В конкретных же случаях результаты лечения будут зависеть от того, при каком исходном значении МКТ начато применение препаратов. Если терапия начата у пациентов с уже выявляющимися на рентгенограмме компрессионными переломами тел позвонков (т. е. когда исходная МКТ снижена по сравнению с нормой на 40-50%), то ее влияние на последующие переломы этой локализации, скорее всего, окажется минимальными.

Тиазиды. По данным ретроспективных эпидемиологических исследований, среди больных АГ длительный прием тиазидов ассоциируется с более высокой МПК в различных участках скелета и снижением частоты (на 30-50%) переломов шейки бедра.

Ингибиторы АПФ. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о возможности предупреждения ингибиторами АПФ стимуляции активности остеокластов и резорбции костной ткани под влиянием ангиотензина II. Ангиотензин II способен резко стимулировать деятельность остеокластов и, следовательно, резорбцию костей in vitro. Изучалось воздействие ангиотензина I, ангиотензина II и брадикинина на активность остеокластов с моэксиприлатом и без него. Ингибируя превращение ангиотензина I в ангиотензин II, моэксиприлат подавлял ангиотензин II-зависимую стимуляцию остеокластов, что давало определенные преимущества при лечении АГ у пациенток с остеопорозом.

---

---