Новые подходы к фармакотерапии ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА

Каковы новые подходы к лечению острого панкреатита?
Какова роль антиоксидантов в лечении острого панкреатита и профилактике печеночных осложнений?

Лечение больных острым панкреатитом (ОП) является наиболее проблемным разделом абдоминальной ургентной хирургии [1-7]. Этот факт подтверждается высокими показателями летальности (45-85%) и частоты фатальных осложнений при тотально-субтотальных формах панкреонекроза, осложненного инфицированием некротических тканей поджелудочной железы (ПЖ), забрюшинного пространства, распространенным перитонитом, органными нарушениями и др. [3]. В большинстве опубликованных работ, посвященных ОП, описания высокой эффективности применяемых консервативных и оперативных методов лечения незаметно отодвигают в тень фундаментальный вопрос, почему, несмотря ни на что, не удается снизить показатели летальности или хотя бы наметить пути решения этого вопроса.

Благодаря проведенным научным изысканиям последних лет были получены новые сведения о патогенетических механизмах развития ОП. Целый ряд экспериментальных и клинических исследований показал, что в возникновении и развитии функциональных и структурных нарушений клеток ПЖ и организма в целом при ОП основную роль играет активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [2,]. Увеличение количества продуктов ПОЛ приводит к развитию необратимых изменений, являющихся основой фрагментации и разрушения мембран, гибели клеток.

По данным разных авторов, у 24-86% больных ОП развивается функциональная недостаточность печени, что значительно усугубляет течение заболевания и ухудшает его прогноз. Поэтому активация или непосредственное использование антиокислительных систем в комплексе лечебных мероприятий при ОП, на наш взгляд, приобретает принципиальное значение, тем более что уровень антиоксидантной активности ткани ПЖ один из самых низких в организме.

Целью проведенного исследования являлся поиск новых путей коррекции антиоксидантной системы как ключевого звена, способного компенсировать усиление процессов ПОЛ и предупреждать развитие печеночной недостаточности при ОП.

Проанализированы результаты комплексного лечения 67 больных с ОП в возрасте от 26 до 74 лет. Мужчин было 42, женщин — 25. Больные поступали в стационар в сроки от 1 до 7 суток с начала заболевания. Отечная форма ОП была обнаружена у 29 больных, геморрагический панкреонекроз — у 19, жировой — у 11 и смешанный — у 8. Диагноз устанавливали на основании анамнеза, клинических проявлений заболевания, лабораторной динамики биохимических показателей, данных ультрасонографии, компьютерной томографии, лапароскопии, интраоперационной ревизии и по результатам аутопсии.

Всем больным ОП на фоне традиционной комплексной терапии вводили новый антиоксидантный препарат мексидол (3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат) в суточной дозе 600-800 мг. При этом использовались различные способы введения препарата: внутримышечный, внутривенный и интрадуктальный (в главный панкреатический проток).

При поступлении больных с ОП лечение начинали с комплекса консервативных мероприятий, направленных на купирование патологического процесса в ПЖ, выведение больного из состояния панкреатогенного шока, коррекцию сердечно-сосудистой, дыхательной, печеночно-почечной недостаточности, устранение обменных нарушений, иммунокоррекцию, а также профилактику и лечение осложнений. Полученные результаты лечения данной категории больных (I гр.) сравнивали с аналогичными показателями контрольной группы (40 больных, II гр.), где мексидол не применялся. Исследуемые группы больных были сопоставимы по полу, возрасту, длительности заболевания, форме панкреонекроза и объему назначенной им комплексной терапии.

Наиболее характерные клинические симптомы ОП, выявленные при обследовании больных, представлены в таблице.

Установлено, что ОП может последовательно, с различной степенью интенсивности пройти все стадии воспаления, от острого отека ткани железы до некротического, гнойного панкреатита. Патологические изменения в ПЖ при ОП следует рассматривать как единый процесс, разделенный на отдельные периоды и фазы.

I. Период начальных проявлений.

1. Фаза экссудации и плазморрагии (до 1 суток).

2. Фаза образования зон стеатонекроза и геморрагического имбибирования тканей забрюшинного пространства (1-3 суток).

II. Период инфильтрации.

1. Фаза казеозных некрозов, расплавления и демаркации (от 3-5 суток до 2-3 недель).

2. Фаза секвестрации (от 2-3 до 6-8 недель).

III. Период разрешения воспаления.

1. Фаза образования асептического ограниченного некроза (более 3-8 недель).

2. Фаза образования кисты или организации рубца (более 8-16 недель).

Своевременно начатой комплексной консервативной терапией у большинства больных удалось достичь благоприятного результата и не допустить возникновения гнойно-некротических осложнений.

Применение мексидола оказало положительное влияние на течение и исход ОП. Так, в I группе, где использовался мексидол, операция ввиду неэффективности консервативной терапии и прогрессирования заболевания была выполнена только у 18 больных (26,9%), а во II группе — у 15 (37,5%).

Можно предположить, что при действии мексидола на плазматическую мембрану клеток изменяется микроокружение мембранных липидзависимых рецепторов, расположенных на клеточной поверхности. Это воздействие изменяет конформацию и способность мембранных рецепторов связывать биологически активные вещества. В результате диффузного распределения по клетке происходит воздействие антиоксиданта на мембранные структуры, что приводит к ингибированию процессов ПОЛ и замедлению выхода его продуктов из мембраны. Как показали исследования, мексидол оказывает примерно одинаковое ингибирующее воздействие на ферментативное и неферментативное ПОЛ и способен нормализовать функцию важнейших антиоксидантных систем организма. На фоне применения препарата отмечена быстрая положительная динамика биохимических показателей, отражающих уровень энзимной токсемии и интенсивность процессов ПОЛ.

Степень клинических проявлений эндотоксического синдрома при ОП прямо коррелировала со степенью снижения функции антиоксидантной системы и повышения содержания недоокисленных продуктов ПОЛ. Чем ниже была активность антиоксидантных ферментов, тем более выражены волемические и гемодинамические нарушения, тем значительнее нарушения функции печени. При этом по данным исследования содержания «гепатоспецифических» ферментов (АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ, билирубин и др.) выявлялась гепатоцеллюлярная недостаточность. Функциональные нарушения печени развивались по типу панкреатогенной гепатаргии и токсической дистрофии печени, чему способствовало воздействие активированных ферментов и панкреатогенных токсинов. Результатом этого процесса стала блокада метаболизма печеночных клеток и ретикулоэндотелиального аппарата. Усиливающаяся гипоксия гепатоцитов приводила к ослаблению функции детоксикации организма, изменениям в белковом синтезе, углеводном и липидном обмене, метаболизме билирубина, желчных пигментов и некоторых гормонов. Из этого следует, что некомпенсируемое усиление процессов ПОЛ является важным патогенетическим звеном механизма лабилизации мембран лизосомальных структур в развитии синдрома цитолиза, определяющего глубину деструктивных процессов в печени.

Развитие острой печеночной недостаточности наблюдалось у 17 больных (42,5%) II группы, тогда как в I группе — только у 13 (19,4%), что мы связываем с применением мексидола.

Использование различных способов введения препарата показало, что наиболее эффективным из них является интрадуктальный. При его применении уменьшалась доза мексидола, наблюдалось снижение продолжительности лечения больных и отсутствие побочных эффектов.

При прогрессировании воспалительного процесса в ПЖ и забрюшинном пространстве, протекающего с гнойным расплавлением и секвестрацией обширных участков тканей, в условиях, недостаточных для свободного отхождения секвестров, эвакуации тканевого детрита и гноя, происходит развитие целого ряда гнойно-септических осложнений, главной причины летальных исходов. Поэтому результат лечения ОП зависит и от своевременности определения показаний к операции. В наших наблюдениях оперативное вмешательство выполнялось при осложненном течении панкреонекроза, инфицировании некротизированных тканей, прогрессировании ферментативного перитонита с явлениями тяжелой интоксикации, переходе гнойного, некротического процесса на забрюшинное пространство и отсутствии эффекта после лапароскопии. Как показали наши исследования, оперативное вмешательство с выполнением некрсеквестрэктомии в программируемом режиме и «открытых» методов дренирования забрюшинного пространства, дополненное их ультразвуковой кавитацией и лазеротерапией, является более эффективным и менее травматичным способом хирургического лечения по сравнению с использованием одномоментных «закрытых» операций. Выраженный лечебный эффект в послеоперационном периоде оказывал плазмаферез, переливание облученной ультрафиолетовыми лучами донорской плазмы или озонированного физиологического раствора.

Применение новой тактики комплексного лечения больных ОП, основанной на использовании антиоксиданта мексидола и методов экстракорпоральной гемокоррекции, позволило заметно снизить количество ранних (на 13%) и поздних (на 9%) осложнений, сроки пребывания в стационаре (в среднем на 8 суток) и летальность (на 7%).

Основной причиной смерти больных в обеих группах явилась полиорганная недостаточность на фоне продолжающейся деструкции в ПЖ и забрюшинном пространстве.

Мы считаем, что успешному лечению больных ОП будет способствовать дальнейшее изучение его патогенеза и включение в комплексную терапию патогенетически обоснованных способов лечения, в частности с помощью методов метаболической коррекции, а также методик, позволяющих усилить воздействие лекарственных препаратов на биосинтетические процессы в ПЖ и печени.

Литература

1. Гостищев В. К., Федоровский Н. М., Глушко В. А. Деструктивный панкреатит (Основные принципы комплексной терапии) // Анналы хирургии, 1997; 4: 60-65.
2. Калмышова Ю. А., Бубнева В. И., Свечникова Л. В., Черногубова Е. А., Шепелев А.П. Мембраны эритроцитов и антиоксидантная обеспеченность при экспериментальном остром панкреатите // Пат. физиология, 1992; 3: 27-29.
3. Мамакеев М. М., Сопуев А. А., Иманов Б. М. Хирургическое лечение обширного панкреонекроза // Хирургия, 1998; 7: 31-33.

Обратите внимание!

• При всех формах ОП развивается антиоксидантная недостаточность организма, что усугубляет течение заболевания и ухудшает результаты лечения
• Включение препаратов с антиоксидантной активностью в комплекс лечебных мероприятий позволяет контролировать направленность окислительных процессов, стабилизировать мембранную структуру клетки и усиливать белковый синтез в целях активации процессов регенерации и репарации в ПЖ и печени
• Развитие проблемы лечения ОП характеризуется постепенным переходом на позиции дифференцированного применения как консервативных, так и оперативных методов лечения в зависимости от формы заболевания
• Комплексное лечение больных ОП необходимо начинать с консервативной терапии и как можно раньше от начала заболевания
• Оптимальным способом введения лекарственных препаратов, в том числе и антиоксидантов, является интрадуктальный
• При осложнениях ОП, переходе гнойно-некротического процесса на забрюшинное пространство больные должны быть своевременно прооперированы с последующим проведением экстракорпоральной гемокоррекции