 |
Рисунок 1. Слизистая тонкого кишечника при целиакии до лечения |
Рисунок 2. Та же слизистая кишечника после лечения |
Каковы особенности распространения целиакии в разных странах?
Каков этиопатогенез болезни?
Какие новые неинвазивные методы диагностики целиакии появились в арсенале врача?
Целиакия — заболевание, которое до недавнего времени считалось довольно редким. О патогенезе и наследственном характере заболевания можно было лишь догадываться. Рост научных исследований, особенно иммунологических, массовое обследование населения позволили по-новому взглянуть на целиакию.
- Эпидемиология
В прошлом в Европе целиакия встречалась в пропорции 1:1000 — 1:4000 человек [1]. По полученным недавно из Швеции данным, частота заболевания возросла до 1:300 [2]. В 90-х годах в Италии было обследовано около 20 000 студентов. Массовое обследование включало анализ крови на антиглиадиновые антитела (АГА) типа IgA и IgG. В результате обследования целиакия была обнаружена у 1 из 200 человек [2, 3, 5, 6, 7].
- Этиология
Значительную роль в возникновении заболевания играют наследственный фактор и внешняя среда. В 10% случаев заболевание встречается у ближайших родственников и в 70% — у монозиготных близнецов. Целиакия практически не встречается в азиатских странах, где основные продукты питания — рис и соя.
- Патогенез
В основе патогенеза специфическое трехмолекулярное взаимодействие между белками клейковины, антигенами клеточной совместимости и рецепторами Т-лимфоцитов [11-14].
- Патологическая анатомия
Начало воспалительного процесса характеризуется инфильтрацией лимфоцитов в эпителий кишечной стенки. В дальнейшем отмечается значительный рост митоза в эпителии крипт, и только в конечной стадии заметны уплощение энтероцитов, язвенные поражения, дисфункция слизистой.
Клиническая картина целиакии довольно разнообразна. Наличие или отсутствие определенных симптомов заболевания связано с возрастом пациентов.
Классическая форма целиакии диагностируется у детей первых двух лет жизни и характеризуется кишечной симптоматикой. Первые симптомы заболевания отмечаются в возрасте от 1 до 6 месяцев после употребления в пищу клейковины. Острая форма встречается у детей от 9 до 18 месяцев. Развитие острой формы заболевания находится в прямой зависимости от раннего введения в диету злаковых. Наиболее характерными симптомами целиакии являются хроническая диарея, боли в животе, задержка в росте и в весе с последующей атрофией мышц, потеря аппетита, раздражительность и в 1/3 случаев — рвота. При лабораторном анализе выявляется большое количество жирных кислот в кале, нарушение всасывания в кишечной стенке.
Острое начало заболевания, так называемый кризис целиакии, характеризуется диареей, токсикозом, значительной потерей жидкости, шоком.
Хроническая форма целиакии (у детей старше двух лет) проявляется некишечными симптомами. Иногда единственным симптомом целиакии является задержка физического развития, наиболее заметная в школьном возрасте. Нередко детей с задержкой роста направляют к эндокринологу, упуская возможный диагноз целиакии. У детей, страдающих целиакией, часто наблюдаЮтся астения, запоры, депрессия, низкая успеваемость в школе. В некоторых случаях развивается железодефицитная анемия, не поддающаяся лечению железосодержащими препаратами. В случаях внутричерепной кальцификации из-за дефицита фолатов целиакию приходится дифференцировать от эпилепсии.
Существуют также атипичные аутоиммунные формы целиакии, которые являются следствием несвоевременного и неадекватного лечения. Эти атипичные проявления болезни включают в себя:
— инсулинзависимый диабет,
— болезнь Адиссона,
— патологию щитовидной железы,
— тяжелую миастению,
— аутоиммунный гепатит.
На сегодняшний день известны случаи артрита, как единственного проявления целиакии. Назначение диеты, исключающей клейковину, способствует быстрому исчезновению артрита.
Такие заболевания, как васкулиты, подагра Шенлейна-Геноха, IgA-зависимый нефрит, герпесный дерматит, облысение, псориаз — известны в литературе как проявление целиакии. В некоторых случаях целиакия приводит к дисплазии зубной эмали, к стерильности или невынашиванию плода, к полиневропатии и аутизму.
Вследствие массового обследования как взрослого, так и детского населения были выявлены и бессимптомные, латентные формы целиакии, при которой слизистая кишечника не изменена. Но при употреблении в пищу клейковины атрофия слизистой может развиться в любой момент.
Многим, но не всем пациентам с латентной целиакией можно поставить диагноз на основании гистологических данных и иммунологических исследований.
- Диагноз
В 70-х годах диагноз целиакии ставился на основании трех биопсий: в период появления первых симптомов болезни, после проведенной диетотерапии и после того, как вновь вводилась в диету клейковина. 20 лет спустя критерии для постановки диагноза целиакии были пересмотрены. Выделены два основных показателя, на основании которых ставится диагноз.
1. Наличие атрофии слизистой кишечника с гиперплазией крипт у пациентов в полной ремиссии и у больных, находящихся на бесклейковинной диете.
2. Наличие антител IgA против клейковины, против ретикулярных клеток и против мышечных клеток на момент постановки диагноза и их исчезновение после назначения бесклейковинной диеты.
AGA IgA — исчезают после трех месяцев диеты;
EMA — в течение шести месяцев;
AGA IgG — в течение двенадцати месяцев.
Контрольную биопсию после проведенной диеты проводят пациентам без кишечной сиптоматики и пациентам, не отреагировавшим на диету. Прием в пищу клейковины для подтверждения диагноза эффективен лишь в сомнительных случаях и для того, чтобы исключить другие причины, вызывающие атрофию слизистой: непереносимость белков коровьего молока, постэнтеральный синдром и т. д. Так как эти заболевания проявляются в первые два года жизни, именно в этом возрасте необходимо проводить провокационный прием в пищу клейковины (challenge). Это эффективно для детей в возрасте до трех лет и в период полового созревания. Через 3 — 6 месяцев после введения клейковины в случаях появления симптомов целиакии проводят биопсию тонкой кишки. При отсутствии симптомов биопсию проводят через два года. Показанием для биопсии могут служить и данные лабораторного анализа (IgA, наличие антител).
Ведущую роль в правильной и своевременной постановке диагноза целиакии играет лабораторная диагностика, которая незаменима и при наблюдении за пациентами в ходе диетотерапии, так как позволяет избежать или сократить число инвазивных методов исследования (биопсия), с которыми связан ряд психологических проблем.
Нарушение проницаемости кишечной стенки для углеводов с различным молекулярным весом является одним из показателей целостности кишечной стенки. В физиологических условиях проницаемость тонкого кишечника для дисахаридов намного ниже, чем для моносахаридов. Моносахариды с низким молекулярным весом легко проникают через гидрофильные поры энтероцитов. Дисахариды с более высоким молекулярным весом проходят через межклеточные пространства. В результате при пораженной слизистой кишечника увеличивается межклеточная проходимость для дисахаридов и уменьшается или не изменяется внутриклеточная проходимость для моносахаридов. Этот феномен приводит к увеличению соотношения между двумя углеводами с различным молекулярным весом и может быть использован для выявления патологии слизистой кишечника.
На основе работ Laker и Hamilton (1979) нами разработан газхроматографический метод определения углеводов в моче. После трехдневной безуглеводной диеты детям назначалась смесь дисахаридов и моносахаридов (маннитол и лактоза) per os. Последующее определение количества двух углеводов с различным молекулярным весом в моче и соотношения между ними позволяет судить о целостности и степени атрофии слизистой тонкого кишечника.
У детей с целиакией наблюдается связь между степенью атрофии слизистой кишечника и изменением соотношения между дисахаридами и моносахаридами со значительным увеличением первых, одновременным снижением вторых и последующим увеличением соотношения между ними. Этот феномен был отмечен не только в острой стадии заболевания, но и у тех пациентов, которые находились на бесклейковинной диете.
Используя газхроматографический метод определения углеводов в моче, удалось выявить прогрессивную нормализацию проницаемости кишечной стенки через 15 дней после начала бесклейковинной диеты и возвращение к патологическим показателям через 15 дней — 22 месяца после приема в пищу клейковины.
Недавно была обнаружена связь между единичным приемом в пищу клейковины и нарушением показателей проницаемости кишечной стенки. Разработанная нами методика наблюдения за проницаемостью кишечной стенки (а значит, и за степенью атрофии слизистой) незаменима для ведения диагностического протокола при целиакии и может быть использована для массового обследования населения. В частности, для обследования не имеющих клинических симптомов заболевания ближайших родственников больных целиакией.
Литература
1. Auriccio S. and Visakorpi J. K. (Eds). Common Food Intolerances 1 // Epidemiology of coeliac disease. Karger, Basel, 1992.
2. Cavel B., Stenhammar L., Asher H. et al. Increasing incidence of childhood coelias disease in Sweden Results of national study // Acta Paediatr. 1992; 81: 589-92.
3. Greco L., Di Donato F., Ansaldi N. et al. Incidenc of coelias disease. An exemple from the italian cohort. In. S. Auriccio and JK Visakorpi (Eds). Common Food Intolerance 1 // Epidemiology of coelias disease. Dyn. Nutr. Res. Basel. 1992; 2: 45-56.
4. Collin P., Maki M., Keyrilainen O. et al. Selective IgA deficiency and coelias disease // Scand. J. Gastroenterol. 1992; 27: 367-371.
5. Catassy C., Ratsch I. M., Fabiani E. et al. Coelias disease in the year 2000: exploring the iceberg // Lancet. 1994; 343: 200-3.
6. Catassi C., Ratsch I. M., Fabiani E. et al. High prevalence of undiagnosed coelias disease in 5280 italian students screened by antigliadin antibodies // Acta Paediatr. 1995; 84: 672-6.
7. Mazzetti di Pietralata M., Giorgienti G. M., Gregori M. et al. Subclinical coelias disease // Ital. J. Gastroenterol. 1992; 24: 352-54.
8. Solid L. M., Thorsby E. HLA susceptibiliti genes in coelias disease: genetic mapping and role in pathogenesis // Gastroenterology. 1993; 105: 910-22.
9. Tighe M. R., Hall M., Ashkenazi A., Siegler E., Lanchbury J., Ciclitira P. J. Coelias disease among Ashkenazi Jews from Israel; a study of the HLA class II alleles and their associations with disease susceptibiliti // Hum. Immunol. 1993; 38: 270-6.
10. Maki M., Holm K., Lipsanen V., Hallstrom O., Viander M. et al. Serological markers and HLA genes among healthy first-degree relatives of patients with coeliac disease // Lancet. 1991; 338: 1350-53.
11. Maiori L., Troncone R., Fais s. et al. In untrearted coeliac mucosa crypt epithelial cells express the 4F2 antigen. In: Proceedings of the VVI International Congress of mucosal Immunology. Prague. 1992; August 16-20.
12. Amaud Battoender F., Cerf-Benusussan N., Amsellem R., Schmitz J. Increased HLA-DR expression by enterocytes in children with coeliac disease // Gastroenterology. 1986; 491: 1206-12.
13. Troncone R., Auricchio S. La malattia celiaca: nuovi aspetty patogenetici e clinici // Prospettivi in pediatria. 1993; 23: 203-210.
14. Lionetti P., Mac Donald T. T. Immunopatogenesi del danno della mucosa intestinale // Prosrettive in pediatria. 1993; 23: 203-210.
CELIAC DISEASE
L. Principessa, E. Tsalikova, O. Bederti, F. Scalercio, F. Martino Department of Paediatrics, University of Rome «La Sapienza»SummaryDuring the last years, our knowledge of Celiac Disease has notably increased.
In the past, its prevalence was seen to range from 1:4000 to 1:1000; nowadays, it varies from 1:200 to 1:150.
The pathogenesis of celiac disease was then scarcely understood and could only be guessed at. Today we know that it can be attributed to an interaction between T-lymphocyte, an heterodimer of HLA (DQ2, in 90-95% of all cases) and a few gliadin peptides, in particular those comprised between the 31st and the 47th aminoacid.
In addition, the concepts of latent celiac disease have emerged. They can be found in subjects on a free diet, presenting normal intestinal mucosa but who, at some later stage of their lives, will develop mucosal atrophy. Cases of silent celiac disease can be identified in asymptomatic patients with atrophic intestinal mucosa.
The diagnosis has been remarkably simplified by the application of control biopsy, to be carried out in those patients who do not respond well to their diet, or in asymptomatic subjects at the moment of the diagnosis. Challenge is indicated for cases where control biopsy has failed to clearly identify celiac disease, or for infants, when the diagnosis has been made during the first two years of their lives, a period frequently accompanied by the occurrence of intestinal mucosal atrophy secondary to intolerance to the proteins of cow milk.