Синдром инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении

Какова причины ожирения?
Что входит в понятие инсулинорезистент- ного синдрома?
Каковы принципы лечения абдоминального ожирения?

Ожирение в настоящее время является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о стремительном росте числа больных ожирением во всех странах. Ожирением (ИМТ > 30) страдают от 9 до 30% взрослого населения развитых стран мира. Наряду со столь высокой распространенностью ожирение является одной из основных причин ранней инвалидизации и летальности больных трудоспособного возраста.

Рисунок 1. Для лечения абдоминального ожирения рекомендуется диета, богатая грубоволокнистой клетчаткой Реклама

Пациенты с ожирением имеют повышенный риск развития сахарного диабета второго типа (СД 2), артериальной гипертонии, сердечно-сосудистых заболеваний, смертность от которых является самой высокой в развитых странах.

Ожирение — это гетерогенное заболевание. Несомненно, избыточное накопление жировой ткани в организме не всегда приводит к развитию тяжелых сопутствующих осложнений. До сих пор остается спорным вопрос о взаимосвязи между развитием ожирения, риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них.

Тем не менее существует много больных с избыточной массой тела или незначительно выраженным ожирением с дислипидемией и другими метаболическими нарушениями. Это, как правило, больные с избыточным отложением жира преимущественно в абдоминальной области. Как показывают эпидемиологические исследования, эти больные имеют очень высокий риск развития СД 2, дислипидемии, артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца и других проявлений атеросклероза.

Результаты изучения взаимосвязи топографии жировой ткани и метаболических нарушений позволили рассматривать абдоминальное ожирение как самостоятельный фактор риска развития СД 2 и сердечно-сосудистых заболеваний.

Именно характер распределения жировой ткани в организме определяет риск развития сопутствующих ожирению метаболических осложнений, что необходимо принимать во внимание при обследовании пациентов с ожирением.

В клинической практике для диагностики абдоминального ожирения используется простой антропометрический показатель отношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ). Коэффициент ОТ/ОБ у мужчин > 1,0, у женщин > 0,85 свидетельствует о накоплении жировой ткани в абдоминальной области.

С помощью КТ- или МР-томографии, позволивших более детально изучить топографию жировой ткани в абдоминальной области, были выделены подтипы абдоминального ожирения: подкожно-абдоминальный и висцеральный и показано, что больные с висцеральным типом ожирения имеют самый высокий риск развития осложнений. Обнаружено также, что избыточному накоплению висцеральной жировой ткани, как при ожирении, так и при нормальной массе тела, сопутствует инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, которые являются основными предикторами развития СД 2. Более того, показано, что избыточное отложение висцеральной жировой ткани сочетается с атерогенным липопротеиновым профилем, который характеризуется: гипертриглицеридемией, повышением уровня хл-ЛНП, аполипопротеина-В, увеличением мелких плотных частиц ЛНП и снижением концентрации хл-ЛВП в сыворотке крови. Сопровождается также нарушениями со стороны свертывающей системы крови, проявляющимися склонностью к тромбообразованию.

Как правило, у больных с абдоминальным ожирением вышеперечисленные нарушения развиваются рано и длительно протекают бессимптомно, задолго до клинической манифестации СД 2, артериальной гипертонии, атеросклеротических поражений сосудов.

Однако не всегда инсулинорезистентность приводит к развитию НТГ и СД 2, но у этих больных имеется очень высокий риск развития атеросклероза. Если же происходит манифестация СД 2 у больных с абдоминальным ожирением, то суммарный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний значительно возрастает.

Несмотря на то что выявление висцерального типа ожирения наиболее эффективно с помощью КТ- и МР-томографии, высокая стоимость этих методов ограничивает их применение в широкой практике. Но исследования подтвердили тесную корреляцию между степенью развития висцеральной жировой ткани и величиной окружности талии (ОТ). Выявлено, что ОТ, равная 100 см, косвенно свидетельствует о таком объеме висцеральной жировой ткани, при котором, как правило, развиваются метаболические нарушения и значительно возрастает риск развития СД 2. Поэтому величина ОТ может считаться надежным маркером избыточного накопления висцеральной жировой ткани. Измерение ОТ при обследовании больных с ожирением позволяет легко выделить пациентов с высоким риском развития СД 2 и сердечно-сосудистых заболеваний.

Окружность талии > 100 см в возрасте до 40 лет и > 90 см в возрасте 40-60 лет как у мужчин, так и у женщин является показателем абдоминально-висцерального ожирения.

Метаболические и клинические нарушения, в основе которых лежат инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия, объединены в понятие синдрома инсулинорезистентности, известного также как синдром Х или метаболический синдром.

Впервые в 1988 году Г. Ривен, представив описание инсулинорезистентного синдрома, который он обозначил как синдром Х, подтвердил значение инсулинорезистентности в качестве основы составляющих синдрома. Вначале он не включил ожирение в число обязательных признаков синдрома. Однако более поздние работы, как автора, так и других исследователей, показали тесную связь абдоминального ожирения, особенно обусловленного избыточным развитием висцеральной жировой ткани, с синдромом инсулинорезистентности, и подтвердили определяющую роль ожирения в развитии резистентности периферических тканей к действию инсулина. По данным Ривена, инсулинорезистентность имеют также около 25% лиц без ожирения и с нормальной толерантностью к глюкозе, ведущих малоподвижный образ жизни. Как правило, состояние инсулинорезистентности у них сочетается с дислипидемией, идентичной той, которая имеется у больных с СД 2, и повышенным риском развития атеросклероза.

Основные составляющие синдрома инсулинорезистентности представлены на рисунке 2.

Как уже говорилось, основу синдрома инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении составляет инсулинорезистентность и сопутствующая ей компенсаторная гиперинсулинемия. Инсулинорезистентность определяется как снижение реакции инсулиночувствительных тканей на физиологические концентрации инсулина. Доказано, что инсулинорезистентность есть результат взаимодействия генетических, внутренних и внешних факторов, среди последних наиболее важными являются избыточное потребление жира и гиподинамия. В основе инсулинорезистентности лежит нарушение как рецепторных, так и пострецепторных механизмов передачи инсулинового сигнала. Клеточные механизмы инсулинорезистентности могут быть различны в разных тканях. Так, к примеру, снижение числа инсулиновых рецепторов обнаруживается на адипоцитах и, значительно в меньшей степени, в мышечных клетках. Снижение же активности тирозинкиназы инсулинового рецептора выявляется как в мышечных, так и в жировых клетках. Нарушения транслокации внутриклеточных транспортеров глюкозы, GLUT-4, на плазматическую мембрану наиболее выражены в адипоцитах. Более того, как свидетельствуют исследования, инсулинорезистентность при ожирении развивается постепенно, в первую очередь в мышцах и печени. И только на фоне накопления большого количества липидов в адипоцитах и увеличения их размеров развивается состояние инсулинорезистентности в жировой ткани, которое способствует дальнейшему усилению инсулинорезистентности. Действительно, в целом ряде работ показано, что стимулированное инсулином поглощение глюкозы снижается при прогрессировании ожирения. С помощью клэмп-метода выявлена также прямая зависимость между степенью развития абдоминально-висцеральной жировой ткани и выраженностью инсулинорезистентности.

Какие же патофизиологические механизмы обуславливают столь тесную взаимосвязь между инсулинорезистентностью и ожирением, особенно абдоминально-висцерального типа? В первую очередь, конечно, это генетические факторы, которые влияют как на развитие инсулинорезистентности, так и на функциональные возможности b-клеток.

В последние годы было обнаружено, что сама жировая ткань, обладая эндокринной и паракринной функциями, секретирует вещества, влияющие на чувствительность тканей к инсулину. Увеличенные адипоциты секретируют большое количество цитокинов, особенно TNF-a, и лептина. TNF-a нарушает взаимодействие инсулина с рецептором, а также влияет на внутриклеточные переносчики глюкозы (GLUT-4) как в адипоцитах, так и в мышечной ткани. Лептин, являясь продуктом ob-гена, секретируется исключительно адипоцитами. У большинства больных ожирением имеется гиперлептинемия. Предполагается, что лептин в печени может тормозить действие инсулина, влияя на активность PEPCK-фермента, ограничивающего скорость глюконеогенеза, а также оказывает в жировых клетках аутокринное действие и тормозит стимулированный инсулином транспорт глюкозы.

Жировая ткань висцеральной области обладает высокой метаболической активностью, в ней происходят как процессы липогенеза, так и липолиза. Среди гормонов, участвующих в регуляции липолиза в жировой ткани, ведущую роль играют катехоламины и инсулин: катехоламины через взаимодействие с a- и b-адренорецепторами, инсулин через специфические рецепторы. Адипоциты висцеральной жировой ткани имеют высокую плотность b-адренорецепторов, особенно b3-типа, и относительно низкую плотность a-адренорецепторов и рецепторов к инсулину.

Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах приводит к избыточному поступлению свободных жирных кислот (СЖК) в портальную систему и печень, где под влиянием СЖК нарушается связывание инсулина гепатоцитами. Нарушается метаболический клиренс инсулина в печени, что способствует развитию системной гиперинсулинемии. Гиперинсулинемия, в свою очередь, через нарушение ауторегуляции инсулиновых рецепторов в мышцах усиливает инсулинорезистентность. Избыток СЖК стимулирует глюконеогенез, увеличивая продукцию глюкозы печенью. СЖК являются также субстратом для синтеза триглицеридов, тем самым приводя к развитию гипертриглицеридемии. Возможно, СЖК, конкурируя с субстратом в цикле глюкоза — жирные кислоты, тормозят поглощение и утилизацию глюкозы мышцами, способствуя развитию гипергликемии. Гормональные нарушения, сопутствующие абдоминальному ожирению (нарушение секреции кортизола и половых стероидов), в свою очередь также усугубляют инсулинорезистентность.

В настоящее время синдрому инсулинорезистентности отводится ведущая роль в эпидемии СД 2, метаболического варианта артериальной гипертонии, сердечно-сосудистых заболеваний.

Согласно данным, представленным ВОЗ, число больных с инсулинорезистентным синдромом, имеющих высокий риск развития СД 2, составляет в Европе 40-60 млн. человек. Результаты Quebec Cardiovascular Study, опубликованные в 1990 году, подтвердили атерогенную природу дислипидемии при синдроме инсулинорезистентности. В условиях инсулинорезистентности происходит изменение активности липопротеинлипазы и печеночной триглицеридлипазы, приводящее к увеличению синтеза и секреции ЛОНП, нарушению их элиминации. Происходит увеличение уровня липопротеидов, богатых триглицеридами, концентрации плотных малых частиц ЛНП и снижение холестерина ЛВП, повышение синтеза и секреции аполипопротеина-В. В нарушении метаболизма липидов при абдоминальном ожирении большое значение имеет повышение постпрандиального уровня СЖК и триглицеридов. Если в норме инсулин угнетает высвобождение СЖК из жировых депо после приема пищи, то в условиях инсулинорезистентности этого торможения не происходит, что и приводит к увеличению уровня СЖК в постпрандиальный период. Снижается также тормозящее действие инсулина на высвобождение ЛОНП в печени, вследствие чего нарушается баланс между ЛОНП, поступающими из кишечника, и ЛОНП, высвобождающимися из печени. Нарушения липидного обмена, в свою очередь, усиливают состояние инсулинорезистентности. Так, к примеру, высокий уровень ЛНП способствует снижению числа инсулиновых рецепторов.

В последние годы в медицинскую практику введено такое понятие, как атерогенная метаболическая триада у больных с абдоминальным ожирением, которое включает: гиперинсулинемию, гиперлипопротеинемию-В, высокий уровень мелких плотных частиц ЛНП. Доказано, что совокупность этих нарушений создает более высокую вероятность развития атеросклеротических поражений у больных с инсулинорезистентностью, чем известные традиционные факторы риска. Доступными для клинициста маркерами этой триады являются величина окружности талии и уровень триглицеридов в крови.

Хотя вопрос о механизмах развития артериальной гипертонии в рамках синдрома инсулинорезистентности до сих пор дискутируется, несомненно, что комплексное воздействие инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и нарушений липидного обмена играют важную роль в механизмах повышения артериального давления у больных с абдоминальным ожирением. Такие эффекты инсулина, как стимуляция симпатической нервной системы, пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, изменения трансмембранного ионного транспорта, имеют определяющее значение в развитии артериальной гипертонии.

Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия в большой степени обуславливают нарушения со стороны свертывающей системы крови, особенно снижение факторов фибринолиза, повышение уровня PAI-1, которому в последние годы придается большое значение в процессах атерогенеза у больных с абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью.

Таким образом, представленные данные указывают на значимость сочетанных нарушений, наблюдаемых у больных с абдоминальным ожирением в рамках синдрома инсулинорезистентности, а именно инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, нарушений обмена глюкозы и липидов в развитии артериальной гипертонии, СД 2 и атеросклероза. Поэтому ранняя диагностика и лечение абдоминального ожирения — это в первую очередь профилактика, предупреждение или отсрочка манифестации СД 2 и атеросклеротических поражений сосудов. В связи с этим актуально проведение диспансерных осмотров населения с целью выявления групп повышенного риска, больных с абдоминальным ожирением, комплексная оценка их состояния с использованием современных методов исследования. Оценке степени риска развития сопутствующих абдоминальному ожирению осложнений помогает тщательно собранный семейный и социальный анамнез, позволяющий выявить больных с наследственной предрасположенностью и особенностями образа жизни, предопределяющими развитие абдоминального ожирения и инсулинорезистентности. В схему обследования больных необходимо включать не только антропометрические измерения — ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ, но и определение маркеров синдрома инсулинорезистентности: уровень триглицеридов, аполипопротеина-В и инсулина натощак.

Лечение абдоминально-висцерального ожирения целесообразно направить не только на оптимальную компенсацию имеющихся нарушений метаболизма, но и в первую очередь на уменьшение инсулинорезистентности.

В связи с тем что избыточное накопление висцеральной жировой ткани является одним из основных патогенетических факторов формирования синдрома инсулинорезистентности, ведущее место в комплексном лечении больных должны занимать мероприятия, направленные на уменьшение массы абдоминально-висцерального жира: гипокалорийное питание в сочетании с регулярными физическими нагрузками. Рацион составляется с учетом массы тела, возраста, пола, уровня физической активности и пищевых пристрастий больного. Ограничивается потребление жира до 25% суточной калорийности, животных жиров не более 10% общего количества жира, холестерина до 300 мг в сутки. Рекомендуется также ограничение потребления быстроусвояемых углеводов и введение в рацион питания большого количества пищевых волокон. Полезны ежедневные аэробные нагрузки средней интенсивности. Снижение массы висцеральной жировой ткани, как правило, приводит к улучшению чувствительности к инсулину, уменьшению гиперинсулинемии, улучшению показателей липидного и углеводного обмена и снижению артериального давления. Однако за счет применения исключительно немедикаментозных методов лечения у больных с синдромом инсулинорезистентности и абдоминальным ожирением, даже на фоне снижения массы тела, не всегда удается компенсировать нарушения липидного и углеводного обмена и уменьшить инсулинорезистентность и гиперинсулинемию. Поэтому перспективным подходом к лечению данной группы больных является включение в арсенал средств лечения медикаментозных препаратов, способных воздействовать на инсулинорезистентность.

В связи с этим целесообразно применение препарата из класса бигуанидов — метформина (сиофор, фирмы Берлин-Хеми). Многочисленные работы доказывают, что сиофор улучшает чувствительность печеночных клеток к инсулину, способствует угнетению процессов глюконеогенеза и гликогенолиза в печени. Улучшает чувствительность к инсулину мышечной и жировой ткани. Уменьшая периферическую инсулинорезистентность, всасывание глюкозы в кишечнике, препарат тем самым способствует снижению системной гиперинсулинемии. Выявлена также способность сиофора оказывать гиполипидемическое действие и повышать фибринолитическую активность крови. Имеются сообщения о благоприятном влиянии препарата на уровень артериального давления. Отсутствие гипогликемического эффекта, низкий риск развития лактацидоза и вышеперечисленные свойства сиофора, а также легкое анорексигенное действие позволили нам начать изучение возможностей использования препарата для лечения больных с абдоминальным ожирением и синдромом инсулинорезистентности, с нормальной или нарушенной толерантностью к глюкозе. Под нашим наблюдением находятся 20 больных с абдоминальным ожирением в возрасте 18-45 лет, с массой тела от 91 до 144 кг, ОТ >108 см, ОТ/ОБ > 0,95, которым на фоне гипокалорийного питания был назначен сиофор. Вначале по 500 мг перед сном однократно в течение недели для адаптации к препарату, затем по 500 мг утром и вечером после еды. Препарат не назначался при наличии гипоксических состояний любой этиологии, злоупотреблении алкоголя, а также при нарушении функции печени и почек. У всех больных до лечения и в процессе лечения (через 3 месяца) проводилось определение уровней триглицеридов, холестерина, хл-ЛНП, хл-ЛВП, проводился стандартный пероральный глюкозотолерантный тест с определением уровня глюкозы и инсулина плазмы. Ни у одного больного выраженных побочных эффектов отмечено не было. В течение первой недели лечения у трех больных наблюдались нерезко выраженные диспептические явления, которые прошли самостоятельно.

Контрольное обследование проводилось через 3 месяца после начала лечения. Исходный уровень лактата сыворотки составлял в среднем 1,28 ± 0,67 ммоль/л, через 3 месяца — 1,14 ± 0,28 ммоль/л. Масса тела снизилась в среднем на 4,2%, окружность талии уменьшилась на 7,6 см. Через 3 месяца терапии сиофором отмечалось достоверное снижение уровня триглицеридов крови с 2,59 ± 1,07ммоль/л до 1,83 ± 1,05 ммоль/л, в среднем на 29,2%. Содержание хл-ЛНП изменилось с 4,08 + 1,07ммоль/л до 3,17 ± 0,65 ммоль/л, т. е. на 21,05% от исходного уровня; индекс атерогенности сыворотки — в среднем с 5,3 до 4,2, уровень инсулина натощак — с 34,6 до 23,5 МЕД/мл. Исходное содержание хл-ЛВП у всех больных находилось на нижней границе нормы, через 3 месяца лечения отмечалась тенденция к его увеличению. У трех больных с нарушенной толерантностью к глюкозе нормализовались показатели углеводного обмена. Полученные нами результаты показывают, что применение сиофора в течение короткого периода времени (3 месяца) приводит к существенному улучшению показателей липидного обмена, уменьшению секреции инсулина, при нарушенной толерантности к глюкозе — к нормализации показателей углеводного обмена. Поэтому вполне разумно предположить рациональность назначения препарата в качестве превентивного патогенетического средства лечения больных с синдромом инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении. В литературе также имеются сообщения о возможности применения препарата группы тиазолидиндионов — троглитазона для снижения инсулинорезистентности у больных с метаболическим синдромом при наследственной предрасположенности к СД 2. Однако появившиеся недавно публикации о токсическом влиянии препарата на печень требуют тщательного изучения безопасности применения троглитазона в клинической практике.

Для больных с выраженной дислипидемией, не поддающейся коррекции диетотерапией, можно рассматривать вопрос о назначении гиполипидемических препаратов (группы статинов или фибратов). Однако перед назначением этих препаратов следует тщательно взвесить целесообразность пожизненного лечения больных, возможный риск развития побочных реакций и потенциальную пользу от лечения. Это касается прежде всего больных с синдромом инсулинорезистентности и дислипидемией без клинических проявлений атеросклеротических поражений сосудов и высокого риска их развития.

Назначая симптоматическую терапию — гипотензивными и мочегонными препаратами — больным с абдоминальным ожирением, необходимо учитывать влияние этих препаратов на показатели липидного и углеводного обмена.

Обратите внимание!

• Больные с избыточным отложением жира в абдоминальной области имеют высокий риск развития СД 2, дислипидемии, артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца
• Больные с висцеральным типом ожирения имеют самый высокий риск развития осложнений. Накоплению висцеральной жировой ткани сопутствует инсулинорезистентность и гиперинсулинемия
• Величина окружности талии может считаться надежным маркером избыточного накопления висцеральной жировой ткани
• Гормональные нарушения, сопутствующие абдоминальному ожирению (нарушение секреции кортизола и половых стероидов), в свою очередь также усугубляют инсулинорезистентность
• Ранняя диагностика и лечение абдоминального ожирения — это профилактика, предупреждение или отсрочка манифестации СД 2 и атеросклеротических поражений сосудов