Вирусный гепатит С во время беременности

Каковы клинические проявления гепатита С? Нужен ли скрининг на антитела к вирусу гепатита С во время беременности? Какова основная терапия гепатита С?

Bозбудителями гепатита могут быть различные вирусы, в том числе вирусы гепатита А, В, С, D, Е. Парентеральный гепатит В (НВV) и энтеральный гепатит А были описаны только в 1970-х годах. Вскоре после этого стали проводиться диагностические тесты. Однако после введения обязательной проверки донорской крови на гепатит В выяснилось, что посттрансфузионный гепатит вызывает еще один вирус, не выявляемый в ходе этой проверки. В 80-х годах он был выделен и клонирован Чу и др. [1] и получил название “гепатит С” (HCV).

• Эпидемиология вирусного гепатита

Возбудитель гепатита С является однонитевым РНК-вирусом, который принадлежит к отдельному роду семейства флавивирусов. Различная последовательность нуклеотидов образует по меньшей мере шесть генотипов. Хотя вирус гепатита С встречается во всех странах мира, его распространенность, а также структура генотипов различны. Например, в Европе и США наличие антител гепатита С обнаружено у 1-2% населения, в то время как в Египте примерно 15% имеют положительную реакцию на эти антитела. Помимо сексуальных контактов и вертикальной передачи (от инфицированной матери к ее ребенку), гепатит С передается также через кровь. Раньше его главным источником были донорская кровь и препараты крови, но теперь он практически ликвидирован благодаря введению контроля донорской крови. Большая часть случаев инфицирования в США и Европе отмечается среди наркоманов, использующих нестерильные шприцы. В развитых странах зафиксировано незначительное число случаев передачи вируса в результате использования многоразовых шприцов, заражения медицинского персонала и т д., но в других регионах мира доля таких способов передачи может быть выше.

При сексуальных контактах возможная передача вируса варьирует. Например, у индивидуумов, поддерживающих стабильные моногамные отношения с инфицированным партнером, риск заражения меньше, чем у лиц, имеющих контакты с несколькими сексуальными партнерами. Исследование, проведенное в Испании, показало, что факторами риска являются незащищенные внебрачные половые связи [3]. Считается, что риск приобретения инфекции гепатита С возрастает с ростом числа сексуальных партнеров. Далее исследуются факторы риска вертикальной передачи вируса гепатита.

• Течение болезни

Проявления острого инфекционного гепатита С клинически четко не выражены, и только у незначительного числа пациентов возникает желтуха [4]. Однако инфекция приобретает хронический характер примерно в 85% случаев, и тогда практически у всех пациентов развиваются гистологические признаки хронического гепатита. Кроме этого, примерно у 20% больных спустя 10-20 лет после первичного инфицирования развивается цирроз печени. К числу осложнений этого заболевания также относятся злокачественная гепатома и экстрагепатические симптомы.

• Диагностика

Поскольку в тканевой культуре размножение вируса происходит медленно и не существует систем обнаружения антигена, клиническая диагностика сводится либо к определению серологической реакции на гепатит (антитела гепатита С соответствуют положительной реакции на антигепатит С), либо к обнаружению вирусного генома (РНК гепатита С). Первое поколение серологических проб тестировалось на антитела с использованием неструктурного белка С100. Хотя эти анализы не были достаточно чувствительны и специфичны, благодаря им в ходе проверки донорской крови была значительно снижена распространенность посттрансфузионного гепатита ни-А и ни-В [5]. Включение во второе и последующие поколения анализов различных видов антигенов (структурных и неструктурных) улучшило их чувствительность и специфичность. Несмотря на это, по-прежнему значительной проблемой остается получение ложноположительных результатов, особенно у населения из группы невысокого риска заражения, например у доноров крови [2]. Специфичность серологической реактивности иммуноферментного анализа (точнее, иммуносорбентного анализа с ферментной меткой) обычно подтверждается дополнительными анализами, например исследованиями методом рекомбинантного иммуноблота. Метод обнаружения антигепатита С применяется для диагностики инфекции у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом печени, злокачественной гепатомой, а также для проверки донорской крови и органов. Однако развитие антител, достаточное для их выявления, иногда происходит спустя несколько месяцев после острой инфекции гепатита С, поэтому одним из недостатков существующих серологических анализов является их неспособность обнаружить острую инфекцию гепатита этого типа.

Острый гепатит С диагностируется путем выявления вирусного генома с использованием полимеразной цепной реакции. РНК гепатита С можно обнаружить в сыворотке крови пациента до начала сероконверсии [7]. Поскольку гепатит С является РНК-вирусом, вирусный геном должен быть транскриптирован в ДНК (обратная транскрипция — реакция полимеризации), пока он не размножится путем единичной или двойной цепной реакции полимеризации. Совсем недавно были разработаны анализы на определение числа вирусных геномов [8]. Исчисление вирусных геномов имеет важное значение для наблюдения за реакцией на антивирусную терапию и оценки инфективности индивида. Последнее напрямую связано с передачей вируса гепатита С от матери к ребенку.

• Скрининг на антитела гепатита С во время беременности

В настоящее время в Великобритании широко применяются антенатальные программы скрининга на гепатит В и ВИЧ. Внедрение аналогичной программы для гепатита С заслуживает дополнительного обсуждения. Здесь необходимо учитывать распространенность данной инфекции и профилактические меры, направленные на охрану здоровья новорожденных. В США и Европе распространенность у населения антител гепатита С в сыворотке крови составляет 1%. Если интенсивность вертикальной передачи приблизительно равна 5% (хотя она зависит от клинических условий), то потребуется скрининг 2000 беременных женщин для выявления одного случая вертикальной передачи вируса. Затраты на тестирование на гепатит С также означают, что внедрение универсальных программ скрининга у беременных наложит значительное финансовое бремя на клиники. В качестве альтернативной стратегии можно предложить обследование женщин из группы высокого риска заражения этим вирусом (например, наркоманок, пользующихся шприцом; инфицированных ВИЧ или гепатитом В и тех, кому сделали переливание крови до введения проверок донорской крови) и их тестирование на антитела гепатита С во время беременности. Выяснять анамнез приступов острого гепатита в данном случае не нужно, так как у большинства инфицированных не будет никаких симптомов. В пользу таких адресных программ скрининга говорит тот факт, что наркоманы, пользующиеся шприцом, в настоящее время составляют большую часть новых инфицированных в США [11]. Однако данный подход критикуется с той точки зрения, что в этом случае 50% больных в регионе не будет выявлено, так как в группу, подверженную факторам риска заражения, входит примерно половина всех инфицированных [12]. Несмотря на это, с нашей точки зрения, адресные программы скрининга должны проводиться как минимум среди беременных женщин, а со временем — распространиться на более широкие слои населения.

• Принципы лечения

Для лечения гепатита С применяются a- и реже b-интерферон. В целом у 15-20% пациентов, получавших a-интерферон в течение 6 месяцев, развивается долговременная реакция (в виде нормализованной аминотрансферазы сыворотки крови и отсутствия РНК гепатита С в сыворотке в конце и в течение 6 месяцев после терапии) [9]. Лечение обычно назначают пациентам с постоянно повышенным уровнем содержания аминотрансферазы и гистологическим подтверждением хронического гепатита. Слабую реакцию на терапию связывают с циррозом печени, высоким содержанием РНК гепатита С в сыворотке крови до начала лечения и генотипом 1 гепатита С [2]. В качестве дополнительных лечебных мероприятий используются другие средства — особенно широко применяется рибавирин, аналог нуклеозидов. Считается, что сочетание препаратов сможет значительно ускорить темпы выздоровления, что подтверждается результатами обследования, во время которого применение одного интерферона сравнивалось с комбинацией интерферона и рибавирина, в итоге результаты улучшились с 18 до 36% [10].

• Лечение женщин во время беременности

Для лечения беременных женщин, инфицированных вирусом гепатита С, должна проводиться общая оценка здоровья будущих матерей. Прежде всего необходимо обследовать женщину на наличие характерных признаков хронических заболеваний печени. При отсутствии печеночной недостаточности после рождения ребенка проводится более подробное гепатологическое обследование. Общие рекомендации во время беременности включают в себя информацию о незначительном риске заражения половым путем и практические советы относительно того, как избежать бытовой передачи вируса через кровь (например, пользоваться личной зубной щеткой и бритвой, аккуратно перевязывать ранки и т. д.) [13]. Что касается возможности заражения половым путем, то Центр контроля за заболеваемостью США не рекомендует что-либо менять в стабильных моногамных семьях, но предлагает партнерам инфицированного больного протестироваться хотя бы раз на антигепатит С [2]. Хотя решение об использовании презерватива целиком зависит от супружеской пары, необходимо подчеркнуть, что передача вируса гепатита С при сексуальных контактах в стабильных моногамных семейных парах маловероятна и происходит достаточно редко.

Инфицированная беременная женщина должна знать, каково влияние заболевания на беременность и рождение ребенка, а также на возможность его инфицирования. В исследованиях сообщалось о передаче вируса гепатита от матери к ребенку, при этом указывалась разная частота его передачи (от 0 до 41%) [14]. В целом считается, что 5% инфицированных матерей, которые не инфицированы ВИЧ, передают инфекцию новорожденным [2]. Вирусная отягощенность (нагрузка) матери является важным фактором риска при вертикальной передаче: известно, что такая вероятность больше, если концентрация РНК гепатита С в сыворотке крови матери >106-107 копий в мл [13]. Сопоставление степени передачи вируса по материалам различных клиник, показали, что только у 2 из 30 женщин, передавших инфекцию ребенку, вирусная нагрузка составила <106 копий в мл [14]. Если пациентка одновременно ВИЧ-инфицирована, тогда повышается степень вероятности передачи гепатита С (с 3,7% среди пациенток с гепатитом С до 15,5% среди женщин, инфицированных помимо этого вирусом иммунодефицита) [15], возможно, по причине возросшего уровня РНК гепатита С у матери. Поэтому в течение беременности необходимо измерять вирусную нагрузку матери, предположительно в первом и третьем триместрах. Это позволило бы более точно оценить риск возможной передачи инфекции новорожденному. По возможности следует избегать использования пренатальных диагностических методик из-за потенциальной опасности внутриутробной передачи инфекции. Их проведение необходимо всесторонне обосновать, а женщину соответственно оповестить об этом. При этом отсутствуют данные, свидетельствующие о том, что во время беременности при острой или хронической инфекции гепатита С [16] повышается риск акушерских осложнений, включая аборты, мертворождения, преждевременные роды или врожденные пороки [17]. В отчете о документированном случае острого гепатита С во втором триместре беременности не содержалось информации о передаче инфекции от матери к ребенку [18].

Роль антивирусной терапии во время беременности требует дальнейшего изучения. В теории снижение вирусной нагрузки гепатитом С должно понизить риск вертикальной передачи. При этом интерферон и рибавирин не применялись для лечения беременных женщин, хотя a-интерферон использовался для лечения хронического миелогенного лейкоза у беременных [19]. Такие пациентки с гематологическими злокачественными заболеваниями хорошо переносят a-интерферон, и дети рождаются нормальными. Возможно, в будущем будет осуществляться терапия беременных, инфицированных гепатитом С, с высоким титром вируса.

• Тактика ведения родов у женщин с вирусным гепатитом С

Оптимальный способ родов у инфицированных женщин окончательно не определен. По данным итальянских ученых, степень передачи инфекции меньше при родах с помощью кесарева сечения, по сравнению с родами через естественные родовые пути (6 против 32%) [20]. По данным другого исследования 5,6% детей, рожденных после кесарева сечения, были инфицированы гепатитом С по сравнению с 13,9% родившихся через естественные родовые пути [14]. Эта информация должна предоставляться беременным женщинам, инфицированным гепатитом С, независимо от того, выберет она кесарево сечение или нет, — важно, чтобы это происходило на добровольной основе. Это поможет предупредить передачу инфекции ребенку. При принятии решения важно знать вирусную нагрузку гепатитом С у матери. Женщинам с вирусной нагрузкой >106-107 копий в мл рекомендуется кесарево сечение в качестве оптимального способа родовспоможения. Если женщина решит рожать через естественные родовые пути, необходимо минимизировать возможность заражения ребенка. Особенно нельзя использовать электроды для отведений с кожи головы и проводить анализы крови плода.

• Кормление грудью

Этот вопрос необходимо подробно обсудить с матерью. По данным исследований японских и немецких ученых [17, 21], РНК гепатита С не была обнаружена в грудном молоке. В другой работе [21] также было исследовано грудное молоко 34 инфицированных женщин, и результат оказался аналогичным. Однако все же есть информация об обнаружении РНК гепатита С в грудном молоке [12]. Возможная передача вируса гепатита С через грудное молоко не подтверждается результатами исследований, кроме того, концентрация РНК гепатита С в грудном молоке значительно ниже, чем в сыворотке крови. Поэтому научных подтверждений тому, что кормление грудью представляет собой дополнительный риск для ребенка, не существует. Однако необходимо помнить, что такие вирусные инфекции, как ВИЧ и человеческий лимфоцитный лейкоз-лимфома-1 (HTLV-1), могут передаваться через грудное молоко. Беременная инфицированная женщина должна это знать и определиться относительно кормления грудью.

• Наблюдение за состоянием здоровья ребенка после рождения

За состоянием здоровья ребенка, рожденного от инфицированной матери, необходимо наблюдать в постнатальном периоде. Это позволит выявить инфицированных детей, наблюдать за ними и, если потребуется, лечить. В идеальных условиях это должно производиться специалистами, обладающими опытом в диагностике и лечении инфекционных заболеваний у маленьких детей. По мнению авторов, тестирование на антигепатит С и РНК гепатита С должно проводиться в возрасте 1, 3, 6 и 12 месяцев. Отсутствие РНК гепатита С во всех пробах, а также свидетельств распада приобретенных материнских антител является точным доказательством того, что ребенок не инфицирован. Однако интерпретация результатов у новорожденных должна проводиться очень осторожно: наличие РНК гепатита С при отсутствии частной реакции на антитела было подтверждено у некоторых детей, что свидетельствует о том, что у новорожденных может развиваться серонегативная хроническая инфекция гепатита С [12]. Также считается, что перинатальная приобретенная инфекция гепатита С не вылечивается, и в результате хронический гепатит развивается у большинства детей.

На сегодня не существует каких-либо подтверждений того, что применение иммуноглобулина или антивирусных препаратов (интерферона, рибавирина) после занесения зараженной вирусом гепатита С крови в ранку снижает риск заражения [23]. То же самое можно сказать о влиянии этих препаратов на развитие гепатита С у новорожденного. В отличие от ВИЧ-инфицированных, дети, рожденные от матерей с положительной реакцией на гепатит С, не обязательно нуждаются в антивирусной терапии.

Литература
1. Choo Q. L., Кuо G., Weiner A. J. et al. Isolation of а сDNA clone derived from bloodborne viral hepatitis genome // Science. 1989, 244. 359-б2.
2. Di Biscegli А. М. Hepatitis С // Lancet. 1998; 351: 351-5.
3. Salleras L., Bruguera М., Vidal J. et al. Importance of sexual transmission of hepatitis С virus in seropositive pregnant women: а саsе-control study // J. Меd. Virol. 1997; 52: 164-7.
4. Sharara A. L., Hunt С. М., Hamilton J. Hepatitis С // Ann. Intem. Med. 1996; 125: 658-68.
5. Japanese Red Cross Nоn-А, Non-В Hepatitis Research Gгоuр. Effect of screening for hepatitis С antibody and hepatitis В virus con antibody on incidence of post-transfusion hepatitis // Lancet. 1991; 338: 1040-1.
6. Alter H. J., Purcell R. Н., Shih J. W. et al. Detection of antibody to hepatitis С virus т prospectively followed transfusion recipients with acute and chronic non-А, non-В hepatitis // N. Еngl. J. Med. 1989; 321: 1494-500.

7. Farci Р., Аlter H. J., Wong D. et al. А long term study of hepatitis С virus replication и non-А, non-В hepatitis // N. Engl. J. Med. 1991; 325: 98-104.
8. Whitby К., Garson J. A. Optimisation of а quantitative chemiluminescent polymerase chain reaction assay for hepatitis С RNA // J. Virol. Meth. 1995; 51: 75-88.
9. Poynard Т., Leroy К., Cohard М. et al. Meta-analysis of interferon randomised trials in the treatment of viral hepatitis С: effects of dose and duration // Hepatology. 1996; 24: 778-89.
10. Reichard О., Norkrans G., Fryden А. et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of interferon а-2b with and without ribavirin for chronic hepatitis С // Lancet. 1998; 351: 83-7.
11. Conry-Cantilena С., Van Raden М., Gibble J. et al. Routes of infection, viraemiа and liver disease in asymptomatic individuals with hepatitis С virus infection. N // Engl. J. Med. 1996; 334: 1691-6.
12. Minola Е., Persiani Р., Amuso G. Clinical features of hepatitis С virus (HCV) infection in pregnancy // Int. J. Gynecol. Obstet. 1997; 58: 245-6.
13. Dusheiko G. M., Khakoo S., Soni Р., Grellier L. А rational approach to the management of hepatitis С infection // Br. Med. J. 1996; 312: 357-64.
14. Thomas S. L., Newell M. L., Peckham C. S., Ades А. Е., Hall А. Х. А review of hepatitis С (HCV) vertical transmission: risks of transmission to infants born with and without HCV viraemia and human immunodeficiency virus infection // Int. Epidemiol. 1998; 27: 108-17.
15. Tovo Р. А., Palomba Е., Ferraris G. et al. Increased risk of matenal-infant hepatitis С transmission for women coinfected with human immunodeficiency virus type 1. Italian Study Group for HCV Infection in Children. Сlin. Infect Dis. 1997; 25: 1121-4.
16. Dinsmoor M. J. Hepatitis in the obstetric patient // Infect. Dis. Clin. North Аm. 1997; 11: 77-91.
17. Polwka S., Feucht Н., Zoller В. et al. Hepatitis С infection in pregnancy and the risk of mother to child transmission // Еur. J. Clin. Microbial Infect Dis. 1997; 16: 121-4.
18. Zuckerman М.А., Aitkin С., Whitby К. et al. Acute hepatitis С viral infection in pregnancy: failure of mother to in ant transmission // J. Меd. Virol. 1997; 52: 161-3.
19. Barr M. R., Ozrer Н., Foon К. Interferon-а therapy during pгеgnаnсу in chronic myelogenous leukaemia and hairy cell leukaemia // Br. J. Haematol. 1992; 81: 167-9.
20. Paccagnini S., Principi N., Massironi Е. et al. Perinatal transmission and manifestations of hepatitis С virus infection in а high risk population // Pediatr. Infect. Dis. J. 1995; 14: 195-9.
21. Каgе М., Ogasawara S., Kosai К. et al. Hepatitis С virus RNA present in saliva but absent in breast milk of the hepatitis С carrier mother // J.Gastroenterol. Hepatol. 1997; 12: 518-21.
22. Palomba Е., Manzini Р., Fiammengo Р. et al. Natural history of perinatal hepatitis С infection // Clin. Infect. Dis. 1996; 23: 47-50.
23. Centers for Disease Control and Prevention. Recommendations for follow-up of health-саге workers after occupational exposure to hepatitis С virus // MMWR CDC Surveill. Summ. 1997; 46: 603-6.

---

Обратите внимание!

• Возбудитель гепатита С является РНК-вирусом, принадлежащим к семейству флавивирусов.
• Заражение гепатитом С может быть парентеральным, полученным при половых контактах (хотя случаи заражения происходят редко), или вертикальным, переданным от матери к ребенку
• Акушеры должны знать о вирусе гепатита С, особенно о его проявлениях у беременных женщин
• Антенатальное наблюдение за здоровьем инфицированных женщин при беременности должно быть особым, а в качестве способа родоразрешения должно рассматриваться кесарево сечение (по добровольному выбору матери)
• Риск передачи вируса в результате кормления грудью представляется очень незначительным
• Педиатр должен наблюдать за здоровьем ребенка, родившегося от женщины с гепатитом С, уделяя особое внимание проявлениям инфекционных заболеваний