Фокусная терапия бактериального вагиноза: оптимальная стратегия и минимальные риски

Крупные международные исследования Human Microbiome Projecti¹ и Project Eldermetii² представили микробиом человека как сложную саморегулирующуюся систему, участниками которой являются бактерии, грибы, простейшие, гельминты и вирусы. Совокупный геном «чужеродных» агентов в 500 раз превышает геном собственных клеток организма³, и наибольшую его часть составляют бактерии. Ученые уверены, что влияние изменений микробиома на здоровье человека и на развитие патологий пока изучено недостаточно, и новые открытия могут кардинально сказаться на развитии современной медицины

⁴.

Влагалищный микробиоценоз – один из важнейших микробиомов женского организма, так как во многом определяет не только здоровье женщины, но и здоровье будущего поколения. Поэтому своевременная диагностика и лечение его нарушений в виде бактериального вагиноза имеют огромное значение.

Согласно определению Центра по контролю и профилактике болезней США (CDC, 2015)⁵ бактериальный вагиноз – это полимикробный клинический синдром, который характеризуется уменьшением количества лактобактерий и замещением штаммов, вырабатывающих перекись водорода, другими видами анаэробных микроорганизмов, Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis и многочисленными некультивируемыми анаэробами.

Сегодня ассортимент препаратов, назначаемых врачами для лечения бактериального вагиноза, включает более сотни наименований. К ним относятся комбинированные средства, системные антибиотики широкого спектра действия и их дженерики. При всем богатстве выбора отмечается, однако, дефицит местных средств фокусной терапии: направленной именно на коррекцию специфических нарушений вагинальной флоры и имеющих высокую эффективность против основных агентов бактериального вагиноза.
Каждая бактерия, участвующая в патологическом процессе, имеет характерные биологические свойства, которые определяют ее вклад в развитие заболевания. Поэтому сложно переоценить необходимость в препаратах, воздействующих на микроорганизмы, играющие ключевую роль в прогрессировании бактериального вагиноза и развитии его опасных осложнений: бесплодия, патологий беременности и родов. На данный момент на вооружении гинекологов имеется только один такой препарат – Далацин®.

Специфика влагалищной экосистемы и причины ее нарушения

Влагалищная микрофлора здоровой женщины репродуктивного возраста представлена преимущественно молочнокислыми бактериями семейства Lactobacilli и в меньшей степени бифидобактериями и коринебактериями, а также анаэробными грамотрицательными палочками рода Fusobacterium и грамотрицательными кокками рода Veillonella.
Доля лактобактерий составляет 95% нормальной влагалищной экосистемы, и они играют важнейшую роль в защите организма от агрессивного воздействия патогенной и условно-патогенной флоры⁶:
• Формируя своего рода защитную биопленку на слизистой влагалища и шейки матки, они препятствуют адгезии к ней других бактерий.
• Взаимодействуя с клетками эпителия, лактобактерии способствуют регенерации слизистой оболочки, стимулируют синтез антител, фагоцитоз, синтез лизоцима и других факторов гуморальной защиты (интерферонов, цитокинов).
• Лактобактерии являются антагонистами микробных агентов кишечной флоры (кишечной палочки, протея, клебсиеллы), и защищают влагалище от их контаминации.
• Продуцируя перекись водорода и расщепляя гликоген, они образуют молочную кислоту, создавая среду с низким уровнем кислотности (рН 3,5–4,5), не подходящую для благополучного существования патогенных микроорганизмов⁷.
Содержание условно-патогенных микроорганизмов во влагалище в норме не превышает 5%. Однако при дисбалансе экосистемы они начинают быстро размножаться и на порядок увеличивать долю своего присутствия

⁸.

Бактериальный вагиноз – самое частое нарушение вагинального микробиоценоза. При жалобах на патологические выделения из влагалища, бактериальный вагиноз диагностируется в 40-50% случаев⁹.

Причины нарушение вагинальной экосистемы очень разнообразны, хотя общим знаменателем у большинства у них является снижение местного иммунитета. Так, среди причин отмечают стрессы, инфекционные, эндокринные и аллергические заболевания, прием антибактериальных или гормональных препаратов, авитаминоз, хронические запоры, частая смена половых партнеров, повреждения влагалищного эпителия, в том числе при чрезмерной гигиене половых органов^10,11.

Характерные нарушения влагалищной флоры и патогенез бактериального вагиноза

Бактериальный вагиноз сопровождается замещением нормальной лактобациллярной микрофлоры большим количеством анаэробных микроорганизмов. Интересно, что год от года молекулярные исследования выявляют все большее разнообразие бактерий, связанных с бактериальным вагинозом¹².

Ключевую роль в патогенезе этого заболевания играет Gardnerella vaginalis, которая при повышенном рН входит в контакт с клетками вагинального эпителия и образует на его поверхности плотные биопленки. Эти биопленки, на которых колонизируются и другие условно-патогенные бактерии, защищают их от воздействия антимикробных средств¹³ и кислой среды, а также снижают воспалительную реакцию организма, улучшают адаптивные свойства и генетическую изменчивость патологических агентов. Таким образом, доминирующий агент всегда находится в синергизме с другими микроорганизмами, играя роль проводника и защитника. Биопленки выявляются в 90% случаев бактериального вагиноза

¹³.

Принцип фокусной терапии – идеология безопасной эффективности

Терапия бактериального вагиноза, как полимикробного и комплексного синдрома, должна учитывать патогенетические механизмы возникновения заболевания и сложную «иерархию» влагалищного микробиоценоза. Под большим вопросом находится необходимость назначения комплексной антибактериальной терапии, направленной против всех потенциальных микробных агентов бактериального вагиноза, так как это в разы повышает риск побочных эффектов. Более разумным представляется выбор фокусной терапии моно-препаратом местного действия, нацеленным на ключевые патогенетические механизмы, и ключевые агенты. В пользу этого варианта свидетельствует не только механизм этой терапии, основанный на логике внутреннего взаимодействия в вагинальной экосистеме, но и минимизация побочных явлений при отсутствии избыточных лекарственных компонентов. Микробными агентами, играющими ключевую роль в патогенезе бактериального вагиноза, являются Gardnerella vaginalis и Atopobium vaginae. Их масса в составе биопленок достигает 60-90% и 1-40% соответственноx¹⁴. G. vaginalis обладает наибольшей адгезивной способностью и цитотоксичностью в отношении клеток эпителия, она формирует самую массивную биопленку по сравнению с другими микроорганизмами¹⁵. Подтверждено также наличие постоянной и адгезивной бактериальной биопленки Atopobium vaginae совместно с Gardnerella Vaginalis

¹⁶. Выявление Atopobium vaginae чаще всего ассоциировано с рецидивирующим течением бактериального вагиноза: колонизация влагалища Atopobium vaginae и Gardnerella Vaginalis при первичном эпизоде бактериального вагиноза составляла 12,3%, а при рецидивирующем течении – 70,3%¹⁷.

Поэтому при назначении терапии бактериального вагиноза оптимальным представляется выбор антибиотика, обладающего наибольшей активностью именно против этих микроорганизмов. В данном случае преимуществом препарата будет являться не широта спектра его действия, а фокусное воздействие на отдельные бактерии, определяющие развитие заболевания и тенденцию к его рецидивированию. Влагалищный микробиоценоз – система хрупкая, поэтому назначение антибактериального препарата с широким, но не фокусным действием, вызовет истребление и нормальной, и условно-патогенной, но не влияющей на патогенез бактериального вагиноза, флоры. Это может только усугубить ситуацию, но не улучшить прогноз. Таким образом, основываясь на научных данных о высокой активности Gardnerella vaginalis и Atopobium vaginae, можно сказать, что препарат выбора должна обладать способностью остановить активное размножение этих бактерий и проникать через созданную ими защиту.

Мировым стандартом лечения бактериального вагиноза является полусинтетический антибиотик группы линкозамидов клиндамицин

^{18, 19}. Современное гинекологическое сообщество постепенно отходит от назначения системной терапии в пользу более безопасных²⁰ препаратов местного действия, и все большую лояльность врачей завоевывает интравагинальное средство Далацин®²¹ (оригинальный клиндамицин).

Вагинальные суппозитории и вагинальный крем Далацин® содержат только одно действующее вещество – клиндамицин, и имеют только одно показание – бактериальный вагиноз. Молекула клиндамицина ингибирует синтез белков неспорообразующих анаэробов и грамположительных кокков путем связывания с 50S субъединицей бактериальных рибосом. Далацин® обладает высокой эффективностью против шести наиболее активных возбудителей бактериального вагиноза^{22, 23}: Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., Mobiluncus spp., Mycoplasma hominis, что и объясняет включение препарата в качестве первой линии терапии бактериального вагиноза в российские и международные руководства.

Немаловажно, что Далацин® демонстрирует свою эффективность при беспрецедентно коротком курсе применения. Три дня интравагинальной терапии не уступают по результативности недельным курсам метронидазола²⁴ или клиндамицина²⁵, но обеспечивают существенно большую комплаентность пациенток.

Клинический опыт и доказательства эффективности

Далацин® воздействует на бактерии, которые играют самую активную роль в создании биопленок, а значит и в хронизации бактериального вагиноза и в патогенезе его осложнений: эндометрита, сальпингоофорита, кольпита, неопластических изменений шейки матки, бесплодия. Стоит отметить, что Mycoplasma hominis связана с высокой частотой осложнений беременности, и существующий опыт применения интравагинальных форм клиндамицина при наличии у беременных Mycoplasma hominis показывает снижение количества преждевременных родов и респираторных нарушений у новорожденных

²⁶.

Было проведено несколько работ, сравнивающих эффективность лечения бактериального вагиноза, ассоциированного с Atopobium Vaginae, клиндамицином и метронидазолом. Исследование 2016 года²³ показало, что частота повторных эпизодов после применения метронидазола была практически в два раза выше, чем после применения препарата Далацин®: 60,4% против 31,5%. Другое исследование выявило, что клиническое излечение при интравагинальном использовании клиндамицина и метронидазола наступило в 83,3 и 33,3% случаев соответственно²⁷. Таким образом, клиндамицин (Далацин®) демонстрирует более высокую эффективность в лечении бактериального вагиноза, ассоциированного с Atopobium vaginae, чем метронидазол. Фокусная терапия бактериального вагиноза препаратом Далацин® – новый стандарт безопасного лечения, направленного против ключевых агентов этого заболевания. Подавление доминирующей и наиболее агрессивной флоры, ответственной за рецидивирование бактериального вагиноза, а также высокая приверженность терапии благодаря короткому курсу и удобству применения препарата, позволяют быстро достичь выздоровления и радикально снизить частоту рецидивов при минимальных побочных эффектах²⁸.

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Далацин®
Регистрационные удостоверения: крем – П N011553/01, суппозитории – П N011553/02.

Служба Медицинской Информации:

Medinfo.Russia@Pfizer.com. Доступ к информации о рецептурных препаратах Pfizer в России: www.pfizermedinfo.ru
Copyright 2020 Пфайзер Россия. Все права защищены. Информация предназначена только для специалистов здравоохранения Российской Федерации.

OOO "Пфайзер Инновации"
123112, Москва, Пресненская наб., д.10, БЦ "Башня на Набережной" (блок С)
Тел.: +7 495 287 50 00. Факс: +7 495 287 53 00
PP-CLO-RUS-0226 07.09.2020

---

1. Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature. 2012; 486(7402): 207-14.
2. Claesson M.J., Jeffery I.B., Conde S., Power S.E., O’Connor E.M., Cusack S. et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature. 2012; 488(7410): 178-84.
3. Lee Y.K., Mazmanian S.K. Microbial learning lessons: SFB educate the immune system. Immunity. 2014; 40(4): 457-9
4. Stilling R.M., Bordenstein S.R., Dinan T.G., Cryan J.F. Friends with social benefits: host-microbe interactions as a driver of brain evolution and development? Front. Cell. Infect. Microbiol. 2014; 4: 147
5. Workowski K.A., Bolan G.A.; Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015 MMWR Recomm. Rep. 2015; 64(RR-03): 69-72.
6. Хрянин А. А., Решетников О. В. Бактериальный вагиноз: новые перспективы в лечении //Медицинский совет. – 2015 – №. 9
7. Reid G., Younes J.A., Van der Mei H.C., Gloor G.B., Knight R., Busscher H.J. Microbiota restoration: natural and supplemented recovery of human microbial communities. Nat. Rev. Microbiol. 2011; 9(1): 27-38
8. Пустотина О.А. Бактериальный вагиноз: патогенез, диагностика, лечение и профилактика. Акушерство и гинекология, №3, 2018
9. Kenyon C., Colebunders R., Crucitti T. The global epidemiology of bacterial vaginosis: a systematic review. Am. J. Obstet. Gynecol. 2013; 209(6): 505-23.
10. Klebanoff M.A., Nansel T.R., Brotman R.M., Zhang J., Yu K.F., Schwebke J.R., Andrews W.W. Personal hygienic behaviors and bacterial vaginosis. Sex. Transm. Dis. 2010; 37(2): 94-9.
11. Bradshaw C.S., Sobel J.D. Current treatment of bacterial vaginosis-limitations and need for innovation. J. Infect. Dis. 2016; 214(Suppl. 1): S14-20.
12. Srinivasan S., Munch M.M., Sizova M.V., Fiedler T.L., Kohler C.M., Hoffman N.G. et al. More easily cultivated than identified: classical isolation with molecular identification of vaginal bacteria. J. Infect. Dis. 2016; 214 (Suppl. 1): S21-8
13. Verstraelen H., Swidsinski A. The biofilm in bacterial vaginosis: implications for epidemiology, diagnosis and treatment. Curr. Opin. Infect. Dis. 2013; 26: 86-9.
14. Лисовская Е. В. Хилькевич Е. В. Современные тенденции лечения бактериального вагиноза. // Медицинский совет. – 2018 - № 7 – С. 106-112.
15. Patterson JL, Stull-Lane A, Girerd PH, Jefferson KK. Analysis of adherence, biofilm formation and cytotoxicity suggests a greater virulence potential of Gardnerella vaginalis relative to other bacterial-vaginosis-associated anaerobes. Microbiology, 2010 Feb, 156(Pt 2): 392-399.
16. Мавзютов А.Р. Бактериальный вагиноз: этиопатогенетические аспекты. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2007, 6: 93-100./ MawzjutovAR. Bacterialvaginosis: etiopathogenetic aspects. Zhurnal Mikrobiologii, Epidemiologii i Immunobiologii, 2007, 6: 93-100.
17. Боровкова Л.В., Пономарева И.В., Косарева А.А., Колобова С.О. Роль Atopobium vaginae в генезе рецидивирующего бактериального вагиноза. Медицинский альманах. 2016; 5: 83-5.
18. Малова И.О., Рахматулина М.Р., Соколовский Е.В., Савичева А.М. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных бактериальным вагинозом, 2015 / Malova IO, Rahmatulin MR, Sokolovsky EV, Savicheva AM. Federal Clinical Guidelines for Management of Patients with Bacterial Vaginosis, 2013
19. Workowski K, Berman S. Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2010 MMWR, 2010, 59(RR12): 1-110.
20. Mikamo H., Kawazoe K., Izumi K., Watanabe K., Ueno K., Tamaya T. Comparative study on vaginal or oral treatment of bacterial vaginosis. Chemotherapy. 1997;43(1):60-68.
21. Широкова Ирина Новый драйвер рынка бактериального вагиноза // Ремедиум. 2014 №11. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/novyy-drayver-rynka-bakterialnogo-vaginoza
22. Verstraelen H., Swidsinski A. The biofilm in bacterial vaginosis: implications for epidemiology, diagnosis and treatment. Curr. Opin. Infect. Dis. 2013
23. Боровкова Л.В., Пономарева И.В., Косарева А.А., Колобова С.О. Роль Atopobium vaginae в генезе рецидивирующего бактериального вагиноза. Медицинский альманах. 2016; 5: 83-5.
24. Paavonen J., Mangioni C., Martin M.A., Wajszczuk C.P. Vaginal clindamycin and oral metronidazole for bacterial vaginosis: a randomized trial. Obstet. Gynecol. 2000; 96(2): 256-60.
25. Sobel J., Peipert J.F., McGregor J.A., Livengood C., Martin M., Robbins J., Wajszczuk C.P. Efficacy of clindamycin vaginal ovule (3-day treatment) vs. Clindamycin vaginal cream (7-day treatment) in bacterial vaginosis. Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 2001; 9(1): 9-15.
26. Donders GG, Zodzika J, Rezeberga D. Treatment of bacterial vaginosis: what we have and what we miss. Expert Opin Pharmacother, 2014 Apr, 15(5): 645-57
27. Гомберг М. А. Бактериальный вагиноз и новые инфекции, с ним ассоциированные //Российский вестник акушера- гинеколога. – 2010 – Т. 10 – №. 2 – С. 32-34.
28. Пустотина О.А. Бактериальный вагиноз: патогенез, диагностика, лечение и профилактика. Акушерство и гинекология, №3 2018