Инновационные технологии в современной консервативной терапии пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) одна из самых распространенных нозологий желудочно-кишечного тракта среди пациентов поликлиник во всех странах мира [1]. Систематический обзор исследований в популяции в целом показал, что распространенность ГЭРБ составляет 10–20% в странах Запада и 5% в странах [2] Азии. Течение ГЭРБ сопровождается колоссальными экономическими потерями: годовой объем прямых затрат здравоохранения США на курацию пациентов с ГЭРБ составляет около 9 млрд долл. США [3]. Более того, ГЭРБ приводит к негативному влиянию на качество жизни пациентов, вызывая снижение показателей как физического, так и психического здоровья пациентов [4]. Исходя из этого особую актуальность приобретает выработка рациональной терапии данной группы пациентов.

Как показали результаты исследований, многие аспекты изменения образа жизни, которые рекомендуются пациентам с ГЭРБ, более основаны на здравом смысле и медицинской практике. Безусловно, уместно рекомендовать пациентам отказ от курения, разум­ную диету, соответствующее снижение веса лицам с избыточным весом и ожирением, а также отказ от избыточного потребления алкоголя для всех пациентов. Это правомочно как для пациентов с ГЭРБ, как и для любых других лиц. Доказательства того, что эти ограничения окажут существенное воздействие на течение ГЭРБ, не столь убедительны [5]. Они должны быть, прежде всего, предложены в рамках рутинной пропаганды здорового образа жизни независимо от исходного диагноза у пациента. Исходя из этого именно медикаментозная терапия в настоящее время занимает ключевую роль в курации пациентов с ГЭРБ.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются наиболее широко назначаемым классом препаратов для лечения пациентов с ГЭРБ, так как на сегодняшний день это наиболее эффективные средства [6].

К последнему поколению ИПП, созданному по инновационной технологии, относится декслансопразол (Дексилант), который является R-правовращающим изомером лансопразола и в котором применяется технология двойного высвобождения за счет двух типов покрытых кишечнорастворимой оболочкой гранул, растворяющихся при различных значениях рН [7]. Препарат содержит два типа гранул, которые различаются составом оболочки. Первый тип гранул (25% дозы препарата) высвобождается в начальных отделах тонкой кишки при pH = 5,5 и начинает действовать в течение 1–2 часов, а второй тип гранул (75% дозы препарата) высвобождается в более дистальных отделах тонкой кишки при pH = 6,75, то есть через 4–5 часов [8]. Благодаря этому достигается два пика концентрации в сыворотке крови. Первый пик — через 1–2 часа, второй — через 4–5 часов. Это помогает блокировать максимальное количество протонных помп в течение дня [8].

Декслансопразол — инновационный ингибитор протонной помпы впервые появился на рынке США для терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в 2009 г. [9]. По сравнению с обычными ИПП, декслансопразол имеет лучшую биодоступность и метаболизм и как следствие более эффективно ингибирует протонные помпы в слизистой оболочке желудка [10]. В то время как обычные ИПП рекомендуется принимать за 30–60 минут до завтрака, декслансопразол с длительной продолжительностью действия дает возможность осуществлять более гибкий график дозирования [11]. Эффективность декслансопразола независимо от приема пищи была продемонстрирована в исследовании, в котором приняло участие 48 здоровых добровольцев, которые принимали декслансопразол в четырех условиях: на голодный желудок, за 30 или за 5 минут до еды или через 30 минут после приема пищи. По результатам исследования было отмечено, что среди сравниваемых групп не было обнаружено существенных различий в показателях максимальной терапевтической концентрации или 24-часового внутрижелудочного рН, что указывает на то, что сроки приема препарата до, во время или после еды не влияют на эффективность подавления кислоты [12]. Безусловно, это повышает приверженность пациентов к лечению, так как он может без излишнего дискомфорта длительно — до 6 месяцев принимать Дексилант.

Декслансопразол можно также назначать в любое время суток, о чем свидетельствуют результаты исследования, в котором препарат принимался за 30 минут до завтрака, обеда, ужина или вечером. Внутрижелудочный рН > 4 для каждой группы составлял 71%, 74%, 70% и 64% соответственно, с единственным статистически значимым различием между группами принимающих препарат до завтрака и вечером. Также было отмечено небольшое повышение рН — 0,2 между группами, принимающими препарат до обеда и завтрака. В то время как полученные результаты были статистически значимы, эти различия, по-видимому, никак не могут влиять на положительные клинические исходы приема препарата [12].

Увеличенная продолжительность подавления кислоты при однократном суточном приеме декслансопразола может потенциально заменить дозирование других ИПП дважды в день. Результаты исследования пациентов с хорошо контролируемыми симптомами неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ), достигнутыми на терапии ИПП дважды в день, которые были переведены на разовый прием декслансопразола 30 мг утром и прием плацебо вечером, показали, что у 88% пациентов сохранялся стойкий контроль за симптомами заболевания и, как следствие, поддерживались хорошие показатели качества жизни пациентов. Снижение дозы до однократного приема также привело к снижению расходов на покупку медикаментов. Следовательно, дозирование декслансопразола один раз в день может теоретически улучшать соблюдение приверженнности пациентов к лечению и ограничивать потенциальные побочные эффекты, связанные с хроническим использованием ИПП в высоких дозах, включая переломы костей и синдром избыточного бактериального роста [13].

Оценка эффективности декслансопразола в лечении пациентов с эрозивным рефлюкс-эзофагитом проводилась в двух идентичных, двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, в которых 4092 пациента с эрозивным эзофагитом были рандомизированы на принимающих 30 мг лансопразола, декслансопразола 60 мг или декслансопразола 90 мг в день. При оценке результатов было отмечено, что полное заживление эрозий через 8 недель было обнаружено у 92–93% в группе, принимавшей декслансопразол 60 мг, 93–95% в группе, принимавшей 90 мг, и 86–92% в группе, находившейся на лечении лансопразолом. Хотя это различие не было статистически значимым, оно показало, что декслансопразол по своей эффективности не уступает лансопразолу. Более детальный анализ подгруппы пациентов с тяжелым течением эрозивного эзофагита класса С и Д по Лос-Анжелеской классификации рефлюкс-эзофагита показал, что декслансопразол 90 мг превосходил лансопразол с 7–8-процентным уровнем заживления. Также в данном исследовании не было обнаружено существенной разницы между тремя группами по контролю как за дневными симптомами заболевания, так и ночными проявлениями изжоги [14]. В аналогичном исследовании, в котором пациенты оценивались в зависимости от индекса массы тела, было отмечено, что назначение декслансопразола 60 мг сопровождалось полным исцелением эрозивного эзофагита по сравнению с группой, принимающей лансопразол, у лиц с индексом массы тела > 30 кг/м

Декслансопразол также показал эффективность в поддержании ремиссии у пациентов после заживления эрозивного эзофагита. В течение 6-месячного наблюдения за 4092 вышеуказанными пациентами, у которых эрозивный рефлюкс-эзофагит был успешно излечен, они были рандомизирова��ы на три группы: принимавших плацебо или декслансопразол 30 или 60 мг. При оценке результатов было отмечено, что ремиссия поддерживалась у 27,2% из группы плацебо, 74,9% группы, принимавшей декслансопразол 30 мг, и 82,5% в группе дексалансопразол 60 мг. Хотя обе дозы декслансопразола превосходили по эффективности группу плацебо, разница между ними не была статистически значимой. Вместе с тем при оценке пациентов с тяжелой формой рефлюкс-эзофагита В и C было установлено, что назначение дозы 60 мг было более эффективно с поддержанием заживления у 85% по сравнению с 63% для дозировки 30 мг [16].

В последние годы особый интерес из всех ингибиторов протонной помпы стали представлять препараты, являющиеся моноизомерами [16]. Многие молекулы существуют в двух формах, при этом они являются зеркальным отражением друг друга, наподобие правой и левой перчатки. Такие молекулы носят название оптических изомеров или энантиомеров. При своей внешней одинаковости лишь только одна из форм преобладает в терапевтическом действии, активно подходя к различным рецепторам клеток, что позволяет достичь улучшения фармакокинетического профиля лекарственного препарата, повысив его эффективность и безопасность. Большинство применяемых в настоящее время ингибиторов протонной помпы представляет собой рацемическую смесь лево- и правовращающих моноизомеров (50/50 S- и R-энантиомеров). Первым ИПП, созданным как моноизомер, был S-энантиомер омепразола — эзомепразол. В проведенном сравнительном исследовании двух имеющихся в настоящее время изомеров ИПП М. Kukulka с соавт. показали, что декслансопразол в дозе 60 мг обеспечивал статистически значимо лучший контроль показателя рН на протяжении 24 часов в сравнении с эзомепразолом в дозе 40 мг/сут [17]. При этом средний уровень внутрижелудочного рН для декслансопразола составил 4,3, а для эзомепразола — 3,7 (р < 0,001) [17].

Назначение декслансопразола также показало эффективность у пациентов с НЭРБ. В одномесячном исследовании R. Fass и соавт., проведенном на 76 пациентах с симптомами заболевания не реже 4 дней в неделю, декслансопразол превосходил плацебо по числу бессимптомных 24-часовых периодов. Кроме того, средняя тяжесть симптомов изжоги была ниже у пациентов, которые получали декслансопразол, по сравнению с плацебо. Для всех полученных результатов эффективности статистической разницы между назначением декслансопразола в дозе 30 и 60 мг получено не было [18].

Назначение декслансопразола также превосходило группу плацебо при купировании ночных проявлений ГЭРБ [18]. Кроме того, в проведенном 4-недельном исследовании у 305 пациентов с умеренной до очень выраженной ночной изжогой и нарушением сна декслансопразол 30 мг, в сравнении с плацебо, значительно приводил к увеличению процента ночей без ночных симптомов ГЭРБ с 35,7% до 73,1%, а также к улучшению качества сна [19].

Проведенное исследование показало, что назначение декслансопразола приводило к значительному улучшению качества жизни, связанного со здоровьем, в том числе качества сна и производительности труда [19]. Помимо прироста показателей качества жизни в сравнении с плацебо, назначение декслансопразола также приводит к повышению качества жизни по сравнению с другими ИПП. В проведенном исследовании пациенты с контролируемым течением ГЭРБ на фоне приема ИПП два раза в день были переведены на декслансопразол, при этом симптомы заболевания продолжали хорошо контролироваться, а у пациентов выявлялось статистически значимое увеличение показателей качества жизни [13].

Декслансопразол имеет низкий процент побочных эффектов. Наиболее распространенным побочным эффектом является инфекция верхних дыхательных путей у 13–14% пациентов, испытывающих такие симптомы. Инфекции верхних дыхательных путей чаще встречаются у пациентов с более высокими дозами декслансопразола и у пациентов с предсуществующими сезонными аллергиями [20, 21]. Другие возможные побочные эффекты включают боль в животе, диарею, головную боль, тошноту, вздутие живота, метеоризм и запор [20]. В одном исследовании было отмечено, что возникновение побочных эффектов приводит к прекращению приема лекарств лишь в 0,7% случаев [20]. Даже при дозах до 300 мг декслансопразол не оказывал никакого влияния на интервал QT или QTc [22].

Заключение

ГЭРБ является наиболее распространенным заболеванием верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Хотя ИПП в настоящее время являются наиболее эффективным методом лечения ГЭРБ и его осложнений, значительное число пациентов, особенно с НЭРБ, имеют рефрактерные симптомы при однократном дозировании. Длительная терапия ИПП также связана с рядом нежелательных явлений, включая снижение абсорбции магния, витамина B₁₂ и железа, инфекции, вызванные бактериальной пролиферацией. Инновационный препарат декслансопразол (Дексилант®) был разработан для преодоления фармакодинамических и фармакокинетических ограничений, присущих другим ИПП. Благодаря инновационной технологии (применяется технология двойного высвобождения за счет двух типов покрытых кишечнорастворимой оболочкой гранул, растворяющихся при различных значениях рН [7], препарат содержит 2 типа гранул, которые различаются составом оболочки), продлевающей биодоступность препарата, декслансопразол может дозироваться без учета времени приема пищи или времени суток, улучшать контроль за ночными симптомами ГЭРБ и может допускать одноразовое дозирование даже при тяжелом течении ГЭРБ. Препарат имеет отличный профиль безопасности с минимальными взаимодействиями с другими лекарственными средствами, включая клопидогрел. В настоящее время препарат одобрен для лечения и поддержания ремиссии у пациентов с эрозивным эзофагитом, при этом у пациентов с эрозивным эзофагитом назначают Дексилант® 60 мг, 1 раз в день в течение 8 недель терапии, а также для облегчения симптомов неэрозивной рефлюксной болезни, когда препарат назначают по 30 мг, 1 раз в день в течение 4 недель.

Литература

1. Vakil N., van Zanten S. V., Kahrilas P. et al. Global Consensus Group. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus // Am. J. Gastroenterol. 2006. Vol. 101. P. 900–920.
2. Dent J., El-Serag H. B., Wallander M. A., Johansson S. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review // Gut. 2005. Vol. 54. P. 710–717.
3. Shaheen N. J., Hansen R. A., Morgan D. R. et al. The burden of gastrointestinal and liver diseases // Am J Gastroenterol. 2006. Vol. 101. P. 2128–2138.
4. Becher A., El-Serag H. Systematic review: the association between symptomatic response to proton pump inhibitors and health-related quality of life in patients with gastro-oesophageal reflux disease // Aliment Pharmacol Ther. 2011. Vol. 34. P. 618–627.
5. Kaltenbach T., Crockett S., Gerson L. B. Are lifestyle measures effective in patients with gastroesophageal reflux disease? An evidence-based approach // Arch Intern Med. 2006. Vol 166. P. 965–971.
6. Fass R., Frazier R. The role of dexlansoprazole modified-release in the management of gastroesophageal reflux disease // Therap. Adv. Gastroenterol. 2017. Vol. 10. P. 243–251.
7. Kukulka M., Nudurupati S., Perez M. C. Bioavailability of a dexlansoprazole delayed-release orally disintegrating tablet: effects of food and mode of administration // Clin Exp Gastroenterol. 2017. Vol. 10. P. 47–56.
8. Kukulka M., Nudurupati S., Perez M. C. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of an orally disintegrating tablet formulation of dexlansoprazole // Therap. Adv. Gastroenterol. 2016. Vol. 9 (6). P. 759–769.
9. Skrzydlo-Radoma?ska B, Radwan P. Dexlansoprazole — a new-generation proton pump inhibitor // Prz Gastroenterol. 2015. Vol. 10 (4). P. 191–196.
10. Kukulka M., Nudurupati S., Perez M. C. Bioavailability, safety, and pharmacodynamics of delayed-release dexlansoprazole administered as two 30 mg orally disintegrating tablets or one 60 mg capsule // Therap Adv Gastroenterol. 2016. Vol. 9 (6). P. 770–780.
11. Frye J. W., Peura D. A. Managing gastroesophageal reflux disease — comparative efficacy and outcomes of dexlansoprazole MR // Ther Clin Risk Manag. 2015. Vol. 11. P. 1649–1656.
12. Lee R. D., Vakily M., Mulford D. et al. Clinical trial: the effect and timing of food on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of dexlansoprazole MR, a novel dual delayed release formulation of a proton pump inhibitor — evidence for dosing flexibility // Aliment Pharmacol Ther. 2009. Vol. 29 (8). P. 824–833.
13. Fass R., Inadomi J., Han C. et al. Maintenance of heartburn relief after step-down from twice-daily proton pump inhibitor to once-daily dexlansoprazole modified release // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2012. Vol. 10 (3). P. 247–263.
14. Sharma P., Shaheen N. J., Perez M. C. et al. Clinical trials: healing of erosive oesophagitis with dexlansoprazole MR, a proton pump inhibitor with a novel dual delayed-release formulation — results from two randomized controlled studies // Aliment Pharmacol Ther. 2009. Vol. 29 (7). P. 731–741.
15. Peura D. A., Pilmer B., Hunt B. et al. The effects of increasing body mass index on heartburn severity, frequency and response to treatment with dexlansoprazole or lansoprazole // Aliment. Pharmacol. Ther. 2013. Vol. 37 (8). P. 810–818.
16. Metz D. C., Howden C. W., Perez M. C. et al. Clinical trial: dexlansoprazole MR, a proton pump inhibitor with dual delayed-release technology, effectively controls symptoms and prevents relapse in patients with healed erosive oesophagitis // Aliment. Pharmacol. Ther. 2009. Vol. 29 (7). P. 742–754.
17. Kukulka M., Eisenberg C. et al. Comparator pH study to evaluate the single-dose pharmacodynamics of dual delayed-release dexlansoprazole 60 mg and delayed release esomeprazole 40 mg // Clin Exp Gastroenterol. 2011. Vol. 4. P. 213–220.
18. Fass R., Chey W. D., Zakko S. F. et al. Clinical trial: the effects of the proton pump inhibitor dexlansoprazole MR on daytime and nighttime heartburn in patients with non-erosive reflux disease // Aliment Pharmacol Ther. 2009. Vol. 29 (12). P. 1261–1272.
19. Fass R., Johnson D. A., Orr W. C. et al. The effect of dexlansoprazole MR on nocturnal heartburn and GERD-related sleep disturbances in patients with symptomatic GERD // Am. J. Gastroenterol. 2011. Vol. 106 (3). P. 421–431.
20. Dabholkar A. H., Han C., Paris M. M. et al. The 12-month safety profile of dexlansoprazole, a proton pump inhibitor with a dual delayed release formulation, in patients with gastrooesophageal reflux disease // Aliment Pharmacol Ther. 2011. Vol. 33 (3). P. 366–377.
21. Peura D. A., Metz D. C., Dabholkar A. H. et al. Safety profile of dexlansoprazole MR, a proton pump inhibitor with a novel dual delayed release formulation: global clinical trial experience // Aliment Pharmacol Ther. 2009. Vol. 30 (10). P. 1010–1021.
22. Vakily M., Wu J., Atkinson S. N. Lack of electrocardiographic effect of dexlansoprazole MR, a novel modified-release formulation of the proton pump inhibitor dexlansoprazole, in healthy participants // J Clin Pharmacol. 2009. Vol. 49 (12). P. 1447–1455.

В. А. Ахмедов, доктор медицинских наук, профессор

ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

Контактная информация: v_akhmedov@mail.ru