Фертильность у мужчин: диагностика и лечение при метаболическом синдроме

Метаболический синдром (МС) является на сегодняшний день не только медицинской проблемой, а в большей степени социальной. Усилия заинтересованных специалистов направлены не только на уровне государства, они давно вышли на межгосударственный и общемировой уровень [3, 14, 15]. По оценкам независимых экспертов распространенность в России МС среди взрослого населения составляет до 30% [3, 7, 14].

Критерии МС (международные стандарты) [7]:

1) повышение содержания глюкозы в плазме выше 110 мг/дл;
2) повышение уровня триглицеридов более 150 мг/дл;
3) снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) ниже 50 мг/дл;
4) артериальная гипертензия (систолическое давление более 130 мм рт. ст. или диастолическое АД более 85 мм рт. ст.);
5) окружность талии более 80 см у женщин и больше 94 см у мужчин.

Необходимо учитывать тот факт, что МС является стартовой площадкой для таких грозных заболеваний и состояний, как сахарный диабет, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, неалкогольный жировой гепатоз печени, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, потенциирование развития онкологических заболеваний, нарушения в репродуктивной сфере [3, 7, 14].

На сегодняшний день принято считать, что в популяции наблюдается до 15–16% первично бесплодных супружеских пар, а роль негативного вклада в бесплодие каждого из партнеров примерно до 8% [4, 12, 13]. Сочетание МС с высокой распространенностью снижения фертильности у мужчин позволяет говорить об отягощающем факторе, который определяет ключевую роль в развитии нарушения фертильности у мужчин.

Основные «драматические» события происходят на уровне нарушения метаболизма в печени и избыточной жировой ткани (при абдоминальном ожирении), что в дальнейшем приводит к нарушению сперматогенеза у мужчин. Неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) рассматривается как один из компонентов метаболического синдрома [1, 2, 7, 9]. При МС частота развития НЖБП составляет 55–75% случаев. При индексе массы тела (ИМТ) более 35 кг/м

Развитие НЖБП связано с накоплением в цитоплазме гепатоцитов липидов в связи с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией. Результатом гиперинсулинемии является повышенный липолиз, неконтролируемый глюконеогенез. В условиях отложения висцерального жира повышенный липолиз приводит к повышению продукции свободных жирных кислот (СЖК), которые поступают через систему воротной вены в печень. Из-за избыточного синтеза СЖК нарушается их окисление, образуются метаболиты СЖК, оказывающие липотоксическое действие на печень. Непосредственной причиной гибели гепатоцитов и фиброза является перекисное окисление липидов (ПОЛ) и оксидативный стресс. Ведущую роль в ПОЛ играют повреждения и дисфункция митохондрий, при этом повышается продукция реактивных форм кислорода, участвующих в механизме оксидативного стресса [5, 6, 8, 9, 11].

В свете вышеизложенного становится понятно, почему при МС характерным образом меняются соотношения гормональных показателей (пролактин, эстра��иол, тестостерон, лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)). Так, при МС до нижней границы нормы может снижаться показатель тестостерона при повышении эстрадиола и незначительном транзиторном повышении пролактина.

Основные патофизиологические механизмы, приводящие к этому, достаточно хорошо изучены [4, 12, 13]:

1) увеличивается трансформация тестостерона в эстрадиол и эстрон в жировой ткани, благодаря усилению активности ароматазы;
2) изменение метаболизма тестостерона в печени (частичная трансформация тестостерона в эстрадиол) на фоне НЖБП и стеатогепатита;
3) изменение выработки в печени секс-связывающего глобулина, благодаря чему в крови снижается концентрация свободного тестостерона;
4) уменьшение активности 5-альфа-редуктазы, конвертирующей тестостерон в его гормонально-активный метаболит дегидротестостерон в условиях повышения уровня СЖК и инсулинорезистентности при МС;
5) повышенная подверженность пациентов с МС стрессорным факторам, сопровождающаяся транзиторным повышением пролактина, снижением тестостерона до нижней границы нормы, снижением ЛГ, нормальным или незначительно повышенным ФСГ, что непосредственно нарушает сперматогенез.

Таким образом, относительная гипер­эстрогения негативно влияет на сперматогенез. В результате этих процессов при МС снижается объем эякулята, количество сперматозоидов в 1 мл, уменьшается их подвижность, появляется большое число патологических форм.

В последних работах отмечалось, что до начала лечения МС снижение показателей фертильности по различным параметрам составляет от 30% до 50% [4, 10, 12, 13]. Однако основное исследование в данных работах было посвящено диагностике и восстановлению сексуальной функции при МС. Было показано, что применение лекарств для лечения МС необходимо сочетать с андрогенами. При этом половая функция восстанавливается на 90% [10]. Вместе с тем подробного изучения фертильности через 1 год после начала такого лечения не проводилось. Работы последних лет убедительно выявляют тенденцию, что использование андрогенов при отсутствии выраженных явлений гипогонадизма не влияют на улучшение фертильности [4, 13], а в некоторых работах отмечается даже ухудшение показателей сперматогенеза при длительном необоснованном применении андрогенов [12].

Дискуссионными остаются вопросы:

1. Следует ли начинать лекарственную терапию сразу после установления диагноза МС?
2. Является ли сочетание бигуанидов с антиоксидантами эффективной комбинацией, которая позволяет не только улучшать параметры липидного и углеводного обменов, но и позитивно влиять на показатели фертильности без использования гонадотропинов (либо их сочетания с андрогенами)?

В связи с этим нами проведен ретроспективный анализ эффективности комбинированной терапии оригинальным препаратом Глюкофаж (метформин) с этилметилгидроксиперидина сукцинатом у пациентов с МС и нарушением фертильности.

В исследования были включены пациенты с МС, у которых нарушение фертильности диагностировано за 6 месяцев до начала комплексного обследования и лечения, а длительность комбинированной терапии бигуанидами (метформин (Глюкофаж)) в сочетании с антиоксидантами (этилметилгидроксиперидина сукцинат) составляла не менее 48 недель. Было обследовано 114 пациентов (возраст от 18 до 63 лет).

Пациенты с заболеваниями эндокринных желез (гипотиреоз, тиреотоксикоз, сахарный диабет 1-го и 2-го типов, синдром и болезнь Иценко–Кушинга, гипо- и гипергонадотропным гипогонадизмом и опухолями гипофиза) в данное исследования не включались.

Больные были разделены на четыре группы:

• Первую группу (n = 27) составили пациенты, находившиеся на низкокалорийном, дробном питании и умеренной физической нагрузке.
• Вторая группа (n = 28) — на низкокалорийном, дробном питании, умеренной физической нагрузке и назначении Глюкофажа до 2500 мг/сут.
• Третья группа (n = 31) — диетотерапия, до 2500 мг/сут Глюкофажа с добавлением 375 мг/сут этилметилгидроксиперидина сукцината.
• Четвертая группа (n = 28) — диетотерапия, до 2500 мг/сут Глюкофажа и 375 мг/сут этилметилгидроксиперидина сукцината с добавлением 20 мг/сут Торвакарда (статины).

Через 48 недель был проведен итоговый сравнительный анализ с исход­ными лабораторными данными. Особое значение придавалось показателям спермограммы (объем эякулята, количество сперматозоидов в 1 мл, общее число сперматозоидов, процент активно-подвижных сперматозоидов). Конечным критерием эффективности терапии являлось восстановление фертильности спермы.

При обследовании пациентов изучали анамнез, измеряли рост, вес, индекс массы тела (ИМТ), проводили исследование анализов крови (глюкоза натощак, тест с нагрузкой глюкозой или с пробным завтраком, гликированный гемоглобин (HbA1C), холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и ЛПВП, триглицериды, ЛГ, ФСГ, пролактин, эстрадиол, тестостерон). Кроме того, осуществлялся лабораторный анализ спермы в соответствии с рекомендациями ВОЗ (2010 г.).

Самоконтроль гликемии осуществляли с использованием глюкометров Акку-Чек Перформа Нано. Многочисленные исследования показали, что оптимальное управление гликемией и другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний может снизить риск появления и прогрессирования микрососудистой патологии и макрососудистых осложнений. Благодаря использованию для самоконтроля гликемии глюкометров Акку-Чек Перфома Нано удается прийти к консенсусу о согласованном решении между пациентом с метаболическим синдромом и медперсоналом. На основе этих договоренностей формируются ясные инструкции о действиях в соответствии с результатами самоконтроля гликемии.

Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием пакета прикладных программ (Statistica StatSoft Inc., версия 6.0, США). Поскольку объем выборки был невелик, сравнение групп проводили непараметрическими методами с использованием U-критерия Манна–Уитни для количественных признаков и путем анализа таблиц сопряженности с использованием двухстороннего точного критерия Фишера для качественных признаков. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05. Результаты исследований представлены в виде абсолютных чисел, процентов, медиан и интерквартильных отрезков.

Согласно данным ретроспективного анализа, у пациентов 1-й группы терапия МС в целом оказалась менее эффективной, чем у пациентов 2-й группы (монотерапия метформином), у которых в 67,6% случаев наблюдалось снижение веса от 3 до 15 кг за один год, что соответствует данным, приводимым другими авторами. У пациентов с эффективной монотерапией метформином были выявлены статистически значимые различия в возрасте, степени тяжести нарушения спермограммы, наличии патологических изменений в соотношении показателей углеводного обмена, липидного спектра, гонадотропинов и половых стероидов. Пациенты, у которых монотерапия метформином оказалась неэффективной, были значительно старше, имели характеристики ожирения 3–4 степени и лабораторные показатели крови, близкие к начальным проявлениям сахарного диабета 2-го типа.

Комбинированная терапия в 3-й и 4-й группах больных оказалась наиболее эффективной (совокупные показатели фертильности улучшились на 32,5%) и пришли в соответствие с нормальными показателями спермы согласно критериям ВОЗ (2010 г.). Следует также отметить, что применение в комбинированной терапии статинов (Торвакард 20 мг в сутки) в 4-й группе пациентов существенно не влияет на сперматогенез, но нормализует показатели холестерина ЛПНП, что дает положительный прогноз выживаемости при метаболическом синдроме. Таким образом, представляется целесообразным назначение комбинированной терапии с момента постановки диагноза пациентам с описанными выше клиническими особенностями.

Выводы

1. Использование исключительно низкокалорийного дробного питания в сочетании с дозированной физической нагрузкой малоэффективно как в отношении восстановления фертильности, так и в лечении метаболического синдрома.
2. Пациентам с нарушением фертильности и метаболическим синдромом целесообразно назначать комбинированную терапию с момента постановки диагноза.
3. Эффективной комбинированной терапией, которая способствует восстановлению фертильности и оптимизации лечения метаболического синдрома, признать использование диетотерапии, умеренной физической нагрузки в сочетании с терапией метформином (Глюкофаж) и антиоксидантами (этилметилгидроксиперидина сукцинатом).
4. Применение статинов (Торвакард) существенно не влияет на фертильность, но улучшает показатели липидного спектра крови и улучшают прогноз выживаемости при метаболическом синдроме.

Литература

1. Буеверов А. О. «Жирная печень»: причины и последствия // Consilium Medicum. 2007; 9 (9): 74–79.
2. Бутрова С. А., Елисеева А. Ю. Неалкогольная жировая болезнь печени: актуальные проблемы // Ожирение и метаболизм. 2007; 2 (11).
3. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения. Статистические материалы. М., 1995, 1998, 2002. 211 с.
4. Капто А. А., Виноградов И. В., Дендеберов Е. С., Амитханян Г. М. Руководство по клинической андрологии. Медпрактика-М, 2008. 272 с.
5. Мехтиев С. Н., Гриневич В. Б., Бращенкова А. В., Кравчук Ю. А. Современные подходы к лечению неалкогольного стеатогепатита. Формирование стандартов терапии // Consilium Medicum. 2007, 9 (9), с. 79–83.
6. Мухин Н., Северов М. В., Лопаткина Т. Н. Неалкогольный стеатогепатит с исходом в цирроз печени // Врач. 2004, № 12, с. 13–16.
7. Ожирение. Руководство для врачей. Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. М.: Медицинское информационное агентство, 2006. 456 с.
8. Павлов, Бакулин И. Неалкогольный стеатогепатит: клинические особенности и принципы лечения // Врач. 2007, 10: 24–28.
9. Подымова С. Д. Жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит. Клиника морфологические особенности. Прогноз. Лечение // РМЖ. 2005, 7 (2): 61–66.
10. Романова Е. В. Фертильность и половая функция мужчин при метаболическом синдроме. Дис. к. м. н. М., 2009. 132 с.
11. Северов М. В. Неалкогольная жировая болезнь печени // Клиническая фармакология и терапия. 2008, 17 (1): 11–16.
12. Сухих Г. Т., Божедомов В. А. Мужское бесплодие. Новейшее руководство для урологов и гинекологов М.: Эксмо, 2009. 240 с.
13. Божедомов В. А., Лоран О. Б., Сухих Г. Т. и соавт. Этиология и патогенез мужского аутоиммунного бесплодия. Часть 2 // Андрология и генитальная хирургия. 2001, № 1.
14. Controlling the global obesity epidemic. World Health Organization 2002. http://www.who.int/nut/obs.htm.
15. Rossner S. Obesity: the disease of the twenty-first century // Int J Obesity. 2002; 26 (Suppl 4): S2–4.

Б. Ю. Слонимский*, кандидат медицинских наук
В. А. Ковалев**, доктор медицинских наук, профессор
Р. В. Комов***
В. В. Винокуров****

*МСЧ № 5 ФГБУЗ ЦМСЧ № 119 ФМБА России, Реутов
**ФГБУ ФМБЦ им. А. И. Бурназяна ФМБА России, Москва
***Центр репродуктивного здоровья, Ижевск
****Медицинский центр ЭКО «Максимед», Оренбург

Контактная информация об авторах для переписки: slonim1941@yandex.ru