Проблема взаимосвязи аффективных и нейродегенеративных заболеваний стала одной из центральных тем Междисциплинарной Конференции «Вейновские Чтения», которая прошла в Москве с 8 по 10 февраля 2023 года. Ведущие эксперты в области неврологии, психиатрии и гериатрии представили актуальные данные клинических, молекулярно-генетических и эпидемиологических исследований о роли тревожно-депрессивных расстройств в патогенезе болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона и проблемах диагностики коморбидных состояний в когорте пожилых пациентов.
Ольга Николаевна Ткачева, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, Директор Российского геронтологического научно-клинического центра ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, главный внештатный гериатр Минздрава России, представила «антидементный план», направленный на улучшение качества и точности диагностики и терапии пациентов с деменцией. Проблему тревожных и депрессивных расстройств в практике врача-гериатра, психиатра и неврологи обсудила Анна Владимировна Васильева, д.м.н., главный научный сотрудник отделения лечения пограничных психических расстройств и психотерапии, руководитель международного отдела ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева» Минздрава России, профессор кафедры психотерапии, медицинской психологии и сексологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова. Елена Евгеньевна Васенина, д.м.н., доцент кафедры неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО, остановилась на механизмах развития тревожных расстройств у пожилых пациентов с болезнью Альцгеймера. Алла Сергеевна Аведисова, д.м.н., профессор, заслуженный врач России, главный научный сотрудник ФГБУ «НММЦ психиатрии и наркологии имени В.П. Сербского» Минздрава, России, главный научный сотрудник ГБУЗ НПЦ им. Соловьева ДЗМ и Сергей Николаевич Иллариошкин, д.м.н., профессор, академик РАН, заместитель директора по научной работе и руководитель отдела исследований мозга ФГБНУ НЦН, заслуженный деятель науки РФ, президент Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений, обсудили патогенез коморбидности аффективных и нейродегенеративных заболеваний.
В докладе «Аффективный континуум при нейродегенеративных заболеваниях» Олег Семенович Левин, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО, рассказал о роли тревожно-депрессивных расстройств в развитии когнитивных нарушений и механизмах коморбидности нейропсихиатрической и нейродегенеративной патологии.
За последние годы проблема коморбидности аффективных и нейродегенеративных заболеваний заняла особое место в клинической практике: на стыке психиатрии и неврологии сформировались отдельные направления – психоневрология, изучающая неврозы, депрессии, психопатии и реактивные состояния, и нейропсихиатрия, фокусирующаяся на деменции и других «психорганических» синдромах.
Одним из ключевых общих механизмов патогенеза депрессии и нейродегенеративных заболеваний является активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Так, повышение секреции кортизола наблюдается у каждого второго пациента с депрессией и мезотемпоральной эпилепсией (при этом реакция на введение дексаметазона отсутствует). Хроническое повышение уровня глюкокортикоидов приводит к снижению плотности глии и размеров нейронов в фронтальных отделах коры и структурах лимбической системы, способствуя развитию корковой атрофии. В частности, атрофия гиппокампа выявляется у 8-19% пациентов с депрессией. В результате снижения активности астроцитов и повышения уровня глутамата у больных часто развивается гипервозбудимость.
Патогенетические влияние депрессии на течение неврологической патологии обусловлено не только нейробиологическими факторами, такими как нарушения нейромодуляции, гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси с вторичными нейроэндокринными расстройствами и нейровоспалительные изменения в головном мозге, но и внешними, модифицируемыми факторами риска, например, поздней диагностикой или низкой приверженностью терапии. При этом в клинической практике ошибочная диагностика депрессии у пациента с развивающейся деменцией наблюдается чаще, чем ошибочное выявление деменции у пациента с депрессией. Раннее начало депрессии достоверно коррелирует с увеличением риска развития деменции – в 1.5-3 раза, а с повышением частоты депрессивных эпизодов риск когнитивных нарушений возрастает более чем в 3 раза (5 и более эпизодов). При этом при наличии депрессии гораздо быстрее происходит трансформация умеренного когнитивного расстройства в деменцию. Наряду с уменьшением объема гиппокампа, снижением секреции трофических факторов, активацией нейровоспаления и повышенной продукцией кортизола диагностика и лечением депрессии осложняется прогрессирующими когнитивными нарушениями и низкой приверженностью терапии.
В молодом возрасте развитие депрессии ассоциировано с генетической предрасположенностью индивида и/или интенсивным стрессовым воздействием. На фоне избыточной секреции глюкокортикоидов и дефицита нейротрофинов происходит снижение числа глиальных клеток и накопление внеклеточного глутамата, которые в конечном итоге приводят к развитию нейротоксичности. В популяции пожилых пациентов депрессия чаще всего обусловлена наличием хронической цереброваскулярной патологии, компенсаторным увеличением количества глиальных клеток и наличием нейровоспаления. Последнее является общим звеном патогенеза множества аффективных и психоневрологических заболеваний. Так, повышение продукции воспалительных цитокинов и хемокинов (ИЛ-1ß, ИЛ-2, ИЛ-6, интерферон-гамма, ФНОα) наблюдается при депрессии, эпилепсии, мигрени, болезни Альцгеймера и инсульте. Подавление секреции ИЛ-1ß в данном случае приводит к повышению обратного захвата глутамата глиальными клетками или снижению его высвобождения, опосредуемого ФНОα. При наличии сопутствующих неврологических заболеваний частота депрессии варьирует от 10% до 90% (Таблица 1).
Таблица 1. Частота депрессии при различных неврологических заболеваниях
Во всех возрастных категориях первичная депрессия служит независимым предиктором повышения вероятности развития инсульта, мигрени и, возможно, рассеянного склероза. Суицидальное расстройство часто предшествует развитию эпилепсии, а тревожная депрессия может быть проявлением продромальной стадии болезни Паркинсона. При болезни Альцгеймера депрессия становится триггером конверсии умеренных когнитивных расстройств в деменцию.
Дифференциальная диагностика аффективных симптомов нейродегенеративных заболеваний
При проведении дифференциальной диагностики аффективных симптомов нейродегенеративных заболеваний особое внимание следует уделять специфическим синдромам (Таблица 2), в частности, различным проявлениями дефицита моноаминов. Для синдрома дефицита дофамина характерны ангедония, апатия, аспонтанность и уплощенный аффект, эмоциональная отгороженность, нарушения абстрактного мышления, а также его плавности и содержательности. Синдром дефицита серотонина сопровождается развитием гипотимии, тревоги и фобий, приступами паники, расстройствами пищевого поведения, (пищевой крейвинг, булимия), болями, обсессиями и компульсиями. Синдром дефицита норадреналина характеризуется трудностями в концентрации внимания, снижением рабочей памяти, замедлением процессов обработки информации, моторной заторможенностью, а также гипотимией, повышенной утомляемостью и хроническим болевым синдромом.
Таблица 2. Скрининговые инструменты для выявления депрессии при неврологических заболеваниях
Нарушения нейромодуляции обуславливают манифестацию характерных клинических симптомов. Дисбаланс серотонинергической активации приводит к развитию соматизированной тревоги, которая сопровождается тахикардией, тахипноэ и расстройствами со стороны желудочно-кишечного тракта. Для пациентов с дистресс-синдромом, который формируется на фоне нарушения секреции BDNF и адренокортикотропного гормона, характерны соматопсихическая уязвимость, неуверенность и несостоятельность. Дисрегуляция секреции катехоламинов приводит к развитию патологических аффективных симптомов, таких как апатия, дисфория и ангедония.
Прогрессирующие нейромедиаторные нарушения впоследствии становятся триггерами к развитию сопутствующих неврологических заболеваний. В частности, снижение серотонинергической и норадренергической активности, а также активности ГАМК-ергической системы с усиленной глутаматергической активностью облегчает инициацию приступов и повышают риск развития эпилепсии, в том числе фармакорезистентной, а также мигрени, инсульта и болезни Паркинсона. Подавление активности 5НТ-1А рецепторов в гиппокампе, миндалине и поясной извилине усиливает мезотемпоральную эпилепсию.
При болезни Паркинсона депрессия предшествует моторным симптомам у 3-30% пациентов и служит предиктором неблагоприятного прогноза больных из-за более быстрого ухудшения моторных и когнитивных функций. Наблюдаемые симптомы отличаются от первичной депрессии повышенной тревогой, меньшим чувством вины и самобичевания, однако по мере прогрессирования патологии часто происходит трансформация тревожной депрессии в апатическую. Аффективные симптомы при болезни Паркинсона могут усиливаться на фоне действия леводопы и быть причиной кажущейся резистентности противопаркинсонической терапии.
Наиболее частыми ранними немоторными симптомами болезни Альцгеймера являются дисфория, утрата интересов, нерешительность, снижение концентрации внимания и возбуждение, отказ от еды, нарушение когнитивных функций, соматические жалобы, отсутствие интересов или удовольствия от активности, и, в некоторых случаях, даже психотические нарушения. Наличие коморбидной депрессии также значимо повышает риск конверсии умеренных когнитивных расстройств в деменцию.
Тревога, депрессия и апатия формируют единый аффективный континуум. При диагностике врачу следует уделять особое внимание негативными и позитивным симптомам депрессии и паркинсонизма (Таблица 3).
Таблица 3. Аффективные и поведенческие расстройства при деменции различной этиологии
*БА – болезнь Альцгеймера; СД – сосудистая деменция; ДТЛ – деменция с тельцами Леви; ЛВД – лобно-височная деменция
Развитию депрессии часто предшествуют тоска, дисфория и меланхолия, изменения поведения, тревога, соматоформные нарушения, нарушения сна и апатия. При этом важно отличать различные формы апатии (первичная / вторичная, эндогенная / экзогенно-органическая) от псевдоапатии (депрессия, правополушарный синдром, снижение критики, ангедония) и ассоциированных состояний
(акинезия, абулия, игнорирование, хроническая усталость/астения, анозогнозия).
Манифестации паркинсонизма предшествуют изменения ходьбы и гипокинезия, а также тремор и ригидность мышц. Поведенческие нарушения и снижение когнитивных функций являются характерным симптомом поражения хвостатого ядра, ядер таламуса и лобных отделов коры, в то время как двигательные расстройства наиболее отчетливо проявляются при поражении скорлупы и бледного шара (Рис. 1).
Рисунок 1. Вклад отдельных структур головного мозга в формирование двигательных, поведенческих и когнитивных симптомов нейродегенеративных заболеваний
Терапия депрессии при неврологических заболеваниях
В качестве терапии депрессии первой линии у пациентов с коморбидными неврологическими заболеваниями рекомендуются СИОЗС. В случае недостаточной эффективности или отсутствия эффекта через 4-6 недель лечения следует пересмотреть диагноз и/или повысить дозу препарата. Переход на препараты другой группы и добавление вспомогательных средств возможны при развитии выраженных побочных эффектов (Рис. 2).
Рисунок 2. Механизмы действия антидепрессантов
Для лечения апатии у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями используется весь арсенал доступных фармакологических и немедикаментозных подходов:
- Норадренергические средства (метилфенидат, атомоксетин)
- Дофаминергрические средства, D1>D2 (бромокриптин, ротиготин, амантадин, селегилин, леводопа, бупропион)
- Холинергические средства (ингибиторы холинэстеразы, предшественники ацетилхолина)
- Другие классы препаратов (золпидем, нейропротективные средства)
- Немедикаментозные средства (транскраниальная магнитная стимуляция, электросудорожная терапия, психотерапия)
При коморбидном течении тревожных и депрессивных расстройств рекомендуется использование буспирона (Рис. 3). Препарат модулирует работу серотонинергической и дофаминергической систем, оказывая сочетанное анксиолитическое и антидепрессивное действие.
Рисунок 3. Нейробиологические механизмы действия и соответствующие терапевтические эффекты буспирона
У пациентов с генерализованным тревожным расстройством (ГТР) и субклинической депрессией прием буспирона в дозе 15-45 мг/сут в течение 6 недель приводил к достоверному снижению проявлений тревоги по сравнению с плацебо. При ГТР прием буспирона в течение 4 недель (20 мг/сут) в три раза реже вызывал сонливость, чем диазепам в аналогичных дозировках.
Препарат назначается для лечения ГТР (двигательное психомоторное напряжение, повышение активности вегетативной нервной системы, страх, повышенный уровень бодрствования) и состояний, сопровождающихся тревогой, а также используется в качестве дополнения к терапии депрессивных расстройств. Добавление буспирона к СИОЗС в 2 раза уменьшало симптомы депрессии и помогало достичь полной или частичной ремиссии у 59% пациентов, принимавших ранее СИОЗС без эффекта (буспирон 20-30 мг/сут, 4 недели, СИОЗС, 6 недель до: пароксетин 20-30 мг/сут, или циталопрам 20-40 мг/сут, или флуоксетин 20-40 мг/сут), а у 58% пациентов с сексуальными расстройствами, возникшими на фоне приема СИОЗС, он достоверно улучшал сексуальные функции (буспирон 20-60 мг/сут, 4 недели, СИОЗС, 4 недели до: пароксетин 20-30 мг/сут или циталопрам 20-40 мг/сут).
Терапевтический эффект препарата развивается постепенно и отмечается через 7-14 дней от начала лечения. Рекомендуемая начальная доза составляет 15 мг, обычная и максимальная суточная дозы – 20-30 мг и 60 мг, соответственно (Рис. 4).
Рисунок 4. Схема терапии буспироном (Спитомин)