Снижение веса как фактор улучшения кардиометаболического прогноза

Значение ожирения в клинической практике в последнее время существенно возросло, так как распространенность лишнего веса и связанных с ним коморбидных заболеваний в мировой популяции продолжает увеличиваться. ВОЗ объявила ожирение одним из наиболее распространенных среди взрослого населения хронических заболеваний, которое перестает быть просто проблемой, связанной с неправильным питанием [1, 2]. В России количество людей с индексом массы тела (ИМТ) больше 27 кг/м

Ожирение относится к факторам риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а наличие ожирения у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) способствует ее прогрессированию и повышению смертности [4-6]. Согласно имеющимся данным, на каждую единицу возрастания ИМТ риск ишемической болезни сердца увеличивается на 20% [7]. Продолжительность жизни людей, страдающих ожирением, сокращается в среднем на 8–10 лет, а увеличение массы тела всего лишь на 0,4 кг увеличивает риск смерти на 2% у лиц в возрасте 50–62 лет [8].

Ожирение, особенно висцеральное, повышает риск развития артериальной гипертонии (АГ), дислипидемии, ИБС, инсульта, СД2 [1, 9]. В основе развития ожирения и его последствий лежит дисбаланс нейрогуморальных систем организма, дефицит функциональных форм натрийуретических пептидов, развитие селективной инсулино-, лептино- и адипонектинорезистентности, которые в свою очередь обуславливают прогрессирование хронического воспаления, эндотелиальной дисфункции с повышением сосудистого тонуса, диастолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и фиброза миокарда [10].

Тесную взаимосвязь ожирения и ССЗ нельзя не учитывать при выборе терапии пациентов с лишним весом. Своевременное назначение медикаментозного лечения может в значительной степени улучшить показатели кардиометаболического профиля, снизить риск развития или прогрессирования ИБС и/или АГ, улучшить качество жизни пациента и подарить ему годы активной жизни.

Патогенетическая взаимосвязь ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний

Повышенный сердечно-сосудистый риск, ассоциированный с ожирением, обусловлен высокой частотой коронарных и церебральных патологий [11, 12]. Избыточный вес предрасполагает к развитию дислипидемии (отмечается у 30% пациентов с ожирением), СД2 (до 80% пациентов с СД2 имеют повышенный ИМТ), АГ (у 50% пациентов с ожирением) и внезапной смерти [12, 13].

Влияние ожирения на сердечно-сосудистую систему реализуется через нарушение строения и функции миокарда, повышение сердечного выброса, развитие эксцентрической гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), дистрофических нарушений и застойной сердечной недостаточности [13]. Интересно, что ГЛЖ часто диагностируется у пациентов с ожирением вне зависимости от наличия АГ, что доказывает независимую роль ожирения в происхождении ГЛЖ. Гипертрофия левого желудочка, в свою очередь, является самостоятельным фактором риска застойной сердечной недостаточности, острого инфаркта миокарда, внезапной смерти и других сердечно-сосудистых событий [12].

К развитию ИБС предрасполагает ряд дислипидемий, сопутствующих ожирению, включая гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, снижение уровня ЛПВП, повышение уровня апопротеина В и ЛПНП [14,15]. Была также продемонстрирована связь ожирения с уровнем липопротеина а и С–реактивного белка. При наличии ИБС, сочетание очагов поражения, обусловленных нарушением жирового обмена, с очагами кардиосклероза после перенесенного инфаркта миокарда существенно снижает функциональные возможности сердца [12].

Формирование АГ связано с инсулинорезистентностью – нарушением действия инсулина на уровне периферических тканей при ожирении и ассоциированным увеличением реабсорбции натрия. Кроме того, большую роль играет и возрастающая нагрузка на сердце, увеличение объема крови, гиперкортизолемия и повышение активности ренин-ангиотензиновой системы [16,17].

Взаимосвязь ожирения с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) была убедительно продемонстрирована в многочисленных масштабных исследованиях [8, 18, 19]. Согласно их результатам, повышение массы тела на 1 кг у взрослых увеличивает риск развития АГ на 5%, а прибавка 8-11 кг – в 1,6 раз риск ССЗ. Вероятность развития АГ у взрослых с избыточной массой тела на 50% выше, чем у тех, кто имеет нормальную массу тела [20]. Ожирение доказанно ухудшает течение гипертензии и повышает риск возникновения ранних сосудистых осложнений. Особенно неблагоприятным считается висцеральное ожирение, которое часто наблюдается и при относительно невысоких величинах ИМТ [21, 22].

Проблематика и возможности улучшения кардиометаболического прогноза

К сожалению, не только пациенты, но и многие врачи недооценивают отрицательное влияние ожирения на состояние здоровья в целом и сердечно-сосудистой системы в частности. Антропометрические показатели у пациентов определяются не всегда, ожирение в качестве диагноза фигурирует редко, а рекомендации по снижению веса при лечении ассоциированных с ожирением патологий (ИБС, АГ, СД2 и др.) не выдаются. В то же время, успешное снижение массы тела позволяет значительно уменьшить клинические проявления коморбидных заболеваний, улучшить их контроль и кардиометаболический прогноз [3].

В частности, показано, что на каждый 1 кг снижения массы тела концентрация общего холестерина (ОХ) уменьшается на 0,05 ммоль/л, холестерина ЛПНП – на 0,02 ммоль/л, триглицеридов (ТГ) – на 0,015 ммоль/л, а уровень холестерина ЛПВП повышается в среднем на 0,009 моль/л [22, 23]. Снижение массы тела в пределах 5–10 кг уменьшает риск развития АГ на 15%, а снижение более чем на 10 кг – на 26% [24].

Основной целью лечения ожирения наряду со снижением массы тела является предотвращение или улучшение течения сопутствующих заболеваний и максимальное снижение риска развития ССЗ и их осложнений [25, 26]. Для достижения ощутимого результата не обязательно снижение веса до нормы: клинически значимым считается потеря 5% от величины исходного веса [19] или 10% для пациентов с ИМТ более 35 кг/м².

На практике, однако, достижение таких результатов с помощью диеты и физических нагрузок в значительной мере осложняется наличием у пациентов с ожирением различных нарушений пищевого поведения, которые снижают комплаентность и, следовательно, эффективность проводимого лечения. Среди пациентов, снизивших вес с помощью немедикаментозных методов, более 65% вновь прибавляют его в течение года, и подавляющее большинство – в течение следующих 5 лет, причем нередко масса тела становится даже больше исходной [21, 23]. Положительного результата без фармакотерапии достигают только 4-5% пациентов [3].

Исходя из вышесказанного, назначение наряду с диетой препаратов, способствующих нормализации пищевого поведения и выработке правильных пищевых стереотипов позволит не только повысить приверженность пациента к немедикаментозному лечению, но и достигнуть более эффективного снижения массы тела и его поддержания в течение длительного периода. Медикаментозная терапия проводится пациентам при ИМТ ≥30 кг/м² и при ИМТ ≥27 кг/м², в случае наличия связанных с ожирением патологических состояний и факторов риска [22, 24].

Сибутрамин (Редуксин®) и его влияние на кардиометаболические риски

Сибутрамин является селективным ингибитором обратного захвата нейромедиаторов – серотонина и норадреналина – в синапсах центральной нервной системы. За счет активации серотонинэргических систем сибутрамин усиливает и пролонгирует чувство насыщения, уменьшает количество потребляемой пищи, снимает пищевую зависимость, таким образом способствуя нормализации пищевого поведения [27, 28]. Согласно результатам клинических исследований, в последующем почти 90% пациентов придерживаются сформированного в процессе терапии пищевого поведения [29]. Кроме того, сибутрамин стимулирует норадренэргические системы и усиливает термогенез, увеличивая энергозатраты организма [26, 30]. Редуксин® – отечественный препарат, в состав которого наряду с сибутрамином входит микрокристаллическая целлюлоза.

Эффективность Редуксина® в отношении снижения массы тела была продемонстрирована в крупномасштабных наблюдательных программах «Весна», «ПримаВера», «Аврора», суммарно охвативших около 140 тысяч пациентов [31-33]. Согласно результатам исследования «ПримаВера» [31], 3 месяца терапии Редуксином® позволяют снять диагноз ожирение у 25% пациентов, а 12 месяцев – почти у 50%. За время проведения программы нормальной массы тела достигли 14% пациентов. Примечательно, что показатель снижения окружности талии, отражающий выраженность висцерального ожирения, за 3, 6, 12 снизился на 6,3, 10,6 и 16 см соответственно. Другие работы подтверждают, что терапия сибутрамином действительно сопровождается уменьшением висцеро-абдоминального отложения жира [26, 34, 35] на 22%, что было продемонстрировано при проведении магнитно-резонансной томографии [36].

Анализ данных программы «Весна» и ряда других исследований продемонстрировали положительное влияние Редуксина® на основные параметры сердечно-сосудистых факторов риска [3, 32, 37]. На фоне терапии препаратом Редуксин® наблюдались достоверные антиатерогенные изменения липидного профиля крови: концентрация ОХ снизилась на 16,6%, ТГ – на 17,2%, концентрация ХС ЛПВП увеличилась на 9,3%. Таким образом, среднее значение атерогенного показателя соотношения ТГ/ХС ЛПВП улучшилось на 35,7% [3]. В то же время, улучшились показатели и углеводного обмена: достоверно снизился уровень иммунореактивного инсулина, как базального, так и стимулированного при стандартной нагрузке глюкозой, улучшилась чувствительность к инсулину [3], снизились уровни гликированного гемоглобина, тощаковой и постпрандиальной глюкозы [37]. На фоне терапии сибутрамином происходит также снижение концентрации сывороточного резистина и С-реактивного белка, что немаловажно в отношении профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с метаболическим синдромом [38].

В сравнительном исследовании эффектов лираглутида и сибутрамина (Редуксина®) в отношении веса и кардиометаболических параметров у пациентов с ожирением [39] было продемонстрировано, что на фоне эффективного снижения массы тела у пациентов из группы Редуксина® отмечается значимое снижение уровня лептина, более выраженное повышение уровня адипонектина, положительная динамика биохимических маркеров неинфекционного воспаления и оксидативного стресса, включая миелопероксидазу (МПО) и параоксоназу-1 (ПО-1). МПО — фермент, синтезируемый лейкоцитами и идентифицированный сегодня как маркер атеросклероза, воспаления и нарушения антиоксидантной защиты. ПО-1 выступает в качестве противовеса МПО, является универсальным фактором антиоксидантной защиты, снижая риск развития атеросклероза. Полученные данные могут свидетельствовать об улучшении кардиометаболического прогноза у пациентов, получающих терапию препаратом Редуксин®.

Способность Редуксина® восстанавливать липидный и углеводный обмены особенно актуальна для пациентов с СД2, дислипидемия у которых является фактором высокого риска развития ССЗ. Примечательно, что уровень гликированного гемоглобина тесно связан с риском возникновения ССЗ, включая инфаркт миокарда, и общей смертностью [40, 41]. Снижение концентрации гликированного гемоглобина на каждые 1% приводит к уменьшению риска возникновения инфаркта миокарда на 14%, а микрососудистых событий – на 37% [42].

Применение Редуксина® у пациентов с артериальной гипертензией: эффективность и безопасность

АГ диагностируется примерно у 40% пациентов с ожирением [20]. По мнению экспертов ВОЗ, примерно у каждого третьего больного с АГ гипертензия обусловлена избыточной массой тела. Таким образом, рекомендация фармакотерапии для снижения массы тела пациентам с АГ и ожирением выглядит закономерной и целесообразной [23].

Влияние сибутрамина на симпатическую нервную систему долгое время ставило под вопрос возможность использования препарата у данной категории больных [43]. Среди потенциальных нежелательных эффектов сибутрамина задокументированы учащение пульса на 4-8 уд/мин, повышение САД в среднем на 1-3 мм рт. ст., ДАД на 1,8–2,4 мм рт. ст. [27, 34, 43]. Однако, клинические данные продемонстрировали, что в большинстве случаев возможное повышение АД, обусловленное активностью норадреналина и встречающееся не часто (<1,5%), нивелируется успешным снижением массы тела на фоне терапии Редуксином® [18, 24].

Вопрос безопасности фармакотерапии ожирения с помощью препарата Редуксин® был детально изучен в рамках Всероссийской наблюдательной программы «ПримаВера», охватившей почти 100 тысяч пациентов [31]. Параметры безопасности контролировались каждые две недели на протяжении первых трех месяцев терапии, ежемесячно в течение 4–6-го месяцев терапии и каждые 3 месяца в течение 7–12-го месяцев терапии. Если во время двух последовательных визитов у пациента отмечались повышение САД и ДАД на 10 мм рт. ст., уровень АД выше 145/90 мм рт. ст. или учащение пульса на 10 ударов в минуту, терапию рекомендовалось прекратить. Повышение рассматриваемых показателей на 10 единиц на двух последовательных визитах за весь период терапии наблюдалось в среднем у 2,57% пациентов, что проявлялось, в основном, в первые три месяца терапии. Значимого изменения уровня ЧСС у пациентов, принимавших Редуксин®, не наблюдалось.

В течение 12 месяцев терапии препаратом Редуксин® у больных было отмечено снижение САД и ДАД соответственно на 2,36 и 2,09 мм рт. ст., что коррелирует с данными о положительном влиянии снижения массы тела на сердечно-сосудистую систему. Интересно, что у пациентов с высоким риском развития осложнений по причине имеющихся СД2 и метаболических нарушений, снижение веса при длительной терапии Редуксином® сопровождалось даже более выраженным снижением уровня САД (на 3,3-4,5 мм.рт.ст) и ДАД (на 2,1-3,7 мм рт.ст) и не приводило к повышению ЧСС [31].

Большой интерес представляет работа российских авторов, проанализировавших эффективность Редуксина® и его влияние на функциональные показатели сердечной мышцы у больных с ожирением и АГ [1]. В исследование вошли 57 пациентов с контролируемой АГ, находящиеся на антигипертензивной терапии. По данным ЭхоКГ через 6 месяцев терапии было выявлено снижение индекса массы миокарда ЛЖ и толщины эпикардиального жира. Количество пациентов с нарушенной геометрией ЛЖ уменьшилось. При этом средняя потеря веса составила 8,6 кг (6,2% исходного).

Контроль применения и противопоказания

При назначении Редуксина® пациентам с ожирением и АГ рекомендуется контролировать ЧСС и АД каждые 2 нед в течение первого месяца, а в дальнейшем один раз в 1–3 мес. Если ЧСС увеличилась на 10 и более ударов, а показатели САД и ДАД при двух последовательных визитах повысились на 10 мм рт. ст, терапию следует прекратить [3].

Следует также учитывать вопрос эффективности и безопасности сочетаний Редуксина® с различными антигипертензивными препаратами. Так, например, доказано, что терапия сибутрамином у пациентов с ожирением и АГ эффективна в отношении снижения массы тела, когда целевые показатели АД достигаются и поддерживаются приемом иАПФ и β-адреноблокаторами [41, 44].

Редуксин® противопоказан при неконтролируемой артериальной гипертензии (≥ 145/90 мм рт. ст.), тяжелой ИБС, нарушениях сердечного ритма, застойной сердечной недостаточности, эпилепсии, печеночной и почечной недостаточности, терапии ингибиторами МАО и антидепрессантами, глаукоме.

Заключение

Распространенность ожирения и ассоциированных с ним заболеваний неуклонно растет. Своевременное назначение медикаментозной терапии способствует не только эффективному снижению веса, но и профилактике развития сопутствующей кардиоваскулярной патологии. Редуксин® является эффективным и безопасным лекарственным средством, которое может использоваться у пациентов с висцеральным ожирением и контролируемой АГ. Редуксин нормализует пищевое поведение и повышает приверженность диетотерапии, влияет на характер распространения жировой ткани, улучшает показатели липидного и углеводного профилей, таким образом глобально улучшая кардиометаболический прогноз.

Литература:

1. Шупенина Е.Ю., Ющук Е.Н., Васюк Ю.А., Юренева С.В., Дубровина А.В. Опыт применения сибутрамина у пациентов с ожирением и контролируемой артериальной гипертонией. Ожирение и метаболизм. 2019;16(2):42-48.
2. Yumuk V, Tsigos C, Fried M, et al. European Guidelines for Obesity Management in Adults. Obes Facts. 2015;8(6):402-424. https://doi.org/10.1159/000442721
3. Бирюкова Е.В., Маркина Н.В., Арбузова М.А. Эффективная и гибкая фармакотерапия ожирения сегодня — залог успешной профилактики сахарного диабета 2 типа в будущем. Сахарный диабет. 2007;10(4):23-28. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5862
4. Garrison R.J., Higgins M.W, Kannel W.B. Obesity and coronary heart disease. Curr Opin Lipidol 1996; 7: 199–202.
5. Ribero A.B., Zanella M.T. Ожирение как фактор риска развития сердечно–сосудистых осложнений. Международные направления в исследовании артериальной гипертензии 1999; № 9: 7–9.
6. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Целиковская А.Л. Ожирение и сердечно–сосудистые заболевания. Тер. архив 2001; № 8: 69–72.
7. Riaz H, Khan MS, Siddiqi TJ, et al. Association Between Obesity and Cardiovascular Outcomes: A Systematic Review and Meta-analysis of Mendelian Randomization Studies. JAMA Netw Open. 2018;1(7):e183788. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2018.3788
8. Manson J.E, Willett W.C., Stampfer M.J. et al. Body weight and mortality among women. // N Engl J Med 1995; 333:677-685
9. Jensen MD, Ryan DH, Donato KA, et al. Executive summary: Guidelines (2013) for the management of overweight and obesity in adults. Obesity. 2014;22(S2):S5-S39. https://doi.org/10.1002/oby.20821
10. Овчинников А.Г., Потехина А.В., Ожерельева М.В., Агеев Ф.Т. Дисфункция левого желудочка при гипертоническом сердце: современный взгляд на патогенез и лечение. // Кардиология. — 2017. — Т.17. — №S2. — С.367-382. https://doi.org/10.18087/cardio.2393
11. Stevens J., Cai J., Pamuk E.R. et al. The effect of age on the association between body–mass index and mortality. New Engl J Med 1998; 338: 1–7.
12. Лупанов В.П. Ожирение как фактор риска развития сердечно-сосудистых катастроф. РМЖ. 2003;6:331.
13. Sharma A.M. Ожирение и риск сердечно–сосудистых заболеваний. Ожирение. Актуальные вопросы 2001; № 5: 4–6.
14. Халтаева Е.Д., Халтаев Н.Г. Избыточная масса тела как фактор риска ишемической болезни сердца. Бюлл ВКНЦ АМН СССР 1983; № 1: 66–69.
15. Van Gaal L.F, Zhang A., Steijaert M.M. et al. Humen obesity: from lipid abnormalities to lipid oxidation. Int J Obesity 1995; 19: 521–526.
16. Мельниченко Г.А., Пышкина Е.А. Ожирение и инсулинорезистентность – факторы риска и составная часть метаболического синдрома..Тер архив 2001; № 12:5–8.
17. Betteridge D.J. How does obesity increase cardiovascular risk? In: Obesity and cardiovascular disease. London: 1998, 15–17.
18. Faria A.N., Ribeiro Filho F.F., Lerario D.D. et al. // Effects of sibutramine on the treatment of obesity in patients with arterial hypertension. // Arq Bras Cardiol. 2002; 78:172-180.
19. Finer N., Bloom S.R., Frost G.S. Sibutramine is effective for weight loss and diabetic control in obesity with type 2 diabetes: a randomised, double- blind, placebo-controlled study.// Diabetes Obes Metab. 2000;2(2):105-12
20. Rahmouni K., Correia M.L.G., Haynes W.G. et al. Obesity-associated hypertension // Hypertension 2005; 45: 9-14
21. Bjorntorp P. Obesity. // Lancet.-1997;350:423-6.
22. Yanovski S.Z., Yanovski J.A. Obesity. // NEJM 2002; 346:591-602.
23. Gokcel A, Gumurdulu Y, Karakose H, et al. Evaluation of the safety and efficacy of sibutramine, orlistat, and metformin in the treatment of obesity. // Diabetes, Obesity and Metabolism. 2002; 4: 49-55.
24. Phelan S., Wadden T.F. Combining Behavioral and Pharmacological Treatments for Obesity. // Obesity 2002; 10(6): 560 — 574.
25. Arterburn D.E., Crane P.K., Veenstra D.L. The efficacy and safety of sibutramine for weight loss: a systematic review. // Arch Intern Med. 2004;164 (9):994-1003
26. Smith I.G., Goulder M.A. Randomized placebo-controlled trial of longterm treatment with sibutramine in mild to moderate obesity. // J Fam Pract. 2001; 50:505-12.
27. Appolinario JC, Bacaltchuk J, Sichieri R. et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled study of sibutramine in the treatment of bingeeating disorder. // Archives of General Psychiatry. 2003;60(11):1109-16.
28. Hainer V., Kabrnova K., Aldhoon B. et al. Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibition and Eating Behavior.// Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006; 1083(1): 252 — 269.
29. Cuellar G.E.M., Ruiz A.M., Monsalve M.C.R. et al. Six-month treatment of obesity with sibutramine 15 mg: a double-blind, placebo-controlled monocenter clinical trial in a Hispanic population. // Obes Res. 2000; 8:71-82.
30. Walsh KM, Leen E, Lean ME. The effect of sibutramine on resting energy expenditure and adrenaline-induced thermogenesis in obese females. // International Journal of Obesity & Related Metabolic Disorders. 1999; 23: 1009-1015.
31. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Стратегия управления ожирением: итоги Всероссийской наблюдательной программы «ПримаВера» // Ожирение и метаболизм. — 2016. — Т. 13. — №1. — C. 36-44. https://doi.org/10.14341/omet2016136-44
32. Аметов А. С. Отчет о программе ВЕСНА. Эффективное лечение ожирения-путь борьбы с эпидемией diabetes mellitus //Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. — 2013. — №2. — С. 12-16.
33. Дедов И.И., Романцова Т.И., Шестакова М.В. Рациональный подход к терапии пациентов с СД2 и ожирением: итоги Всероссийской наблюдательной программы «АВРОРА». Ожирение и метаболизм. 2018;15(4):48-58. https://doi.org/10.14341/omet10076
34. Berkowitz R.I, Fujioka K., Daniels S.R. et al // Effects of sibutramine treatment in obese adolescents.// Ann Int Med 2006; 145:81-90
35. Fujioka K., Seaton T.B., Rowe E. et al. Weight loss with sibutramine improves glycemic control and other metabolic parameters in obese patients with type 2 diabetes mellitus. // Diabetes Obes Metab 2000; 2:175-187.
36. Luque C.A, Rey J.A. The discovery and status of sibutramine as an anti-obesity drug. // Eur J Pharmacol 2002; 440,119-128
37. Абдулкадирова Ф. Р., Покровская Р. А. Роль липотоксичности в достижении гликемического контроля у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением // Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. — 2013. — №3. — C. 96.
38. Valsamakis G., McTernan P.G., Chetty R. et al. Modest weight loss and reduction in waist circumference after medical treatment are associated with favorable changes in serum adi-pocytokines // Metabolism. — 2004. — Vol. 53. — P. 430-434.
39. Матвеев Г.А., Голикова Т.И., Васильева А.А., Васильева Е.Ю., Бабенко А.Ю., Шляхто Е.В. Сравнение эффектов терапии ожирения лираглутидом и сибутрамином. Ожирение и метаболизм. 2021;18(2):218 -228. https://doi.org/10.14341/omet12498
40. Khaw K.T., Wareham N., Bingham S. et al. Association of Hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: the European prospective investigation into cancer in Norfolk // Ann. Intern. Med. — 2004. — Vol. 141. — P. 413-420.
41. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) GrouP. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. — 1998. -Vol. 352. — P. 837-853
42. Libby P., Plutzky J. Diabetic macrovascular disease: the glucose paradox? // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 2760-2763.
43. Wooltorton E. Obesity drug sibutramine (Meridia): hypertension and cardiac arrhythmias. // CMAJ 2002; 166 (10):1307-1308.
44. Sramek J.J., Leibowitz M.T., Weinstein S.P. et al. Efficacy and safety of sibutramine for weight loss in obese patients with hypertension well controlled by beta-adrenergic blocking agents: a placebo-controlled, double- blind, randomised trial. // J Hum Hypertens 2002; 16:13-19