Авторы: Трубицына М.В., Бахтияров К.Р., ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

В настоящее время наиболее распространенной доброкачественной опухолью среди женского населения является миома матки. Патология затрагивает 25-80% женщин, данные варьируют в зависимости от расы и наличия факторов риска в тех или иных географических, социальных условиях. Миома матки – доброкачественная моноклональная опухоль, которая развивается из одной аномальной гладкомышечной клетки миометрия, имеющей в результате мутации способность к нерегулируемому росту [1, 2]. К распространенным симптомам заболевания относятся дискомфорт или боль в области таза, чрезмерные маточные кровотечения, вторичная анемия, бесплодие, дисфункция кишечника и мочевого пузыря [2, 3]. У одной трети женщин клинические проявления нарушают повседневную жизнь, что значительно снижает качество жизни и является причиной оперативных вмешательств [1, 4-6].

Этиопатогенетические механизмы развития миомы матки недостаточно изучены, несмотря на частоту встречаемости заболевания и большое число исследований в данном направлении. Ученые выделяют два основных компонента этого процесса: становление клетки аномальной и «бессмертной», а также ее рост за счет неконтролируемого деления с продукцией и накоплением внеклеточного матрикса [2, 7, 8]. Весомая роль в развитии миомы матки принадлежит эстрогену и прогестерону, которые влияют на экспрессию факторов роста, вероятно, являющихся их конечными эффекторами. Взаимосвязь эстрогена с миомой матки очевидна, так как опухоли не встречаются до менархе и уменьшают свои размеры после менопаузы. Однако последние научные данные свидетельствуют, что сниженный апоптотический потенциал и повышенная пролиферация, прежде всего, обусловлены прогестероновым компонентом [9-11]. Прогестерон может увеличивать концентрацию некоторых факторов роста и способствовать нарушению их структуры, например, трансформирующий фактор роста β (ТФР-β) [12-14]. Данный аспект – одна из составляющих симптоматики миомы матки.
Фиброзная опухолевая ткань содержит на 50% больше внеклеточного матрикса в сравнении с прилегающей тканью миометрия и аномальные коллагеновые волокна [2, 7, 8]. Некоторые исследователи рассматривают внеклеточный матрикс как резервуар факторов роста и цитокинов, что защищает их от деградации [8]. Так, он аккумулирует: ТФР-β, активин A, фактор роста, полученный из тромбоцитов, фактор некроза опухолей α (ФНО-α), эстроген и прогестерон, отдельные микро-РНК, которые высвобождаются под воздействием матриксных металлопротеиназ [15]. Как известно, цитокины оказывают влияние на воспаление, ремоделирование тканей, неоангиогенез, могут обуславливать симптоматику миомы матки [15, 16].

Так, воспаление и факторы, ассоциированные с ним, имеют основное значение в развитии опухолей. Рост миомы матки в основном коррелирует с уровнем прогестерона. Его действие в онкогенезе миомы матки осуществляется посредством изменения концентрации следующих факторов: ФНО-α, ТФР-β, активин A, факторы роста эндотелия сосудов и другие провоспалительные агенты [15, 17].
Одним из наиболее важных цитокинов, ассоциированных с миометрием, является ФНО-α [16]. Являясь белком, участвующим в системном воспалении и ответственным за острую фазу реакции, ФНО-α также влияет на клеточный цикл, рост, дифференцировку и апоптоз. По данным некоторых исследований ФНО-α обладает противоопухолевым и антиангиогенным эффектом и способностью регулировать экспрессию белков. Однако высокие концентрации данного цитокина не всегда могут уничтожить аномальные клетки, и даже наоборот, способствуют проявлению симптоматики опухолевого новообразования [18].
Основными производителями ФНО-α являются макрофаги, лимфоциты и нейтрофилы. Связавшись с рецептором 1 типа (большинство тканей) или 2 типа (клетки иммунной системы), цитокин активирует один из трех путей: 1) пролиферации и воспалительного ответа; 2) дифференцировки и пролиферации клеток; 3) индукции передачи сигналов смерти. Большинство путей реализуется посредством взаимодействия с рецептором 2 типа и имеют противоречивые эффекты [16]. В ряде случаев наблюдается усиление транскрипции антиапоптотических белков, другие варианты демонстрируют положительное влияние на ингибирующие белки и препятствие передаче сигналов смерти. Баланс выше описанных эффектов может смещаться в ту или иную сторону в зависимости от типа клеток, сочетания цитокинов и активных форм кислорода [2, 16-18].
Исследования демонстрируют повышенную экспрессию ФНО-α в клетках миомы матки в сравнении с клетками нормального соседнего миометрия. Кроме того, отмечено усиление пролиферации клеток миомы матки под воздействием ФНО-α, секретируемого адипоцитами. Доказано, что полиморфизмы в генах, кодирующих ФНО-α, связаны с повышенным риском данной патологии. Plewka et al. отметили более высокую иммунореактивность ФНО-α при миоме матки по сравнению с нормальной мышечной тканью матки, что согласуется с подобными исследованиями экспрессии различных медиаторов воспаления [15, 19].
В работе Kurachi et al. окрашивание ФНО-α в клетках лейомиомы, полученных в пролиферативной фазе, характеризовалось большей обильностью в сравнении с секреторной фазой менструального цикла, что не прослеживалось в нормальном миометрии. Кроме того, в исследовании было оценено гормональное влияние на результаты. Добавление прогестерона приводило к снижению экспрессии ФНО-α по сравнению с контрольными культурами, тогда как аналогичное добавление эстрадиола не влияло на экспрессию данного цитокина [15]. Прогестерон по средством ингибирования экспрессии ФНО-α и инсулиноподобного фактора роста 1 увеличивает экспрессию белка Bcl-2, ингибирующего апоптоз, обладая, кроме того, противовоспалительной и митогенной активностью. Также прогестерон, воздействуя на стероидные рецепторы, подавляет активность естественных киллеров. Этому эффекту можно противопоставить стероидные антипрогестогены. В результате исследования Kurachi et al. пришли к выводу, что прогестерон – основной гормон, ответственный за образование и рост лейомиоме, который снижает концентрацию ФНО-α [20].
Однако существуют данные свидетельствующие о повышенном уровне ФНО-α при миоме матки, патогенез этих наблюдений по-прежнему остается неизвестным [12].
Необходимо отметить заинтересованность активина А во взаимосвязи ФНО-α и прогестерона. Protic et al. показали, что экспрессия в клетках миометрия мРНК активина A была повышена посредством ФНО-α. Активины вырабатываются в гипофизе, половых железах, плаценте и других органах [21].
В яичниках активин А увеличивает активность фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и ФСГ-инициированную ароматизацию, положительно влияя на ароматазу. Hillier и соавт. показали, что активин А отвечает за стимулирование синтеза эстрогена и одновременно подавляет синтез прогестерона [15]. Таким образом, активин А представляет собой стероид-регулирующий фактор, участвующий в функционировании миометрия, нарушение передачи сигналов которого может способствовать росту лейомиомы.
Приведенные данные исследований предполагают сложный путь взаимодействий, где ФНО-α выступает в роли стимулятора активина A, отрицательно влияющего на прогестерон, который, в свою очередь, оказывает негативное влияние на ФНО-α. Однако не смотря на ингибирующее влияние прогестерона, ФНО-α вызывает воспалительные реакции в патогенезе миомы матки, что позволяет предполагать пути, обходящие выше описанное взаимодействие. Так, улипристала ацетат, ингибирует экспрессию активина А и его рецептора, снижая тем самым ингибирование прогестерона и, соответственно, увеличивая концентрацию ФНО-α [22].
Выше упомянутыми данными роль ФНО-α в патогенезе миомы матки не ограничивается. Wang и соавт. обнаружили, что ФНО-α увеличивает уровни мРНК металлопротеиназы-2 в клетках миометрия, что, возможно, способствует высвобождению различных цитокинов и факторов роста из внеклеточного матрикса [15].
ФНО-α оказывает сильное влияние на киназ��, которые регулируют внеклеточные пути передачи сигналов, в частности Ras-Raf-MEK-ERK, определяющий транскрипцию, клеточный цикл, дифференцировку, пролиферацию и миграцию клеток. По данным исследований активность указанного каскада возрастает приблизительно в одной трети случаев лейомиомы. Воздействие на звенья Ras-Raf-MEK-ERK в дальнейшем может рассматриваться как эффективная стратегия относительно борьбы с миомой матки [23].
Ориентируясь на многочисленные пути и эффекты воздействия ФНО-α, можно предположить использование уровня данного цитокина в качестве маркера миомы матки и риска развития ее симптоматики. Ввиду того, что уровень ФНО-α может повышаться и при саркоме матки, а также некоторых других патологиях, данный цитокин стоит рассматривать как неспецифический маркер, который поможет определить тактику ведения пациента. ФНО-α потенциально может выступить в качестве маркера оценки риска возникновения миомы матки. В пользу неспецифичности ФНО-α говорит также сложность и разнообразие патофизиологических путей лейомиомы, включающих его. Так как эффекты ФНО-α взаимосвязаны с выше упомянутыми цитокинами, факторами роста и другими агентами, возможно, совместная оценка их уровней будет способствовать повышению специфичности.
Также ФНО-α является потенциальным маркером эффективности терапии миомы матки, поскольку прослеживается повышение уровня цитокина и его корреляция с симптоматикой при этой патологии [15, 17]. К сожалению, взаимосвязь других цитокинов с проявлениями лейомиомы достоверно неизвестна, изучение данного аспекта в дальнейшем позволит усовершенствовать оценку тактики лечения.
Кроме того, звенья механизмов воздействия ФНО-α при миоме матки могут быть восприняты как мишени для препаратов, препятствующих образованию и прогрессированию опухоли, а также стимулирующих их обратное развитие. Что является потенциалом развития консервативной терапии миомы матки [15].
Подводя итоги, необходимо отметить, что ФНО-α: 1) является цитокином, уровень которого доказано повышен при миоме матки; 2) воздействуя на рецепторы 1 и 2 типов, он участвует в системном воспалении и отвечает за острую фазу реакции; 3) влияет на клеточный цикл, дифференцировку, рост и апоптоз; 4) обладает противоопухолевой и антиангиогенной активностью, а также способностью регулировать экспрессию белков; 5) обуславливает симптомы заболевания; 6) участвует во взаимном регулировании концентрации звеньев цепи ФНО-α – активин А – прогестерон, определяющей развитие миомы матки; 7) повышает уровень металлопротеиназ-2, способствующих высвобождению цитокинов из внеклеточного матрикса; 8) воздействует на каскад Ras-Raf-MEK-ERK, имеющий большую роль в функционировании клеток и патогенезе миомы матки.
Таким образом, все вышеупомянутые наблюдения свидетельствуют о том, что ФНО-α является чрезвычайно важным цитокином в этиопатогенезе и клинической картине миомы матки. Реализация развития данной патологии, а также ее симптомов осуществляется посредством взаимной связи с гормонами и цитокинами, которые являются потенциальными мишенями в борьбе с миомой матки. ФНО-α – неспецифический маркер миомы матки, чья специфичность может быть повышена за счет сочетанного рассмотрения с другими заинтересованными веществами, в частности прогестероном и активином А. Тем не менее, данные по-прежнему остаются весьма ограниченными и требуют детального исследования патофизиологических путей и глубокого анализа. Изучение ФНО-α как неотъемлемой составляющей этиопатогенеза миомы матки является неоспоримо актуальным и перспективным.

1. Stewart E.A., Laughlin-Tommaso S.K., Catherino W.H., Lalitkumar S., Gupta D., Vollenhoven B. Uterine fibroids. Nat. Rev. Dis. Primers. 2016;2:16043. doi: 10.1038/nrdp.2016.43.
2. Stewart E.A., Cookson C.L., Gandolfo R.A., Schulze-Rath R. Epidemiology of uterine fibroids: A systematic review. BJOG. 2017;124:1501–1512. doi: 10.1111/1471-0528.14640.
3. Al-Hendy A., Myers E.R., Stewart E. Uterine fibroids: Burden and unmet medical need. Semin. Reprod. Med. 2017;35:473–480. doi: 10.1055/s-0037-1607264.
4. Soave I., Marci R. Uterine leiomyomata: The snowball effect. Curr. Med. Res. Opin. 2017;33:1909–1911. doi: 10.1080/03007995.2017.1372174.

5. Soliman A.M., Margolis M.K., Castelli-Haley J., Fuldeore M.J., Owens C.D., Coyne K.S. Impact of uterine fibroid symptoms on health-related quality of life of us women: Evidence from a cross-sectional survey. Curr. Med. Res. Opin. 2017;33:1971–1978. doi: 10.1080/03007995.2017.1372107.
6. Soliman A.M., Yang H., Du E.X., Kelkar S.S., Winkel C. The direct and indirect costs of uterine fibroid tumors: A systematic review of the literature between 2000 and 2013. Am. J. Obstet. Gynecol. 2015;213:141–160. doi: 10.1016/j.ajog.2015.03.019.
7. Bulun S.E. Uterine fibroids. N. Engl. J. Med. 2013;369:1344–1355. doi: 10.1056/NEJMra1209993.
8. Islam M.S., Ciavattini A., Petraglia F., Castellucci M., Ciarmela P. Extracellular matrix in uterine leiomyoma pathogenesis: A potential target for future therapeutics. Hum. Reprod. Update. 2018;24:59–85. doi: 10.1093/humupd/dmx032.
9. Islam M.S., Protic O., Stortoni P., Grechi G., Lamanna P., Petraglia F., Castellucci M., Ciarmela P. Complex networks of multiple factors in the pathogenesis of uterine leiomyoma. Fertil Steril. 2013;100:178–193. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.03.007.
10. Borahay M.A., Asoglu M.R., Mas A., Adam S., Kilic G.S., Al-Hendy A. Estrogen receptors and signaling in fibroids: Role in pathobiology and therapeutic implications. Reprod. Sci. 2017;24:1235–1244. doi: 10.1177/1933719116678686.
11. Chill H.H., Safrai M., Reuveni Salzman A., Shushan A. The rising phoenix-progesterone as the main target of the medical therapy for leiomyoma. Biomed. Res. Int. 2017;2017:4705164. doi: 10.1155/2017/4705164.
12. Ciebiera M., Wlodarczyk M., Wrzosek M., Slabuszewska-Jozwiak A., Nowicka G., Jakiel G. Ulipristal acetate decreases transforming growth factor beta3 serum and tumor tissue concentrations in patients with uterine fibroids. Fertil Steril. 2018;109:501–507. doi: 10.1016/j.fertnstert.2017.11.023.
13. Halder S., Al-Hendy A. Hypovitaminosis D and high serum transforming growth factor beta-3: Important biomarkers for uterine fibroids risk. Fertil Steril. 2016;106:1648–1649. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.09.048.
14. Ciebiera M., Wlodarczyk M., Wrzosek M., Meczekalski B., Nowicka G., Lukaszuk K., Ciebiera M., Slabuszewska-Jozwiak A., Jakiel G. Role of transforming growth factor beta in uterine fibroid biology. Int J. Mol. Sci. 2017;18:2435. doi: 10.3390/ijms18112435.
15. Ciebiera M, W?odarczyk M, Zgliczy?ska M, et al. The Role of Tumor Necrosis Factor α in the Biology of Uterine Fibroids and the Related Symptoms. Int J Mol Sci. 2018;19(12):3869. Published 2018 Dec 4. doi:10.3390/ijms19123869.
16. Rafique S., Segars J.H., Leppert P.C. Mechanical signaling and extracellular matrix in uterine fibroids. Semin. Reprod. Med. 2017;35:487–493. doi: 10.1055/s-0037-1607268.
17. Шрамко С.В., Зорина В. Н., Зорин Н. А., Ботвиньева И. А., Архипова С.В., Лихачева В.В. Взаимосвязь экспрессии генов стероидных рецепторов в тканях матки и сывороточных концентраций иммунорегуляторных белков, цитокинов, половых стероидов при пролиферативных заболеваниях. Медицинская иммунология. 2018. №5.
18. Postal M., Lapa A.T., Sinicato N.A., de Oliveira Pelicari K., Peres F.A., Costallat L.T., Fernandes P.T., Marini R., Appenzeller S. Depressive symptoms are associated with tumor necrosis factor alpha in systemic lupus erythematosus. J. Neuroinflamm. 2016;13:5. doi: 10.1186/s12974-015-0471-9.
19. Plewka A., Madej P., Plewka D., Kowalczyk A., Miskiewicz A., Wittek P., Leks T., Bilski R. Immunohistochemical localization of selected pro-inflammatory factors in uterine myomas and myometrium in women of various ages. Folia Histochem. Cytobiol. 2013;51:73–83. doi: 10.5603/FHC.2013.0011.
20. El Andaloussi A., Chaudhry Z., Al-Hendy A., Ismail N. Uterine fibroids: Bridging genomic defects and chronic inflammation. Semin. Reprod. Med. 2017;35:494–498. doi: 10.1055/s-0037-1607240.
21. Protic O., Toti P., Islam M.S., Occhini R., Giannubilo S.R., Catherino W.H., Cinti S., Petraglia F., Ciavattini A., Castellucci M., et al. Possible involvement of inflammatory/reparative processes in the development of uterine fibroids. Cell Tissue Res. 2016;364:415–427. doi: 10.1007/s00441-015-2324-3.
22. Ali M., Al-Hendy A. Selective progesterone receptor modulators for fertility preservation in women with symptomatic uterine fibroids. Biol. Reprod. 2017;97:337–352. doi: 10.1093/biolre/iox094.
23. Wang Y., Feng G., Wang J., Zhou Y., Liu Y., Shi Y., Zhu Y., Lin W., Xu Y., Li Z. Differential effects of tumor necrosis factor-alpha on matrix metalloproteinase-2 expression in human myometrial and uterine leiomyoma smooth muscle cells. Hum. Reprod. 2015;30:61–70. doi: 10.1093/humrep/deu300.