Кардиопротекция в терапии ожирения: новые возможности комплексного снижения сердечно-сосудистых рисков

Ожирение — сложное многофакторное заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жира в организме, — по своей распространенности достигает масштабов глобальной пандемии [1]. В России избыточная масса тела и ожирение выявляются практически у каждого второго человека [2].

На сегодняшний день не вызывает сомнений, что ожирение связано с неблагоприятными последствиями для здоровья и существенным сокращением продолжительности жизни [1, 3]. Метаанализ, включающий более 10 миллионов человек, показал линейное увеличение смертности от всех причин при повышении индекса массы тела (ИМТ) от 25 кг/м2 [4]. Ежегодно высокий ИМТ становится причиной более 4 миллионов смертей во всем мире [5]. Несмотря на то, что ожирение является фактором риска развития и утяжеления течения самых разных соматических патологий, включая эндокринные, репродуктивные, аутоиммунные, инфекционные и онкологические [6-9], 67,5% смертей, связанных с высоким ИМТ, приходится на ССЗ [5]. Действительно, ожирение способствует прогрессированию сахарного диабета 2 типа (СД2), дислипидемии, артериальной гипертензии, которые известны в качестве основных факторов риска ССЗ, а также оказывает прямое неблагоприятное воздействие на структуру и функцию сердца и приводит к развитию сердечно-сосудистых заболеваний — как атеросклеротических, так и неатеросклеротических [10] Примечательно, что избыточный вес и ожирение независимо связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, и влияние ожирения на развитие ССЗ не исчерпывается риском, сопряженным с воздействием метаболических нарушений [11-13].

Стандартная практика первичной и вторичной профилактики ССЗ традиционно включает лечение дислипидемии [14], гипертонии [15], и диабета [16, 17]. Лечению ожирения же в последние десятилетия уделялось значительно меньше внимания по сравнению с коррекцией других модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Во многом это могло быть связано с дефицитом в арсенале кардиологов и терапевтов фармакологических средств для безопасного снижения веса с доказанным кардиопротективным эффектом, которые могли бы быть назначены пациентам с ожирением и уже имеющимися серьезным набором коморбидных заболеваний [18]. Не так давно в клинической практике появились одобренные для терапии ожирения препараты из группы агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1), обладающие влиянием на широкий спектр эндогенных биохимических путей, связанных с метаболизмом глюкозы, энергетическим гомеостазом и воспалением [19, 20]. Крупные исследования позволили установить благоприятный эффект арГПП-1, и особенно новейшего препарата в этой группе семаглутида, на исходы сердечно-сосудистых заболеваний [18, 21, 22], что дает клиническим специалистам еще один инструмент для профилактики ССЗ и значительно повышает интерес терапевтического сообщества к ожирению как терапевтической цели [1].

Возможности терапии ожирения: проблематика и ограничения

Лечение ожирения основано на многопрофильном комплексном подходе, включающем диету, физическую активность, фармакологическую терапию и эндоскопические процедуры/бариатрическую хирургию по мере необходимости [18, 23]. Успешное снижение массы тела даже на 5-10% от исходной оказывает значительный эффект, уменьшая выраженность метаболических нарушений, улучшая контроль различных проявлений ССЗ и кардиометаболический прогноз в целом [2, 24, 25]. Тем не менее, добиться такой потери веса и удержать достигнутый результат с помощью немедикаментозных мер, пациентам удается редко. Так, две трети пациентов, успешно снизивших массу тела благодаря модификации образа жизни, вновь набирают ее в течение первого же года, причем нередко масса тела становится даже больше исходной [26, 27]. С помощью немедикаментозных мер достигают клинически значимого эффекта и удерживают его только 4-5% пациентов [2].

Медикаментозная терапия ожирения рекомендуется в качестве дополнения к модификации образа жизни пациентам с ИМТ не менее 30 кг/м² или пациентам с ИМТ не менее 27 кг/м² при наличии факторов риска и/или коморбидных заболеваний [18, 23]. Фармакологические возможности лечения ожирения, согласно действующим российским рекомендациям [18, 23], включают орлистат (ингибитор липаз желудочно-кишечного тракта), сибутрамин (селективный ингибитор обратного захвата серотонина, норадреналина и дофамина), семаглутид и лираглутид (арГПП-1). Учитывая, что ожирение редко является изолированным заболеванием, и, как правило, сопровождается коморбидными патологиями, выбор препарата представляет собой непростую задачу [18]. Так, необходимо иметь в виду, что орлистат, например, не подходит пациентам, имеющим синдром хронической мальабсорбции или холестаз [28]. Кроме того, необходимо соблюдать осторожность при назначении орлистата пациентам, принимающим гипотензивные и гиполипидемические препараты, амиодарон [28]. При одновременном приеме орлистата и варфарина или других антикоагулянтов может наблюдаться снижение концентрации протромбина и повышение МНО, что приводит к изменению гемостатических показателей. Одновременное применение орлистата и варфарина или других пероральных антикоагулянтов противопоказано [28]. Сибутрамин противопоказан пациентам с ишемической болезнью сердца, неконтролируемой АГ, хронической сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации, окклюзионными заболеваниями периферических артерий, тахикардией, аритмией, нарушениями мозгового кровообращения (в т.ч. транзиторными) [29]. В период лечения следует контролировать АД и ЧСС: в первые 2 мес терапии – каждые 2 недели, затем ежемесячно. У пациентов с артериальной гипертензией контроль этих параметров следует осуществлять особенно тщательно и, при необходимости, более часто. Если АД при повторном измерении дважды превышало 145/90 мм рт.ст., то сибутрамин следует отменить [29]. При проведении регулярного медицинского контроля в период лечения сибутрамином стоит также обращать внимание на прогрессирующее диспноэ, боли в грудной клетке и отеки [29].

Таким образом, несмотря на достаточно широкий спектр подходов к терапии ожирения, для пациентов с коморбидными патологиями, имеющими ССЗ и принимающих гипотензивную, антикоагулянтную, гиполипидемическую терапию, выбор эффективных и безопасных методов терапии весьма ограничен. В такой ситуации большую ценность приобретают препараты для терапии ожирения, не только отличающиеся безопасностью при применении у пациентов с ССЗ, но и тормозящие развитие кардиоваскулярных патологий и улучшающие долгосрочный СС прогноз [30]. Одной из наиболее перспективных групп препаратов в этом отношении является арГПП-1 [30-32]. Согласно Клиническим рекомендациям по лечению ожирения и коморбидных заболеваний [18], ар-ГПП-1 (семаглутид, лираглутид) может рассматриваться как предпочтительный вариант для пациентов с ожирением и наличием сопутствующих ССЗ в связи с доказанным снижением сердечно-сосудистых рисков, устойчивым уменьшением массы тела в течение трех лет терапии, снижением тяжести ночного апноэ и риска развития СД2, а также благоприятным профилем безопасности и переносимости [18].

Кардиопротективные свойства арГПП

Среди нескольких десятков пептидов, секретируемых эндокринными L-клетками кишечника, глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) стал одним из наиболее изученных и обладающих широкой клинической значимостью [33]. Первоначально, исследования ГПП-1 были сосредоточены на его роли инкретинового гормона, стимулирующего глюкозозависимую секрецию инсулина [33]. Последующие работы, однако, позволили выявить множество дополнительных свойств ГПП-1, и в частности, способность задерживать опорожнения желудка в течение часа после приема пищи, снижать аппетит и уменьшать количество потребляемой пищи [23, 30, 32, 33]. Данные свойства лежат в основе действия препаратов арГПП-1, предназначенных для терапии ожирения. Имитируя действие эндогенного ГПП-1, они повышают насыщение и уменьшают чувство голода, что приводит к закономерному снижению массы тела [34].

Первый арГПП-1 был одобрен для лечения СД2 в 2005 году [35]. С тех пор появилось несколько препаратов данной группы, отличающихся способами введения, потенциалом иммуногенности, уникальной фармакокинетикой, степенью выраженности клинических эффектов [33]. Два последних препарата из линейки арГПП-1 – лираглутид и семаглутид, одобрены для лечения ожирения [34, 36].

Кардиопротективные свойства арГПП-1 тоже основаны на свойствах эндогенного ГПП-1, который, помимо прочего, активно участвует в регуляции воспалительных процессов в организме, снижая уровень провоспалительных цитокинов [33]. ГПП-1 уменьшает уровень сосудистого воспаления, тормозит атерогенез и защищает кардиомиоциты [33]. Проведенные эксперименты показали, что при ишемии миокарда ГПП-1 снижал зону инфаркта и улучшал метаболизм глюкозы в зоне риска [37, 38]. Кардиопротекция при использовании арГПП-1 реализуется посредством воздействия на высокоселективные рецепторы к ГПП-1 в сердце и нейромодуляторном центре, контролирующем сердечно-сосудистую систему. Препараты улучшают функцию сердечной мышцы, снабжение кардиомиоцитов глюкозой, стимулируют вазодилатацию и защищают эндотелий, что, в целом, улучшает функционировании сердечно-сосудистой системы, в том числе при острых и хронических ССЗ [39]. Противовоспалительные и кардиопротективные эффекты ГПП-1 и его агонистов делают их эффективными средствами для снижения рисков у пациентов с ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Для семаглутида, лираглутида и дулаглутида было показано выраженное антиатерогенное действие [40]. Использование этих препаратов сопровождается снижением общей смертности и риска развития больших сердечно-сосудистых событий (MACE), причем наибольшим влиянием на MACE обладает семаглутид [21, 40, 41].

Интересно, что агонисты рецепторов ГПП-1 представляют собой многообещающие инструменты для лечения не только ожирения или СД2, но и множества других патологий. Так, препараты показывают клинический потенциал в терапии алкогольной или никотиновой зависимости, стеатогепатита, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, депрессии, и др. [42].

Семаглутид – новейший препарат арГПП-1, доступный и в РФ

Семаглутид – новейший инъекционный препарат группы арГПП-1, представляющий собой аналог человеческого ГПП-1 длительного действия, эффективно снижающий массу тела и проявляющий максимальный кардиопротективный эффект [34, 43-45]. Семаглутид стал вторым арГПП-1 после лираглутида, одобренным FDA для медикаментозного снижения веса. По сравнению с лираглутидом, более ранним препаратом, семаглутид обладает рядом преимуществ, включая значительно более длительный период полувыведения (165 ч против 13-15 ч), благодаря чему препарат можно использовать только раз в неделю [34].

Семаглутид (2,4 мг) был одобрен FDA для лечения взрослых пациентов с ожирением благодаря результатам серии исследований STEP («Эффект лечения семаглутидом у людей с ожирением»), охватившей более 4500 человек [46-49]. Согласно полученным данным, подкожное введение семаглутида один раз в неделю приводило к снижению веса в среднем на 14,9–17,4% у участников без СД, улучшению кардиометаболических факторов риска, физических функций и качества жизни [46-49]. На фоне терапии семаглутидом, в сочетании с модификацией образа жизни, 86% участников достигли потери веса более чем на 5%, 69% — более чем на 10%, и 50% — более чем на 15% от начального веса [46]. Трети пациентов удалось снизить вес на 20% [46]. Дополнительные исследования продемонстрировали устойчивость достигнутых результатов при условии продолжения терапии [50]. Использование семаглутида привело к снижению веса на 15% и более и удержанию достигнутых результатов в течении 2 лет у 50% пациентов [50].

Семаглутид был включен в новейшие российские клинические рекомендации по лечению ожирения 2024 года пересмотра [18]. В 2024 году также был зарегистрирован и одобрен отечественный препарат семаглутида Велгия® для устойчивого снижения массы тела и сердечно-сосудистых рисков у пациентов с избыточной массой тела и ожирением [34]. Полная локализация производства семаглутида была осуществлена компанией Промомед в целях обеспечения лекарственной независимости страны и увеличения доступа пациентов к современным препаратам высокого качества.

Велгия® представляет собой не просто воспроизведенный, но доработанный препарат, содержащий специально подобранные и клинически обоснованные концентрации и увеличенные дозировки действующего вещества, повышающие его терапевтическую эффективность [34, 51]. Для производства семаглутида российская компания использует метод твердофазного химического синтеза пептидов (SPPS), который позволяет автоматизировать процесс и с высокой точностью воспроизводить заданную структуру пептида. Эффективное очищение продукта от нежелательных изомерных примесей позволяет значительно снизить иммуногенность препарата и минимизирует риск нежелательных явлений при его применении [41].

Кардиобезопасность семаглутида: доказательная база

Кардиобезопасность семаглутида и его долгосрочное влияние на возникновение сердечно-сосудистых событий были продемонстрированы в рамках масштабного многоцентрового исследования, включившего 17604 участника в 804 клинических центрах в 41 стране, и длившегося почти 40 месяцев [21]. Согласно полученным данным, использование семаглутида 2,4 мг пациентами с избыточной массой тела/ожирением и уже имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями (без СД2) достоверно снижает частоту смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда, инсульта (MACE) на 20% [21]. У пациентов из группы семаглутида также наблюдалась положительная динамика ряда других исследуемых параметров: уровень С-реактивного белка снизился на 37,8%, систолического АД – на 3,3 мм рт.ст, диастолического АД – на 1 мм рт.ст. За время исследования среднее снижение веса составило 9,4% (против 0,9% в группе плацебо) [21].

Положительные эффекты семаглутида на сердечно-сосудистую систему при терапии ожирения были показаны и в других, более детальных исследованиях, посвященных отдельным нозологиям, включая артериальную гипертензию (АГ) и хроническую сердечную недостаточность (ХСН) [52-55].

Ожирение и ХСН с сохраненной фракцией выброса

На долю сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (ХСНcФВ) приходится более половины всех случаев ХСН, и ее распространенность неуклонно растет [53, 56]. Большинство пациентов с этим заболеванием имеют избыточный вес или ожирение, и все больше данных свидетельствуют о том, что ожирение играет непосредственную роль в развитии и прогрессировании ХСНcФВ [57, 58]. Пациенты с сочетанием данных заболеваний имеют более неблагоприятные гемодинамические и клинические признаки, большую тяжесть симптомов, худшие функциональные показатели и более серьезное нарушение качества жизни, чем пациенты с ХСНcФВ без ожирения [59, 60].

Исследование эффективности и безопасности применения семаглутида 2,4 мг у пациентов с ССЗ, ХСНcФВ и ожирением (STEP-HFpEF, n=529) продемонстрировало, что такая терапия сопровождалась значительным улучшением симптомов, связанных с ХСН, включая снижение их частоты и выраженности, уменьшение функциональных ограничений при физических нагрузках, параметров воспаления, улучшение качества жизни, независимо от изначальной ФВЛЖ [52, 53]. В частности, через 52 нед исследования улучшение по шкале KCCQ-CSS (оценка симптомов сердечной недостаточности) в группе семаглутида оказалось в 2 раза более заметным (16,6 пунктов в группе семаглутида против 8,7 в группе плацебо), а результаты шестиминутного теста ходьбы показали подавляющее преимущество семаглутида (21,5 м против 1,2 м в группе плацебо) [53]. Снижение массы тела за время исследования у пациентов, принимавших семаглутид, составило 13,3% (против 2,6% в группе плацебо) [53].

Ожирение и артериальная гипертензия

Несмотря на наличие эффективных методов лечения АГ, достижение целевых показателей АД, особенно при резистентной АГ, является сложной задачей, которая требует более эффективных стратегий терапии [54, 61]. Формирование АГ при ожирении связано с инсулинорезистентностью и ассоциированным с ней увеличением реабсорбции натрия. Важную роль также играет возрастающая нагрузка на сердце, увеличение объема крови, гиперкортизолемия и повышение активности ренин-ангиотензиновой системы [62, 63]. Патогенез АГ и ожирения во многом пересекаются, поэтому терапия ожирения может стать дополнительным эффективным инструментом контроля АД, особенно для пациентов, страдающих резистентной гипертонией [64, 65].

Метаанализ трех рандомизированных клинических исследований (STEP 1, 3 и 4) [54] оценил влияние семаглутида на снижение артериального давления у пациентов с ожирением без сахарного диабета. Снижение систолического АД (САД) за период терапии (68 нед) составило от 4 до 5 мм рт. ст, причем для пациентов с диагностированной гипертензией этот показатель составил 4,78 мм рт.ст. Примечательно также, что большее снижение САД наблюдалось у пациентов с изначально более высоким его уровнем [54]. Такие результаты свидетельствует в пользу способности семаглутида улучшать контроль АГ и эффективнее достигать целевых значений АД.

Анализ медиаторных эффектов показал, что снижение АД было преимущественно (на 90%) обусловлено снижением массы тела [54]. На фоне терапии 7,1% пациентов из группы семаглутида потребовалась коррекция антигипертензивной терапии в сторону уменьшения (по сравнению с 3,5% в группе плацебо). Интересно, что среди пациентов с резистентной АГ снижение доз антигипертензивных препаратов потребовалось 26,9% пациентов (против 3% в группе плацебо), и к концу исследования 36% больных c резистентной АГ, получавших семаглутид, более не соответствовали критериям этого диагноза [54].

Нефропротекция при ССЗ у пациентов с ожирением

Ожирение является фактором риска снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и повышения альбуминурии, даже у пациентов без СД2 [55, 66]. Исследования выявили прямую взаимосвязь между избыточным весом/ожирением и хронической болезнью почек (ХБП): в частности, при повышении ИМТ на 5 кг/м2 выше нормального, шансы ХБП увеличиваются на 49% [55, 67]. Механизмы, лежащие в основе ХБП при ожирении, включают гиперфильтрацию, активацию процессов воспаления и оксидативного стресса, повышение канальцевой реабсорбции натрия и активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [55, 68]. Оптимальной терапией для ХБП, ассоциированной с ожирением, по мнению экспертов, является снижение массы тела с прямым воздействием на патогенетические пути, приводящие к почечной дисфункции [55].

Препараты группы арГПП-1 неоднократно доказывали свое нефропротективное действие в рамках различных исследований [69, 70]. Влияние на почечные показатели семаглутида изучалось в ходе рандомизированного исследования SELECT, охватившего более 17 тысяч участников с избыточным весом или ожирением, имеющих ССЗ, но не страдающих диабетом [55]. Основным оцениваемым показателем стала «композитная почечная конечная точка», которая включала смерть от заболеваний почек, необходимость в диализе, стойкое снижение расчетной СКФ <15 мл/мин/1,73 м², снижение СКФ на ≥50% или развитие макроальбуминурии. Согласно результатам исследования, терапия семаглутидом уменьшила риск данных неблагоприятных почечных событий на 22% (композитной точки достигли 1,8% пациентов в группе семаглутида и 2,2% в группе плацебо) [55]. Через 104 недели терапии у пациентов в группе семаглутида наблюдались гораздо менее выраженное повышение альбуминурии и в 2 раза меньшее снижение СКФ, чем в группе плацебо. Более того, у пациентов с изначальным СКФ <60 мл/мин/1,73 м² на фоне терапии семаглутидом отмечалось улучшение СКФ на 2,19 мл/мин/1,73 м² [55].

В целом, исследование показало, что семаглутид снижает риск почечной недостаточности и улучшает почечные функции у пациентов с ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями, без нежелательных эффектов для почек [55].

Заключение

Терапия ожирения у пациентов с ССЗ долгое время представляла собой непростую задачу в связи с существенными ограничениями применения большинства рекомендуемых для снижения веса препаратов. С внедрением в клиническую практику агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, обеспечивающих не только снижение массы тела, но и кардиопротекцию, медикаментозная терапия ожирения может стать полноценным инструментом снижения сердечно-сосудистых рисков. Семаглутид, новейший инъекционный арГПП-1, обладает максимальной среди препаратов своего класса способностью к уменьшению частоты развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (20%). На фоне терапии семаглутидом у пациентов с ССЗ отмечается также снижение выраженности артериальной гипертензии, уменьшение тяжести симптомов ХСН, улучшение физической функции и маркеров воспаления, а также снижение риска ХБП. Велгия® – препарат семаглутида, обеспечивающий единый кардиометаболический подход, предназначенный для устойчивого снижения веса и сердечно-сосудистых рисков у пациентов с избыточной массой тела и ожирением. 5 дозировок Велгия® обеспечивают постепенную титрацию для достижения максимального эффекта и снижения риска нежелательных явлений, а эргономичная ручка с кнопочным механизмом предотвращает риск ошибки в дозировке и максимально удобна для пациентов.

Литература:

1. Koskinas KC, Van Craenenbroeck EM, Antoniades C, Blüher M, Gorter TM, Hanssen H, Marx N, McDonagh TA, Mingrone G, Rosengren A, Prescott EB; ESC Scientific Document Group. Obesity and cardiovascular disease: an ESC clinical consensus statement. Eur Heart J. 2024 Oct 7;45(38):4063-4098. doi: 10.1093/eurheartj/ehae508. PMID: 39210706.
2. Бирюкова Е.В., Маркина Н.В., Арбузова М.А. Эффективная и гибкая фармакотерапия ожирения сегодня — залог успешной профилактики сахарного диабета 2 типа в будущем. Сахарный диабет. 2007;10(4):23-28. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5862
3. Burki T. European Commission classifies obesity as a chronic disease. Lancet Diabetes Endocrinol 2021;9:418. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00145-5
4. Global BMI Mortality Collaboration; Di Angelantonio E, Bhupathiraju SN, Wormser D, Gao P, Kaptoge S, et al. Body-mass index and all-cause mortality: individual-participant- data meta-analysis of 239 prospective studies in four continents. Lancet 2016;388: 776–86. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30175-1
5. GBD 2015 Obesity Collaborators; Afshin A, Forouzanfar MH, Reitsma MB, Sur P, Estep K, et al. Health effects of overweight and obesity in 195 countries over 25 years. N Engl J Med 2017;377:13–27. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1614362
6. Ожирение и избыточная масса тела // ВОЗ URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight
7. Драпкина О.М., Самородская И.В., Старинская М.А., Ким О.Т., Неймарк А.Е. Ожирение: оценка и тактика ведения пациентов. Коллективная монография. – М.: ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России; ООО «Силицея-Полиграф». – 2021. – C. 174.
8. Versini M, Jeandel PY, Rosenthal E, Shoenfeld Y. Obesity in autoimmune diseases: not a passive bystander. Autoimmun Rev. 2014;13(9):981–1000. DOI:10.1016/j.autrev.2014.07.001.
9. Arnold M, Pandeya N, Byrnes G, Renehan PAG, Stevens GA, Ezzati PM, Ferlay J, Miranda JJ, Romieu I, Dikshit R, Forman D, Soerjomataram I. Global burden of cancer attributable to high body-mass index in 2012: a population-based study. Lancet Oncol. 2015;16(1):36-46. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)71123-4
10. Valenzuela PL, Carrera-Bastos P, Castillo-García A, Lieberman DE, Santos-Lozano A, Lucia A. Obesity and the risk of cardiometabolic diseases. Nat Rev Cardiol 2023;20: 475–94. https://doi.org/10.1038/s41569-023-00847-5
11. Bogers RP, Bemelmans WJE, Hoogenveen RT, et al. Association of overweight with increased risk of coronary heart disease partly independent of blood pressure and cholesterol levels: a meta-analysis of 21 cohort studies including more than 300 000 persons. Arch Intern Med 2007; 167: 1720-8.
12. Hubert HB, Feinleib M, McNamara PM, Castelli WP. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham Heart Study. Circulation 1983; 67: 968-77.
13. Global Burden of Metabolic Risk Factors for Chronic Diseases Collaboration (BMI Mediated Effects). Metabolic mediators of the effects of body-mass index, overweight, and obesity on coronary heart disease and stroke: a pooled analysis of 97 prospective cohorts with 1・8 million participants. Lancet 2014; 383: 970-83.
14. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376: 1670-81.
15. The SPRINT Research Group. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med 2015; 373: 2103-16.
16. McGuire DK, Shih WJ, Cosentino F, et al. Association of SGLT2 inhibitors with cardiovascular and kidney outcomes in patients with type 2 diabetes: a metaanalysis. JAMA Cardiol 2021; 6: 148-58.
17. Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9: 653-62.
18. Дедов И.И., Шестакова М.В., и др. Междисциплинарные клинические рекомендации «Лечение ожирения и коморбидных заболеваний» // Ожирение и метаболизм. — 2021. — Т. 18. — №1. — C. 5-99. doi: https://doi.org/10.14341/omet12714
19. Drucker DJ. The cardiovascular biology of glucagon-like peptide-1. Cell Metab 2016; 24: 15-30.
20. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368: 1696-705.
21. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, Deanfield J, Emerson SS, Esbjerg S, Hardt-Lindberg S, Hovingh GK, Kahn SE, Kushner RF, Lingvay I, Oral TK, Michelsen MM, Plutzky J, Tornøe CW, Ryan DH; SELECT Trial Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2221-2232. doi: 10.1056/NEJMoa2307563. Epub 2023 Nov 11. PMID: 37952131.
22. Kosiborod MN, Verma S, Borlaug BA, Butler J, Davies MJ, Jon Jensen T, Rasmussen S, Erlang Marstrand P, Petrie MC, Shah SJ, Ito H, Schou M, Melenovský V, Abhayaratna W, Kitzman DW; STEP-HFpEF Trial Committees and Investigators. Effects of Semaglutide on Symptoms, Function, and Quality of Life in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction and Obesity: A Prespecified Analysis of the STEP-HFpEF Trial. Circulation. 2024 Jan 16;149(3):204-216. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067505. Epub 2023 Nov 12. PMID: 37952180; PMCID: PMC10782938.
23. Ожирение. Клинические рекомендации. 2024 г.
24. Dattilo AM, Kris-Etherton PM. Effects of weight reduction on blood lipids and lipoproteins: a meta-analysis. Am J Clin Nutr. 1992;56(2):320-8.
25. Leenen R, van der Kooy K, Meyboom S, Seidell JC, Deurenberg P, Weststrate JA. Relative effects of weight loss and dietary fat modification on serum lipid levels in the dietary treatment of obesity. J Lipid Res. 1993;34(12):2183-91.
26. Bjorntorp P. Obesity. // Lancet.-1997;350:423-6.
27. Gokcel A, Gumurdulu Y, Karakose H, et al. Evaluation of the safety and efficacy of sibutramine, orlistat, and metformin in the treatment of obesity. // Diabetes, Obesity and Metabolism. 2002; 4: 49-55.
28. Орлистат. Описание. Видаль. https://www.vidal.ru/drugs/molecule/775
29. Сибутрамин. Описание. Видаль. https://www.vidal.ru/drugs/goldline__21661
30. Абрамов Вадим Владимирович, Максимов Максим Леонидович, Кануникова Елизавета Андреевна, Шикалева Анастасия Алексеевна Гипогликемические препараты как перспективное направление в терапии ожирения у пациентов без сахарного диабета // Лечебное дело. 2024. №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/gipoglikemicheskie-preparaty-kak-perspektivnoe-napravlenie-v-terapii-ozhireniya-u-patsientov-bez-saharnogo-diabeta (дата обращения: 18.12.2024).
31. Ahrén B, Masmiquel L, Kumar H, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as an add-on to metformin, thiazolidinediones, or both, in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 2): a 56-week, double-blind, phase 3a randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(5):341-354. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30092-X
32. Шабутдинова О.Р., Даутов А.Р., Самков А.А., Кононенко А.В., Саргалиев А.Ф., Давлетшин А.Р., Андресова П.А., Зарбеева К.Р., Торшхоева Д.А., Рахмонкулов У.А., Афанасьев А.А. Семаглутид — эффективность в снижении веса и побочные эффекты при применении по данным исследований SUSTAIN, PIONEER, STEP. Проблемы Эндокринологии. 2023;69(3):68-82. https://doi.org/10.14341/probl13197
33. Drucker DJ. The Cardiovascular Biology of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metab. 2016 Jul 12;24(1):15-30. doi: 10.1016/j.cmet.2016.06.009. Epub 2016 Jun 23. PMID: 27345422.
34. Инструкция по медицинскому применению препарата Велгия. https://www.grls.ru
35. Drucker, D.J., and Nauck, M.A. (2006). The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 368, 1696–1705.
36. Энлигрия. Описание. Видаль. https://www.vidal.ru/drugs/enligriya
37. Ussher, J.R., and Drucker, D.J. (2012). Cardiovascular biology of the incretin system. Endocr. Rev. 33, 187–215.
38. Ban, K., Noyan-Ashraf, M.H., Hoefer, J., Bolz, S.S., Drucker, D.J., and Husain, M. (2008). Cardioprotective and vasodilatory actions of glucagon-like peptide 1 receptor are mediated through both glucagon-like peptide 1 receptordependent and -independent pathways. Circulation 117, 2340–2350.
39. Мкртумян А.М., Егшатян Л.В. ЭФФЕКТИВНОСТЬ СЕМАГЛУТИДА В СВЕТЕ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ // МС. 2023. №6. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/effektivnost-semaglutida-v-svete-dokazatelnoy-meditsiny (дата обращения: 18.12.2024).
40. Дедов И.И., Шестакова М.В., Мельниченко Г.А., Мазурина Н.В., Андреева Е.Н., Бондаренко И.З., Гусова З.Р., Дзгоева Ф.Х., Елисеев М.С., Ершова Е.В., Журавлева М.В., Захарчук Т.А., Исаков В.А., Клепикова М.В., Комшилова К.А., Крысанова В.С., Недогода С.В., Новикова А.М., Остроумова О.Д., Переверзев А.П., Роживанов Р.В., Романцова Т.И., Руяткина Л.А., Саласюк А.С., Сасунова А.Н., Сметанина С.А., Стародубова А.В., Суплотова Л.А., Ткачева О.Н., Трошина Е.А., Хамошина М.Б., Чечельницкая С.М., Шестакова Е.А., Шереметьева Е.В. Междисциплинарные клинические рекомендации «Лечение ожирения и коморбидных заболеваний» // Ожирение и метаболизм. — 2021. — Т. 18. — №1. — C. 5-99. doi: https://doi.org/10.14341/omet12714
41. Аметов А.С. с соавт. Сравнительный анализ физико-химических свойств, биоэквивалентности, безопасности и переносимости отечественного семаглутида. Фармация и Фармакология. 2023; том 11, выпуск 4, 324-346.
42. Lenharo M. Why do obesity drugs seem to treat so many other ailments? Nature. 2024 Sep;633(8031):758-760. doi: 10.1038/d41586-024-03074-1. PMID: 39322734.
43. Ahmann AJ, Capehorn M, Charpentier G, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus exenatide ER in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 3): a 56-week, open-label, randomized clinical trial. Diabetes Care. 2018;41(2):258-266. https://doi.org/10.2337/dc17-0417
44. Marso S.P., Bain S.C., Consoli A., Eliaschewitz F.G., Jödar E., Leiter L.A. et al.; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1607141.
45. Ahrén B, Masmiquel L, Kumar H, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as an add-on to metformin, thiazolidinediones, or both, in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 2): a 56-week, double-blind, phase 3a randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(5):341-354. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30092-X
46. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med. 2021;384(11):989-1002. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2032183
47. Davies M, Færch L, Jeppesen OK. Semaglutide 2.4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;397(10278):971-984. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00213-0
48. Wadden TA, Bailey TS, Billings LK, et al. Effect of subcutaneous semaglutide vs placebo as an adjunct to intensive behavioral therapy on body weight in adults with overweight or obesity: The STEP 3 randomized clinical trial. JAMA. 2021;325(14):1403-1413. https://doi.org/10.1001/jama.2021.1831
49. Rubino D, Abrahamsson N, Davies M, et al. Effect of continued weekly subcutaneous semaglutide vs placebo on weight loss maintenance in adults with overweight or obesity: The STEP 4 randomized clinical trial. JAMA. 2021;325(14):1414-1425. https://doi.org/10.1001/jama.2021.3224
50. Garvey WT, Batterham RL, Bhatta M, Buscemi S, Christensen LN, Frias JP, Jódar E, Kandler K, Rigas G, Wadden TA, Wharton S; STEP 5 Study Group. Two-year effects of semaglutide in adults with overweight or obesity: the STEP 5 trial. Nat Med. 2022 Oct;28(10):2083-2091. doi: 10.1038/s41591-022-02026-4. Epub 2022 Oct 10. PMID: 36216945; PMCID: PMC9556320.
51. Похудеть сможет каждый: «ПРОМОМЕД» выводит на рынок препарат Велгия® для лечения избыточного веса и ожирения любой степени тяжести. https://promomed.ru/news/pokhudet-smozhet-kazhdyy-promomed-vyvodit-na-rynok-preparat-velgiya-dlya-lecheniya-izbytochnogo-vesa
52. Kosiborod MN, Verma S, Borlaug BA, Butler J, Davies MJ, Jon Jensen T, Rasmussen S, Erlang Marstrand P, Petrie MC, Shah SJ, Ito H, Schou M, Melenovský V, Abhayaratna W, Kitzman DW; STEP-HFpEF Trial Committees and Investigators. Effects of Semaglutide on Symptoms, Function, and Quality of Life in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction and Obesity: A Prespecified Analysis of the STEP-HFpEF Trial. Circulation. 2024 Jan 16;149(3):204-216. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067505. Epub 2023 Nov 12. PMID: 37952180; PMCID: PMC10782938.
53. Kosiborod MN, Abildstrøm SZ, Borlaug BA, Butler J, Rasmussen S, Davies M, Hovingh GK, Kitzman DW, Lindegaard ML, Møller DV, Shah SJ, Treppendahl MB, Verma S, Abhayaratna W, Ahmed FZ, Chopra V, Ezekowitz J, Fu M, Ito H, Lelonek M, Melenovsky V, Merkely B, Núñez J, Perna E, Schou M, Senni M, Sharma K, Van der Meer P, von Lewinski D, Wolf D, Petrie MC; STEP-HFpEF Trial Committees and Investigators. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2023 Sep 21;389(12):1069-1084. doi: 10.1056/NEJMoa2306963. Epub 2023 Aug 25. PMID: 37622681.
54. Kennedy C, Hayes P, Cicero AFG, Dobner S, Le Roux CW, McEvoy JW, Zgaga L, Hennessy M. Semaglutide and blood pressure: an individual patient data meta-analysis. Eur Heart J. 2024 Oct 7;45(38):4124-4134. doi: 10.1093/eurheartj/ehae564. PMID: 39217502; PMCID: PMC11458150.
55. Colhoun HM, Lingvay I, Brown PM, Deanfield J, Brown-Frandsen K, Kahn SE, Plutzky J, Node K, Parkhomenko A, Rydén L, Wilding JPH, Mann JFE, Tuttle KR, Idorn T, Rathor N, Lincoff AM. Long-term kidney outcomes of semaglutide in obesity and cardiovascular disease in the SELECT trial. Nat Med. 2024 Jul;30(7):2058-2066. doi: 10.1038/s41591-024-03015-5. Epub 2024 May 25. PMID: 38796653; PMCID: PMC11271413.
56. Roger VL. Epidemiology of heart failure: a contemporary perspective. Circ Res 2021; 128: 1421-34.
57. Haass M, Kitzman DW, Anand IS, et al. Body mass index and adverse cardiovascular outcomes in heart failure patients with preserved ejection fraction: results from the Irbesartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (I-PRESERVE) trial. Circ Heart Fail 2011; 4: 324-31.
58. Borlaug BA, Jensen MD, Kitzman DW, Lam CSP, Obokata M, Rider OJ. Obesity and heart failure with preserved ejection fraction: new insights and pathophysiological targets. Cardiovasc Res 2023; 118: 3434-50.
59. Obokata M, Reddy YNV, Pislaru SV, Melenovsky V, Borlaug BA. Evidence supporting the existence of a distinct obese phenotype of heart failure with preserved ejection fraction. Circulation 2017; 136: 6-19.
60. Reddy YNV, Rikhi A, Obokata M, et al. Quality of life in heart failure with preserved ejection fraction: importance of obesity, functional capacity, and physical inactivity. Eur J Heart Fail 2020; 22: 1009-18.
61. Zhou B, Carrillo-Larco RM, Danaei G, Riley LM, Paciorek CJ, Stevens GA, et al. Worldwide trends in hypertension prevalence and progress in treatment and control from 1990 to 2019: a pooled analysis of 1201 population-representative studies with 104 million participants. Lancet 2021;398:957–80. https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(21)01330-1
62. Мельниченко Г.А., Пышкина Е.А. Ожирение и инсулинорезистентность – факторы риска и составная часть метаболического синдрома..Тер архив 2001; № 12:5–8.
63. Betteridge D.J. How does obesity increase cardiovascular risk? In: Obesity and cardiovascular disease. London: 1998, 15–17.
64. Kennedy C, Ali O, Farnan R, Hall M, Stinson J, O’Connor P, et al. Is it time to reconsider the treatment paradigm for obese patients with hypertension? J Hum Hypertens 2021; 36:482–4. https://doi.org/10.1038/s41371-021-00630-4
65. Carey RM, Calhoun DA, Bakris GL, Brook RD, Daugherty SL, Dennison-Himmelfarb CR, et al. Resistant hypertension: detection, evaluation, and management: a scientific statement from the American Heart Association. Hypertension 2018;72:e53–90. https://doi.org/10.1161/HYP.0000000000000084
66. Garofalo, C. et al. A systematic review and meta-analysis suggests obesity predicts onset of chronic kidney disease in the general population. Kidney Int. 91, 1224–1235 (2017).
67. Ye, C. et al. Causal associations of obesity with chronic kidney disease and arterial stiffness: a mendelian randomization study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 107, e825–e835 (2022).
68. Hall, J. E., do Carmo, J. M., da Silva, A. A., Wang, Z. & Hall, M. E. Obesity, kidney dysfunction and hypertension: mechanistic links. Nat. Rev. Nephrol. 15, 367–385 (2019).
69. Michos, E. D., Bakris, G. L., Rodbard, H. W. & Tuttle, K. R. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in diabetic kidney disease: a review of their kidney and heart protection. Am. J. Prev. Cardiol. 14, 100502 (2023).
70. Ougaard, M. E. et al. Liraglutide improves the kidney function in a murine model of chronic kidney disease. Nephron 144, 595–606 (2020).