Сердечно-сосудистые риски у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани: возможности улучшения прогноза

XXI век отметился увеличением больных ревматологического профиля. На сегодняшний день только в Российской Федерации более 12 млн человек страдают системными заболеваниями соединительной ткани (СЗСТ). По данным исследований частота развития сердечно-сосудистых осложнений среди указанных пациентов превышает таковые значения в общей популяции [1]. Массив научных данных, полученный в результате крупных многоцентровых исследований, позволяет утверждать, что иммунно-воспалительный каскад при СЗСТ способствует прогрессированию атеросклеротического процесса [2]. У данных пациентов отмечается высокий уровень сердечно-сосудистой заболеваемости. Оценка традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) не отражает действительного прогноза этих больных [3].

Причиной преждевременной смерти у половины умерших пациентов с ревматологическими заболеваниями является патология сердечно-сосудистой системы, связанная с атеросклерозом (АС) сосудов, а не с воспалительным поражением структур сердца [3]. Так, риск преждевременной смерти у пациентов с ревматоидным артритом (РА) схож с риском пациентов, страдающих сахарным диабетом (СД) [4]. Патогенетические механизмы и клиническая картина сердечно-сосудистой коморбидности сильно варьируют в зависимости от нозологии ревматологического заболевания, но АС ассоциирован со всеми СЗСТ [5].

К настоящему моменту времени доказано, что за 10-летний период с момента постановки диагноза РА сердечно-сосудистые осложнения развиваются у трети больных. Субклинический атеросклероз в виде утолщения комплекса интима-медиа магистральных артерий выявляется у большинства больных РА, а у четверти пациентов атеросклеротический процесс проявляется клинически в виде ишемической болезни сердца (ИБС) (стенокардия, инфаркт миокарда) и периферического АС. Атеросклеротические поражения у пациентов с СЗСТ имеют некоторые особенности. При исследовании коронарных артерий, как правило, в��является многососудистое поражение с небольшим количеством критических стенозов. По данным холтеровского мониторирования ЭКГ для больных РА характерна безболевая ишемия миокарда [6]. Состояние коронарного русла у пациентов с аутоиммунными заболеваниями соединительной ткани напоминает изменения при СД. Однозначной оценки роли активности ревматоидного артрита для прогноза атеросклеротического поражения сосудов не существует. Если наличие ревматоидного фактора в плазме крови больных РА (серопозитивный артрит) четко ассоциируется с увеличением риска развития сосудистых осложнений, то активность болезни, определяемая с помощью специальных ревматологических индексов, не всегда коррелирует с частотой развития инфарктов миокарда [7]. Другое дело увеличение концентрации С-реактивного белка (СРБ) плазмы крови. Данный факт имеет важнейшее прогностическое значение [4]. Следовательно, вне зависимости от стадии ревматологического заболевания тактика врача, направленная на снижение сердечно-сосудистых рисков, должна быть агрессивной по отношению к воспалительным изменениям в организме [10].

Липидный спектр у больных ревматоидным артритом характеризуется повышением уровня триглицеридов и снижением концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), увеличением коэффициента атерогенности [11]. Кроме того, у пациентов с РА и при системной красной волчанке (СКВ) среди ЛПВП могут увеличиваться провоспалительные фракции ЛПВП, которые отвечают за окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и образование пенистых клеток [12].

Распространенность дислипидемии при СКВ варьирует от 30% во время постановки диагноза до 60% или больше после трех лет течения болезни. Клинические проявления атеросклеротического поражения коронарных артерий встречаются у 5–15% молодых женщин с СКВ, наличие бессимптомных атеросклеротических бляшек в экстракраниальном отделе брахиоцефальных артерий выявляются у 40% пациентов. По данным американских авторов у пациенток молодого и среднего возраста, страдающих СКВ, инфаркт миокарда развивается в 50 раз чаще, чем в популяции [12]. Ускоренное развитие АС при СКВ вызвано специфическими патологическими процессами, связанными с самой болезнью и ее терапией [13, 25]. Большое значение в прогрессировании АС имеет вторичный антифосфолипидный синдром, развивающийся у 25% больных СКВ [13].

Популяционные исследования продемонстрировали увеличение сердечно-сосудистого риска у пациентов с псориазом и псориатическим артритом (ПА). Этот риск увеличивается у пациентов с тяжелыми фенотипами заболевания, такими как тяжелый псориаз и костно-мышечное воспаление. У пациентов с ПА выявлено значимое увеличение количества триглицеридов, ЛПНП, Апо В, инсулина, модели гомеостаза, индекса массы тела. Количество и размеры ЛПНП высоко коррелировали с величиной толщины интима-медиа (ТИМ) [14].

Высокие уровни биомаркеров воспаления также предсказывают развитие клинически значимых сердечно-сосудистых событий у этих пациентов [15]. Известно, что СРБ даже в физиологических концентрациях способен оказывать проатерогенное действие у человека. СРБ способен непосредственно ускорять активацию моноцитов путем высвобождения цитокинов и мощного вазоконстриктора эндотелина-1. Подтверждением этому служит обнаружение участков повышенной концентрации СРБ в интиме артерий в области формирующихся атеросклеротических бляшек. Причем аккумуляция СРБ в стенке сосудов опережает появление моноцитарной инфильтрации субэндотелиального слоя. СРБ активирует систему комплемента — важнейшее звено атерогенеза [16]. Атерогенный профиль липидов чаще всего связан с воспалительной реакцией. Воспалительные цитокины и особенно ФНО-α причастны к патогенезу и РА, и АС.

Усугубляющую роль в формировании атеросклеротических заболеваний сердца у пациентов с СЗСТ играет назначение преднизолона, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), которые способствуют развитию эндотелиальной дисфункции, повышению артериального давления и инсулинорезистентности. Перечисленные факторы совместно с низкой физической активностью пациентов с заболеваниями суставов способствуют развитию кластерного фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний — «метаболическому синдрому» [10].

При этом в формировании коморбидности воспалительных аутоиммунных заболеваний и атеросклероза необходимо учитывать и эффекты лептина [17].

Иммунологические и метаболические маркеры (IgM, циркулирующие иммунные комплексы, провоспалительные цитокины, Th0/Th1 лимфоциты и гомоцистеин) также вовлекаются в развитие атеросклеротических заболеваний [18].

Представленные в литературе исследования по развитию субклинического АС при СКВ, РА и СД и у здоровых добровольцев отмечают влияние не только традиционных, но и заболевание-связанных факторов сердечно-сосудистого риска у пациентов с аутоиммунными заболеваниями соединительной ткани [19].

Таким образом, преждевременный АС у данной категории пациентов требует лечения и профилактики по традиционным факторам риска [20], таким как дислипидемия, курение, ожирение, нарушение углеводного обмена, одновременно с заболевание-связанными воспалительными проявлениями при СЗСТ. Основные возможности снижения ССЗ это медикаментозная и немедикаментозная коррекция факторов риска и тщательный контроль активности заболевания [21, 22].

В связи с изложенным выше у пациентов с СЗСТ для нормализации холестеринового обмена, улучшения эндотелиальной функции предлагается применение розувастатина. Согласно результатам исследования RORA-AS продолжительный прием розувастатина у пациентов с РА с выявленным АС уменьшает артериальную жесткость (7,10 ± 3,14% базальная до 8,70 ± 2,98% в конце исследования (p < 0,001)), значимо улучшает индекс аугментации (p < 0,05), размеры атеросклеротических бляшек (p = 0,001). Полученные данные достоверно коррелируют с функцией эндотелия, измеренной методом FMD (flow-mediated vasodilation) [23].

Но и этот предложенный вариант решения лечения и профилактики сердечно-сосудистой патологии при СЗСТ на сегодняшний день не имеет однозначных выводов. Имеются данные, что лечение статинами при СЗСТ приводило к противоречивым результатам в отношении уменьшения сердечно-сосудистого риска [24].

А какое значение на формирование АС имеет тщательный контроль активности заболевания? Проведенный обзор литературы по лечению ревматологических заболеваний на сегодняшний день позволяет остановить внимание на результатах при лечении цитостатиками (метотрексат) и новыми биологическими агентами. Накопленный опыт их применения свидетельствует о возможности достижения контроля активности патологического процесса в отсутствие значимых проявлений токсичности у большинства больных. Разработка методов биологической терапии является одним из наиболее перспективных направлений патогенетической терапии иммуновоспалительных ревматологических заболеваний [24–26].

Традиционные болезнь-модифи­цирующие препараты (БМП) (такие как метотрексат, сульфасалазин, планквенил) имеют защитную роль против факторов риска ССЗ за счет доказанного уменьшения воспаления. Среди БМП метотрексат — самый широко используемый препарат, известный как «якорный» для РА, однако механизмы его противовоспалительного действия понятны не до конца. Известно, что метотрексат увеличивает уровни общего холестерина (ОХС), ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов при РА. Однако нарушения холестеринового обмена согласно общим представлениям не вызывают увеличения сердечно-сосудистого риска из-за «гасящих» воспаление эффектов препарата. Существуют выдержки из системных обзоров и больших обсервационных исследований о снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с РА на фоне терапии метотрексатом. Однако эти выводы должны быть интерпретированы с осторожностью. Потенциальные механизмы снижения сердечно-сосудистого риска с помощью метотрексата достаточно не объяснены, хотя подавление воспаления при лечении метотрексатом частично объясняет кардиопротективный эффект. В настоящий момент времени идет исследование CV Inflammation Reduction Trial по использованию низких доз метотрексата (15–20 мг в неделю) для снижения воспалительного процесса и улучшения исходов ССЗ. Полученные результаты станут решающими в отношении воспалительной теории атеротромбоза и определения воспаления как ключевого фактора сердечно-сосудистых событий [23, 28].

В литературе описаны эффекты метотрексата на ТИМ сонных артерий у пациентов с РА. Были выявлены более высокие значения ТИМ у пациентов с РА (0,705 ± 0,198 мм, 0,611 ± 0,093 мм соответственно, р < 0,05). Отмечалось значимое снижение ТИМ у пациентов с РА, принимающих метотрексат, в сравнении с теми, кто данный препарат не принимал (0,644 ± 0,136 мм, 0,767 ± 0,233 мм соответственно, р < 0,05). Эффекты коррелировали с дозировкой метотрексата (β = –0,029, р < 0,01). Следовательно, использование метотрексата должно быть рекомендовано пациентам с РА не только для контроля воспалительных изменений в системах и органах, но и для снижения РА-ассоциированных сердечно-сосудистых рисков [23, 28, 29].

Несмотря на то, что анти-ФНО-α препараты эффективно контролируют поражения суставов и системное воспаление, остается спорным вопрос о влиянии этих препаратов на липидный профиль; более того, активно изучаются эффекты анти-ФНО-α лечения в комбинации с БМП и кортикостероидными препаратами на липидный профиль пациентов с активным РА. По некоторым данным комбинации указанных препаратов незначимо вмешиваются в липидный профиль пациентов с активным РА. Однако анализ клинического ответа показал, что пациенты с меньшей активностью заболевания и ремиссией имеют защитный липидный профиль. Следовательно, лучший контроль воспаления и активности заболевания может влиять на метаболизм липидов. Доступные данные демонстрируют, что высокий уровень воспаления коррелирует с метаболизмом липидов, где хороший контроль хронического воспаления более позитивно влияет на липидный профиль и сердечно-сосудистый риск. Кроме того, низкие уровни холестерина могут предсказывать позитивный ответ на лечение против ФНО-α самого ревматологического заболевания, но эти данные должны быть подтверждены большими проспективными исследованиями с длительным периодом наблюдения [23, 28–30]. Достоверных данных о том, что препараты анти-ФНО уменьшают сердечно-сосудистый риск, ССЗ и сердечно-сосудистые события, нет.

Были исследованы эффекты ритуксимаба на липиды, жесткость артерий и ТИМ при РА. До лечения и через 24 недели после терапии ритуксимабом (2 инфузии 500 либо 1000 мг ритуксимаба в/в, раз в 2 недели) измерялись следующие параметры: общий холестерин плазмы, ЛПВП, ЛПНП, триглицериды, DAS 28-SR, сывороточный СРБ, ревматоидный фактор, IgM, AS (SI — stiffness index, RI — reflection index) и ТИМ сонных артерий с помощью УЗИ-метода в В-режиме. Пациенты были разделены на две группы согласно критериям Европейской лиги против ревматизма (European League Against Rheumatism, EULAR): пациенты с хорошим ответом на лечение и не отвечающие на лечение. Эффективная терапия ритуксимабом привела к увеличению ОХС на 9%, ЛПВП на 23% и уменьшению индекса атерогенности на 14%, снижению индекса жесткости на 57% и индекса отражения на 24%. Также наблюдалось уменьшение максимального значения индекса ТИМ на 9%. Улучшение сердечно-сосудистых параметров в группе с хорошим ответом на лечение сопровождалось статистически значимым уменьшением СРБ (р < 0,05). У пациентов с отсутствием ответа на лечение значимых изменений липидного профиля, АС параметров и индекса ТИМ выявлено не было [29].

По данным двухлетнего проспективного исследования течения атеросклероза у пациентов с ПА при лечении этанерцептом, адалимумабом, инфликсимабом на фоне улучшения лабораторных показателей холестеринового обмена атеросклеротические изменения артерий у этой категории пациентов прогрессировали [31].

Изучалась связь между изменениями в коронарных сосудах и лечением биологическими агентами при тяжелом псориазе. Были проведены исследования КТ-коронарного кальция, КТ-ангиографии до лечения и через 13 месяцев. Клиническая эффективность лечения биологическими агентами была ассоциирована со снижением прогрессии коронарной болезни. Эти находки подтверждают положительный эффект биологических противовоспалительных агентов в профилактике прогрессии сердечно-сосудистой патологии в дополнение к контролю основного воспалительного заболевания [31].

Из приведенного материала видно, что сердечно-сосудистые поражения у пациентов с ревматологическими заболеваниями известная и недооцененная проблема. Кардиоваскулярная профилактика у пациентов с СЗСТ должна быть приоритезирована [16]. Обследование пациентов должно включать оценку традиционных и нетрадиционных факторов сердечно-сосудистого риска, раннюю диагностику эндотелиальной дисфункции, доклинических и клинических стадий АС. Современные терапевтические подходы для пациентов с СЗСТ имеют лучшие результаты при включении в лечение препаратов, максимально влияющих на воспалительный процесс в связи с более эффективным контролем воспаления, иммунологических и метаболических нарушений. Агрессивный контроль системного воспаления при этой патологии может снизить риск ИБС. Несмотря на то, что эффективное лечение ревматологических заболеваний ассоциировано с уменьшением уровня смертности, «дорожной карты» по профилактике ИБС у этой группы пациентов не сформулировано и рекомендации на сегодняшний день включают только контроль и мониторинг традиционных факторов риска. Надеемся, что проведение дальнейших клинических исследований поможет поставить точку в данном вопросе.

Литература

1. Агабабова Э. Р., Алекберова З. С., Алексеева Л. И. Избранные лекции по клинической ревматологии: Учебное пособие для слушателей институтов и факультетов последипломного образования / Под ред. Насоновой В. А., Бунчука Н. В. М.: Медицина, 2001.
2. Чазов Е. И., Кухарчук В. В., Бойцов С. А. Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца. М.: Media Medica, 2007.
3. Rezus E., Floria M. et al. Cardiovascular Risk Factors in Chronic Inflammatory Rheumatic Diseases: Modern Assessment and Diagnosis. Disease modificaton and cardiovascular risk reduction: two sides of the same coin? // Rheumatology. 2005; 2–10. Curr Vasc Pharmacol. 2015; 13 (6): 716–724.
4. Тутунов В. С., Зубарева М. Ю. и др. Статины в ревматологии // Атеросклероз и дислипидемии. 2011. 39–44.
5. Leuven S. I., Franssen R., Kastelein J. J. et al. Systemic inflammation as a risk factor for atherothrombosis // Rheumatology. 2008; 47: 3–7.
6. Aubry M.-C., Kremers M. H., Reinalda M. C. et al. Differences in atherosclerotic coronary heart disease between subjects with and without rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 2007; 34: 937–942.
7. Goodson N. J., Wiles N. J., Lunt M. et al. Mortality in early inflammatory polyarthritis. Cardiovascular mortality is increased in seropositive patients // Arthritis Rheum. 2002; 46: 2010–2019.
8. Hollan I., Mikkelsen K., Førre Ø. Rheumatoid arthritis — a risk factor of ischemic heart disease // Tidsskr Nor Laegeforen. 2005, Dec 1; 125 (23): 3259–3262.
9. Robertson J., Peters M. J., McInnes I.B., Sattar N. Changes in lipid levels with inflammation and therapy in RA: a maturing paradigm. Nat Rev Rheumatol 2013;9:513–523.
10. Parker B., Urowitz M. B., Gladman D. D., Lunt M., Bae S. C., Sanchez-Guerrero J., Romero-Diaz J., Gordon C., Wallace D. J., Clarke A. E., Bernatsky S., Ginzler E. M., Isenberg D. A., Rahman A., Merrill J. T., Alarcon G. S., Fessler B. J., Fortin P. R., Hanly J. G., Petri M., Steinsson K., Dooley M. A., Manzi S., Khamashta M. A., Ramsey-Goldman R., Zoma A. A., Sturfelt G. K., Nived O., Aranow C., Mackay M., Ramos-Casals M., van Vollenhoven R. F., Kalunian K. C., Ruiz-Irastorza G., Lim S., Kamen D. L., Peschken C. A., Inanc M., Bruce I. N. Clinical associations of the metabolic syndrome in systemic lupus erythematosus: data from an international inception cohort. Ann Rheum Dis. 2012;72:1308–1314.
11. Mansi S., Meilahn E., Rairie J. et al. Age specific incidence rates of myocardial infarction, angina in women with systemic lupus erythematosus: comparison with the Framingem study // Am J Epidemiol. 1997; 145: 408–415.
12. Решетняк Т. М., Лисицына Т. А., Кошелева Н. М. с соавт. Комментарии к рекомендациям Европейской антиревматической лиги по ведению больных системной красной волчанкой // Соврем. ревматол. 2008; 3: 7–16.
13. Решетняк Т. М., Середавкина Н. В., Насонов Е. Н. Кардиоваскулярные аспекты антифосфолипидного синдрома // Клин. мед. 2008; 9: 4–12.
14. Gentile M., Peluso R. et al. Association between small dense LDL and sub-clinical atherosclerosis in patients with psoriatic arthritis // Clin Rheumatol. 2016, Aug; 35 (8): 2023–2039.
15. Eder L., Gladman D. D. Atherosclerosis in psoriatic disease: latest evidence and clinical implications // Ther Adv Musculoskelet Dis. 2015, Oct; 7 (5): 187–195.
16. Карпов Ю. А., Сорокин Е. В. и др. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы // Сердце. Т. 2. № 4. 190–192.
17. Nabella V., Scotece M. et al. Leptin in the interplay of inflammation, metabolism and immune system disorders // At Rev Rheumatol. 2017, Feb; 13 (2): 100–109.
18. Rezus E., Floria M., Grigoriu A., Tamba B. I., Rezus C. Cardiovascular Risk Factors in Chronic Inflammatory Rheumatic Diseases: Modern Assessment and Diagnosis // Curr Vasc Pharmacol. 2015; 13 (6): 716–724.
19. Tektonidou M. G., Kravvariti E. et al. Subclinical atherosclerosis in Systemic Lupus Erythematosus: Comparable risk with Diabetes Mellitus and Rheumatoid Arthritis // Autoimmun Rev. 2017, Mar; 16 (3): 308–312.
20. Villa-Forte A., Mandell B. F. Cardiovascular disorders and rheumatic disease // Rev Esp Cardiol. 2011, Sep; 64 (9): 809–817.
21. Nurmohamed M. T., Heslinga M., Kitas G. D. Cardiovascular comorbidity in rheumatic diseases // Nat Rev Rheumatol. 2015, Dec; 11 (12): 693–704.
22. Mason J. C., Libby P. Cardiovascular disease in patients with chronic inflammation: mechanisms underlying premature cardiovascular events in rheumatologic conditions // Eur Heart J. 2015, Feb 21; 36 (8): 482–489 c.
23. Ikdahl E., Hisdal J. et al. Rosuvastatin improves endothelial function in patients with inflammatory joint diseases, longitudinal associations with atherosclerosis and arteriosclerosis: results from the RORA-AS statin intervention study // Arthritis Res Ther. 2015, Oct 8; 17: 279.
24. Tselios K., Koumaras C., Gladman D. D., Urowitz M. B. Dyslipidemia in systemic lupus erythematosus: just another comorbidity? // Semin Arthritis Rheum. 2016, Apr; 45 (5): 604–610.
25. Monaco C., Nanchahal J., Taylor P., Feldmann M. Anti-TNF therapy: past, present and future.
26. Мазуров В. И., Маслянский А. Л., Куницкая Н. А. Биологическая терапия — новые перспективы иммунокоррекции при воспалительных ревматологических заболеваниях // Артериальная гипертензия. 2008. Т. 14. № 1. С. 147–155.
27. Choy E., Ganeshalingam K., Semb A. G., Szekanecz Z., Nurmohamed M. Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: recent advances in the understanding of the pivotal role of inflammation, risk predictors and the impact of treatment // Rheumatology. 2014; 53: 2143–2154.
28. Kim H. J., Kim M. J., Lee C. K., Hong Y. H. J Effects of Methotrexate on Carotid Intima-media Thickness in Patients with Rheumatoid Arthritis // Korean Med Sci. 2015, Nov; 30 (11): 1589–1596.
29. Cacciapaglia F., Anelli M. G., Rinaldi A. et al. Lipid profile of rheumatoid arthritis patients treated with anti-tumor necrosis factor-alpha drugs changes according to disease activity and predicts clinical response // Drug Dev Res. 2014, Nov; 75 Suppl 1: S77–80.
30. Ramonda R., Puato M., Punzi L. et al. Atherosclerosis progression in psoriatic arthritis patients despite the treatment with tumor necrosis factor-alpha blockers: a two-year prospective observational study // Ther Adv Musculoskelet. 2015; 7 (5): 187–195.
31. Hjuler K. F., Bøttcher M. et al. Association Between Changes in Coronary Artery Disease Progression and Treatment With Biologic Agents for Severe Psoriasis // JAMA Dermatol. 2016, Oct 1; 152 (10): 1114–1121.

Г. И. Нечаева¹, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Семенова

ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

¹ Контактная информация: profnechaeva@yandex.ru