Обоснование антибактериальной терапии инфекций мочевой системы у детей с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря

Инфекционно-воспалительные заболевания почек и мочевыводящих путей в педиатрической практике занимают второе место по обращаемости после острых респираторных вирусных инфекций, что делает эту проблему особенно актуальной [1]. Среди всех заболеваний мочевой системы доминируют микробно-воспалительные поражения, распространенность которых составляет 29 на 1000 человек детского населения [2, 3]. Инфекции мочевой системы у детей принимают рецидивирующий характер чаще всего на фоне нарушения уродинамики нижних мочевых путей [4, 5]. Распространенность нейрогенной дисфункции мочевого пузыря (НДМП) в детской популяции составляет по данным разных авторов от 8% до 15% [6]. НДМП в ряде случаев сопровождается тяжелыми нарушениями уродинамики по функционально-обструктивному типу, способствуя, наряду с другими факторами, формированию цистита, пиелонефрита, пузырно-мочеточникового рефлюкса [7]. Большие экономические потери в связи с утратой трудоспособности в молодом возрасте, инвалидизация детского и взрослого населения, значительная стоимость лечения больных на всех этапах развития патологического процесса определяют социальную значимость болезней этой группы.

Основными возбудителями внебольничных инфекций мочевой системы в России являются представители семейства Enterobacteriaceae (81%), главным образом Escherichia coli, которая обнаруживалась при проведении исследования по изучению резистентности основных уропатогенов в 53% случаев (с колебаниями от 41% до 83% в различных центрах). Высокая частота обнаружения E. сoli при инфекциях мочевой системы обусловлена тем, что данный возбудитель обладает наибольшим набором факторов вирулентности, облегчающим проникновение и фиксацию микроорганизма в мочевых путях [8]. При остром течении микробно-воспалительного процесса E. сoli в моче обнаруживается чаще, чем при хроническом [9–11]. Остаются многочисленные вопросы и о роли вирусов при хронических формах инфекции мочевой системы.

Целью настоящего исследования явилось обоснование антибактериальной терапии в результате изучения этиологического спектра инфекций мочевой системы у детей с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря.

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось на базе нефрологического отделения БУЗОО ГДКБ № 3, поликлиники № 1 и БУЗОО ДГП № 2 им. В. Е. Скворцова г. Омска с 2008 по 2014 гг. В исследование включали детей в возрасте от 4 до 15 лет с инфекцией мочевой системы и/или НДМП. Критериями исключения были: наличие сопутствующих острых и хронических заболеваний, проведение в течение предшествующих 12 месяцев антибактериального и оперативного лечения на органах мочевой системы. НДМП у пациентов подтверждена при помощи комплексного уродинамического обследования — цистоманометрии, профилометрии, урофлоуметрии. Инфекции мочевой системы (пиелонефрит, цистит) диагностировали на основании общего анализа крови, мочи, биохимических анализов крови и мочи, количественных анализов мочи, посева мочи на бактериурию, ультразвуковых и рентгенконтрастных методов, цистоскопии.

Бактериологический посев мочи на микрофлору с определением чувствительности к антибактериальным препаратам проведен у детей с лейкоцитурией 10 и более с использованием Urin System Plus (Liofilchem, Италия). Диагностически значимой для инфекций мочевой системы считалась бактериурия ≥ 10⁵ КОЕ [2]. Параллельно исследовалась моча на наличие Cytomegalovirus, Gerpesvirus simplex I–II, Mycoplasma genitalium, Chlamydiae trachomatis, Ureaplasma urealyticum методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Обработка данных проводилась с использованием пакета программ Statistica 10.0 (StatSoft Inc, США). Анализ распределения значений количественных показателей выполнен по Колмогорову–Смирнову. Сравнение категориальных переменных проводилось методом Пирсона χ2. Для выявления различий между несколькими независимыми группами на первом этапе применялся ранговый дисперсионный анализ Краскела–Уоллиса, а при статистически значимых результатах в дальнейшем использовался двухвыборочный критерий Манна–Уитни. Оценка зависимости между двумя переменными проводилась с применением коэффициента корреляции Спирмена.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом, в наличии письменные информированные согласия родителей пациентов на участие в исследовании.

Результаты

В исследование было включено 434 ребенка, из их числа с НДМП без инфекций мочевой системы (I группа) было 42 пациента, с НДМП в сочетании с инфекцией мочевой системы (II группа) — 257 человек (пиелонефриты у 68,3%, циститы у 31,7%), с инфекцией мочевой системы без НДМП (III группа) — 135 человек (пиелонефриты у 72,1%, циститы у 27,9%). Распределение по полу было следующее: мальчиков — 83 (19,1%), девочек — 351 (80,9%), при этом по группам данные по половому составу отличались: так, в I группе детей с НДМП доминировали мальчики (74%), во II и III группах — девочки (91,5% и 79% соответственно). Таким образом, у мальчиков нейрогенная дисфункция мочевого пузыря осложняется инфекционным процессом достоверно реже (p < 0,001), чем у девочек.

Результаты бактериологического исследования

Лейкоцитурия была определена у 392 (90,3%) из 434 больных, включенных в исследование. Установлены достоверные различия в микробном пейзаже между II и III группами. Положительный результат посева мочи (бактериурия ≥ 10⁵ КОЕ) во II группе отмечался у 73 пациентов, в III группе у 92. Результаты микробиологического исследования у детей II и III групп представлены на рис. 1 и 2. Причем достоверных различий в частоте высеваемой флоры у пациентов с пиелонефритами и циститами не установлено.

Таким образом, микробный пейзаж мочи при сочетании НДМП с инфекцией мочевой системы характеризуется высевом штаммов Staphylococcus у 22 (30,1%) пациентов, E. сoli у 18 (24,7%). При инфекциях мочевой системы без нейрогенной дисфункции мочевого пузыря штаммы Staphylococcus обнаружены у 10 (10,9%) пациентов (p = 0,03), E. сoli у 62 (67,4%) (p < 0,001). При определении видового состава стафилококковой флоры были выявлены S. saprophyticus, S. aureus, S. epidermidis.

В обеих группах проведено определение чувствительности микрофлоры мочи к антибактериальным препаратам. Наиболее чувствительны микроорганизмы у детей обеих групп к «защищенным» пенициллинам — амоксициллину с клавулановой кислотой (II группа — 57 (78,3%), III группа — 63 (68,5%); р_χ² = 0,1112), цефалоспоринам II и III поколений — цефотаксиму, цефаклору, цефтриаксону, цефтибутену, цефиксиму (II группа — 53 (72,4%), III группа — 73 (79,3%); р_χ² = 0,3776), в меньшей степени — нитрофуранам (II группа — 32 (44,1%), III группа — 49 (53,2%); р_χ² = 0,2040), что позволяет считать «защищенные» пенициллины и цефалоспорины 1-го и 3-го поколений приоритетными в качестве стартовой терапии для лечения микробно-воспалительного процесса.

У 198 (56,5%) пациентов II (112 девочек) и III (98 девочек) групп при наличии признаков вульвита и вульвовагинита (отек, гиперемия слизистой, подтвержденные осмотром гинеколога) было произведено бактериологическое исследование вагинального секрета (рис. 3, 4). Установлено, что ведущее место в этиологической структуре вульвовагинитов в обеих группах принадлежит стафилококковой микрофлоре (чаще S. saprophyticus и S. epidermidis) — во II группе у 40,0%, в III группе у 51,0% (р = 0,075).

Результаты молекулярного и иммунологического исследований

При исследовании мочи методом ПЦР на Cytomegalovirus, Gerpesvirus simplex I–II, Mycoplasma genitalium, Chlamydiae trachomatis, Ureaplasma urealyticum из 249 обследованных положительные результаты были получены в 49,0% случаев, причем в I группе положительные результаты составили всего 6,3%, тогда как во II группе — 45,6%, в III группе — 56,9%. У 33,0% детей были обнаружены ДНК цитомегаловируса, причем достоверно чаще у детей с инфекцией мочевой системы (табл.). Хламидии, микоплазмы и уреаплазмы определялись у 14,8% обследованных детей в 4,8% в сочетании с бактериальной флорой и в 10,0% в виде моноинфицирования.

При сопоставлении топики поражения и ПЦР-позитивности результатов у детей с инфекциями мочевой системы установлено, что в группе детей с инфекцией нижних мочевыводящих путей достоверно чаще обнаруживались цитомегаловирусы (57,5% случаев), чем в группе детей с инфекцией верхних мочевыводящих путей — 27,7% (p = 0,041). Этиологически значимым фактором цитомегаловирусы расценивать нельзя, так как при исследовании мочи у этих детей методом иммуноферментного анализа (n = 46) IgM были выявлены только у 3 детей, относящихся к III группе, и индекс авидности по IgG у всех детей превышал 50%. Установлено достоверное повышение показателей IgM у детей с инфекциями мочевой системы по сравнению с контрольной: II группа — 3,3 ± 0,3 мг/л (p = 0,02), III группа — 4,2 ± 0,4 мг/л (p = 0,006), IV группа (контрольная) — 2,1 ± 0,3 мг/л.

Обсуждение

Различный микробный пейзаж можно объяснить частым применением антибактериальной терапии у детей с НДМП, инвазивных диагностических манипуляций и формированием устойчивых штаммов, изменением иммунологического статуса, неспеци­фических факторов защиты у детей с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря, о чем свидетельствуют и литературные данные [3, 7, 10], преобладанием восходящего пути распространения инфекции мочевой системы при функциональной обструкции с учетом доминирования S. saprophyticus в качестве возбудителя вульвовагинитов, а также высокой частотой обнаружения вирусно-бактериальных ассоциаций с цитомегаловирусом (в 81,2% случаев при высеве стафилококка). Известно, что под влиянием вирусной агрессии в эпителии извитых канальцев возникают гиалиново-капельная дистрофия, распад цитоплазмы клеток, лизис ядер и нарушение структуры канальцев. В интерстиции отмечаются отек, инфильтрация и пролиферация гистио­цитов, очаговые кровоизлияния [8], что представляет основу для размножения S. saprophyticus, обладающего и так высокой степенью гидрофобности к факторам адгезии (гемагглютинином и поверхностно-ассоциированным протеином), способностью эффективно прикрепляться к эпителию мочевого тракта, а также успешно противостоять клеточным эффекторам иммунитета макроорганизма за счет наличия капсулоподобной структуры с антифагоцитарными свойствами (Slime). S. aureus также обладает широким спектром факторов инвазивности (гиалуронидаза, фибринолизин) и цитотоксичности (гемолизины, лейкоцидин), это приводит к бактериемии и повреждению ренальной паренхимы, что существенно в измененных условиях местного иммунного ответа.

Выводы

1. Установлено, что у детей с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря в микробном пейзаже мочи доминируют представители семейства Staphylococcus в отличие от спектра уропатогенов детей с инфекцией мочевой системы без функциональной обструкции, для которых характерно преобладание Escherichia coli.
2. На основании определения чувствительности уропатогенов к антибактериальным препаратам у детей с инфекцией мочевой системы в сочетании с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря рекомендована стартовая антибактериальная терапия «защищенными» пенициллинами и цефалоспоринами 2-го и 3-го поколений.
3. Высокая частота обнаружения цитомегаловирусов в моче свидетельствует о значительном снижении иммунитета у детей с инфекциями мочевой системы и нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря, что необходимо учитывать в подборе адекватной терапии пациентам разных групп, включая иммунокоррегирующие подходы.

Литература

1. Поселюгина О. Б. Современные представления об инфекции почек и мочевыводящих путей. Принципы антибактериальной терапии // Лечащий Врач. 2016. № 9. http://www.lvrach.ru/2016/09/15436547/.
2. Детская нефрология: руководство для врачей / Под ред. М. С. Игнатовой. 3-е изд. М.: МИА, 2011. 696 с.
3. Bhat R. G., Katy T. A., Place F. C. Pediatric urinary tract infections // Emerg. Med. Clin. North Am. 2011. Vol. 29, № 3. P. 637–653. DOI: 10.1016/j.emc.2011.04.004. PMID 21782079.
4. Маковецкая Г. А., Терехин С. С., Данилова З. Б. и др. Междисциплинарный подход к ведению детей с обструктивными уропатиями как основа профилактики прогрессирования хронической болезни почек // Клиническая нефрология. 2011. № 4. С. 55–59.
5. Anderson N. G., Fischer J., Leighton D. et al. Management in children of mild postnatal renal dilatation but without vesicoureteral reflux // Pediatr. Nephrol. 2010. Vol. 25, № 3. P. 477–483. DOI: 10.1007/s00467–009–1348-x.
6. Tryggve N. Nocturnal enuresis — theoretical background and practical guidelines // Pediatr. Nephrol. 2011. Vol. 26. P. 1207–1214.
7. Эрман М. В. Нефрология детского возраста. СПб: СпецЛит, 2010. 683 с.
8. Детская нефрология: практическое руководство / Под ред. С. Н. Лойманна, Н. А. Цыгина, А. А. Саркисяна. М.: Литтерра, 2010. 390 с.
9. Dai B., Liu Y., Jia J., Mei C. Long-term antibiotics for the prevention of recurrent urinary tract infection in children: a systematic review and meta-analysis // Arc. Dis. Child. 2010. Vol. 95, № 7. P. 499–508. DOI: 10.1136/adc.2009.173112. PMID 20457696.
10. Salo J., Ikäheimo R., Tapiainen T., Uhari M. Childhood urinary tract infections as a cause of chronic kidney disease // Pediatrics. 2011. Vol. 128, № 5. P. 840–847. DOI: 10.1542/peds.2010–3520. PMID 21987701.
11. Flores-Mireles A. L., Walker J. N., Caparon M., Hultgren S. J. Urinary tract infections: epidemiology, mechanisms of infection and treatment options // Nat. Rev. Microbiol. 2015. Vol. 13, № 5. P. 269–284. PMID 25853778.

Ю. Б. Белан¹, доктор медицинских наук, профессор
Т. А. Морозова, кандидат медицинских наук

ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

¹ Контактная информация: byb0407@mail.ru