Современные особенности диагностики, терапии и профилактики мастоцитозов

Мастоцитозы образуют гетерогенную группу заболеваний, с характерной пролиферацией тучных клеток в коже, а при некоторых формах (которые встречаются преимущественно во взрослом возрасте) также в костном мозге, лимфатических органах и других системах организма. Впервые кожная форма заболевания описана в 1869 г. Е. Nettleship под названием «хроническая крапивница, оставляющая после себя бурые пятна». Впоследствии разными исследователями были предложены термины, не нашедшие широкого употребления в практике. Термин «пигментная крапивница», введенный в 1878 г. A. Songster, прочно вошел в медицинскую терминологию. В 1887 г. P. Unna обнаружил инфильтрацию кожных высыпаний тучными клетками. Основываясь на преобладании в инфильтрате при пигментной крапивнице мастоцитов, A. Sezary (1936), а затем R. Degos (1951) предложили обобщающий для всех клинических разновидностей болезни термин «мастоцитоз». Заболевание развивается в любом возрасте, но преимущественно в грудном и раннем детском. Заболеваемость составляет примерно 1:150 000. По мнению большинства исследователей, болезнь встречается среди всех рас и поражает оба пола одинаково [1].

В основе различных форм мастоцитоза лежат точечные мутации протоонкогена c-KIT на хромосоме 4 q12, который кодирует рецептор фактора роста тучных клеток (фактор стволовых клеток, SCF). Мутацию у взрослых обнаруживают обычно в кодоне 816, а у детей в кодоне 839. У взрослых активирующаяся мутация приводит к клеточной пролиферации и уменьшению апоптоза тучных клеток. Почему это явление отсутствует или крайне редко наблюдается у детей, до настоящего времени пока не выяснено. В результате связывания IgE с рецептором Fes на поверхности тучных клеток, а также вследствие механических факторов (трения: тест Дарье), лекарств и других причин происходит высвобождение преформированных медиаторов из тучных клеток, которые могут вызывать симптомы со стороны кожи, сосудов, желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей [2].

Мастоцитоз проявляется в следующих формах:

1. Кожные формы мастоцитоза.

Одиночные мастоцитомы иногда присутствуют при рождении, иногда образуются в течение первых двух лет жизни. Речь идет о второй по частоте после пигментной крапивницы форме проявления мастоцитозов в детском возрасте. Одиночные мастоцитомы представляют собой розовые или коричневато-оранжевые папулы или узлы диаметром от нескольких миллиметров до 2 см (рис. 1). Поверхность очагов гладкая, иногда напоминает апельсиновую кожуру. Поражение внутренних органов наблюдается очень редко.

Следует помнить, что если у детей с одиночной мастоцитомой в течение двух месяцев не наблюдается новых очагов, появление других мастоцитом маловероятно [3]. При наличии более пяти мастоцитом говорят о пигментной крапивнице.

Пигментная крапивница (пятнисто-папулезный мастоцитоз) представляет собой самую распространенную форму проявления мастоцитозов, особенно в детском возрасте. В течение первого года жизни, в редких случаях позже (например, после инфекций) по всему кожному покрову появляются множественные пятна, папулы или бляшки красновато-коричневого цвета, более выраженные на туловище (рис. 2). При трении, особенно у детей младшего детского возраста, возникают буллезные реакции. У трети пациентов наблюдается выраженный уртикарный дермографизм (рис. 3). Самым частым сопутствующим симптомом является зуд. Системное поражение наблюдается примерно у 10% пациентов, прежде всего, при более позднем проявлении заболевания (после 5 лет). Оно проявляется диареей, остановкой роста, эпизодами гиперемии, головными болями и болью в костях. Редкий диффузный кожный мастоцитоз проявляется обычно при рождении или в первые три месяца жизни. Для него характерны не столько отдельные мастоцитомы, сколько диффузная инфильтрация и (особенно на сгибательных поверхностях) грубое утолщение кожи (пахидермия). Типично внезапное высыпание пузырей с серозно-геморрагическим содержимым. При этой форме часто наблюдаются диффузный зуд и общие симптомы (гиперемия, диарея, диспноэ, гипотензия).

Телеангиэктазия пятнистая эруптивная стойкая — развивается преимущественно у подростков старшей возрастной группы или у взрослых. Типичны сливающиеся, красноватые, телеангиэктатические пятна, преимущественно в области туловища.

2. Внекожные формы мастоцитоза.

Инфильтрация тучными клетками паренхиматозных органов чаще наблюдается при мастоцитозах во взрослом возрасте, однако в отдельных случаях она может развиваться при «кожных» формах мастоцитозов детского возраста. Чаще всего инфильтрация тучных клеток происходит в области желудочно-кишечного тракта и скелетной системы, но могут поражаться также легкие, почки, мио- и перикард, мочеполовой тракт и сальник. Вследствие массового высвобождения вазоактивных продуктов тучных клеток могут развиться синкопы, тяжелая гипотензия или шок, тахикардия, бронхоспазм, генерализованная гиперемия, ринорея, зуд и головная боль («синдром мастоцитоза») [4].

Пятнистую и пятнисто-папулезную форму мастоцитоза необходимо дифференцировать с пигментными невусами, пятнистой идиопатической пигментацией, лекарственной токсидермией. Пигментные невусы представляют собой различной величины пятна, отличающиеся буроватой, коричневой, иногда почти черной окраской; резко очерчены, имеют разнообразную форму. Поверхность их может быть гладкой и неровной за счет бородавчатых и папилломатозных разрастаний. Пятнистая идиопатическая пигментация («пепельный дерматоз») чаще встречается у лиц женского пола в детстве. Клинически проявляется округло-овальными пятнами диаметром от 5 до 25 мм, не сливающимися между собой, серой и серо-коричневой окраски. Субъективные ощущения отсутствуют. В отличие от мастоцитоза при этом заболевании тест Дарье отрицательный и при гистологическом исследовании отсутствует тучноклеточный инфильтрат в дерме.

Для лекарственной токсикодермии характерны островоспалительные явления и четкая связь с приемом лекарственных средств.

Папулезный и узловатый мастоцитоз следует дифференцировать от ксантомы, невоксантоэндотелиомы, гистиоцитоза. Для ксантомы в отличие от мастоцитоза характерны расстройства липоидного обмена с отложением в тканях липидов. При гистологическом исследовании элементов ксантомы обнаруживаются характерные клетки с вакуолизированной пенистой цитоплазмой. Невоксантоэндотелиома, или ксантогранулема ювенильная, встречается исключительно в детском возрасте, существует с рождения или с первых месяцев жизни. Заболевание начинается внезапно с появления множественных пятнистых и узелковых элементов желтоватого, оранжеватого или желто-коричневого цвета, плотноватой консистенции. Элементы сыпи нередко группируются, образуя неправильной формы очаги. С возрастом заболевание самопроизвольно регрессирует. Гистологически характерным является наличие полиморфного инфильтрата гранулематозного строения, состоящего из гистиоцитов, лимфоцитов, эозинофилов, фибробластов, пенистых и гигантских клеток. В основе гистиоцитоза X лежит системная пролиферация гистиоцитов с отложением продуктов обмена. Существует несколько клинических форм заболевания. Для болезни Хенда–Шюллера–Крисчена характерными симптомами являются дефекты в плоских костях, экзофтальм и несахарный диабет. На коже могут наблюдаться диссеминированные мелкопапулезные элементы желто-красного цвета с незначительным шелушением, эритематосквамозные высыпания, петехии, мелкие ксантомы и ксантелазмы. Болезнь Абта–Леттерера–Сиве начинается острой лихорадкой, сопровождается значительными висцеральными изменениями, наблюдается прострация, прогрессирующая анемия. Прогноз заболевания неблагоприятный. Кожные проявления отличаются значительным полиморфизмом. На коже волосистой части головы и верхней части туловища появляются множественные геморрагические шелушащиеся папулы с некрозом в центре и точечными рубчиками, петехии.

Телеангиэктатическую разновидность мастоцитоза следует дифференцировать от врожденной пойкилодермии Ротмунда–Томсона, атрофической сосудистой пойкилодермии Якоби, пурпурозного и пигментного ангиодермита Гужеро–Блюма. Врожденная пойкилодерия Ротмунда–Томсона — это аутосомно-рецессивное заболевание, клинически проявляющееся в первые годы жизни. На коже лица, шеи, конечностей, ягодиц, исключительно редко на туловище появляются эритематозные пятна, сменяющиеся сетчатой гиперпигментацией, атрофией, телеангиэктазиями. Для таких больных характерными являются низкий рост, микроцефалия, дистрофия зубов, волос, ногтей, катаракта, что не наблюдается при мастоцитозе. Атрофическая сосудистая пойкилодермия Якоби встречается в любом возрасте, кроме раннего детского. Основная симптоматика складывается из сетчато расположенных участков атрофии, гипер- и гипопигментации, слабо выраженной эритемы, на фоне которых обнаруживаются телеангиэктазии. Могут наблюдаться милиарные фолликулярные папулы красно-коричневого цвета, точечные геморрагии, выпадение пушковых волос. Иногда больных беспокоит невыраженный зуд. Ангиодермит пурпурозный и пигментный лихеноидный Гужеро–Блюма наблюдается чаще у мужчин в возрасте 40–60 лет. Процесс обычно локализуется на коже нижних конечностей. Важным клиническим отличием от мастоцитоза является наличие блестящих лихеноидных папул величиной с булавочную головку, геморрагических пигментных пятен желтовато-коричневого цвета. Все элементы сыпи могут сливаться.

Мастоцитома клинически напоминает пигментные невусы, невоксантоэндотелиому, гистиоцитому или невокарциному. При проведении дифференциального диагноза следует иметь в виду отсутствие при данных заболеваниях положительного теста Дарье и пузырной реакции при незначительной травме. Большое значение имеют данные гистологического исследования очага поражения.

При буллезных высыпаниях у детей, страдающих мастоцитозом, необходимо проводить дифференциальный диагноз с буллезным импетиго, укусами насекомых, герпетиформным дерматитом Дюринга, буллезной формой многоформной экссудативной эритемы. При буллезном импетиго не наблюдается хронического течения заболевания, пузыри появляются на внешне неизмененной коже. Для многоформной эксудативной эритемы характерна сезонность, острое начало заболевания с лихорадкой, типичная клиническая картина (пятнистые, пятнисто-везикулезные элементы, симптом «бычьего глаза») с преимущественной локализацией высыпаний на разгибательных поверхностях конечностей.

При постановке диагноза наряду с анамнестическими и клиническими данными следует руководствоваться результатами гистологического исследования. Морфологические изменения в эпидермисе заключаются в увеличении количества меланоцитов и отложении значительного количества пигмента меланина в нижних его отделах, что клинически обусловливает пигментацию. Наиболее характерной для мастоцитоза является инфильтрация дермы мастоцитами (тучными клетками), располагающимися сгруппированно или рассеянно в периваскулярных зонах и вокруг придатков кожи. При пятнисто-папулезной и телеангиэктатической формах тучные клетки располагаются периваскулярно в верхней трети дермы в небольшом количестве. При мастоцитоме и узловатом типе тучные клетки кубовидной или веретенообразной формы образуют большие скопления, инфильтрирующие всю дерму. При диффузном мастоцитозе наблюдаются плотные полосовидные пролифераты из тучных клеток в верхней части дермы. При буллезной форме образуются суб- и интраэпидермальные полости, содержащие тучные клетки и эозинофилы.

При мастоцитозе необходимо проведение соответствующей диагностики:

• Тест Дарье: при энергичном растирании кожи деревянным шпателем в течение 10 секунд через две-пять минут развивается реакция с уртикарными высыпаниями (рис. 4), которые сильно зудят и могут персистировать несколько часов; у детей грудного возраста могут также образоваться пузыри.
• При однозначной клинической картине биопсия кожи не обязательна. При проведении биопсии наблюдается плотная инфильтрация тучных клеток в дерме.
• Определение параметров активности в моче или сыворотке важно не столько для диагностики, сколько для определения стадии заболевания и контроля в динамике [5, 6]:
  а) Определение α-триптазы в сыворотке позволяет примерно оценить тучноклеточную нагрузку в организме. Показатели выше 20 нг/мл вызывают подозрение на системное поражение [3].
  б) У пациентов с диффузным кожным мастоцитозом и мастоцитозами с системным поражением повышена концентрация гистамина и его метаболитов (N-метилгистамина, 1,4-метилимидазоловой уксусной кислоты) в сыворотке и моче.
• Стандартные лабораторные анализы (общий анализ крови с формулой, определение активности трансаминаз) проводятся в начале и в динамике.
• При пигментной крапивнице и диффузном кожном мастоцитозе показано УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства.
• При диффузном кожном мастоцитозе, если не начинается спонтанное разрешение, целесообразен молекулярно-генетический анализ мутации гена c-KIT.
• По аналогии с индексом SCORAD при атопическом дерматите разработан индекс SCORMA для кожных мастоцитозов, применяемый для контроля динамики, но особенно подходит для клинических и эпидемиологических исследований [7].
• Инвазивные диагностические мероприятия (в том числе пункция костного мозга, рентгенологическое исследование скелетной системы, колоскопия и т. п.) показаны только при клиническом подозрении на инфильтрацию костного мозга или злокачественное заболевание (персистирующая аномальная картина крови, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия), локализованных болях в костях или длительной тяжелой диарее. Для подтверждения или исключения системного мастоцитоза применяются критерии, приведенные в табл. 1 [6].

Общим для всех форм мастоцитоза в детском возрасте является высокий показатель спонтанной ремиссии. До пубертатного периода спонтанная ремиссия наблюдается в 70–80% случаев, однако она не всегда бывает полной. В случае, например, сильно выраженной пигментной крапивницы пятна слабо выраженной гиперпигментации сохраняются иногда до взрослого возраста. При диффузном кожном мастоцитозе гиперреактивность кожи в раннем детском возрасте уменьшается, однако диффузная гиперпигментация и уртикарный дермографизм могут персистировать до взрослого возраста [7, 8].

Вследствие частой спонтанной ремиссии и практического отсутствия жалоб большинству пациентов лечение не требуется. Для пациентов с распространенной симптоматической пигментной крапивницей и для детей с диффузным кожным мастоцитозом имеется ряд терапевтических возможностей.

В случае зуда показаны вначале местные мероприятия:

• водная цинковая болтушка, при необходимости;
• кремы с полидоканолом, поверх крема компресс из одного влажного и одного сухого слоя или повязок из трубчатого бинта.

Если местных мероприятий оказывается недостаточно, показан прием внутрь антигистаминных препаратов:

• неседативных Н₁-антигистаминных: цетиризина, лоратадина;
• седативных Н₁-антигистаминных: гидроксизина, кетотифена;
• при отсутствии эффекта дополнительно Н₂-антигиста­минный препарат (циметидин, 30 мг/кг массы тела в день);
• при отсутствии эффекта дополнительно ципрогептадин (0,25 мг/кг массы тела в день).

Пероральный прием динатрия кромогликата, степень резорбции которого составляет только 10–20%, может смягчать симптомы в дозе минимум 20 мг/кг массы тела в день (в 4 приема) в случае признаков гастроинтестинального и системного поражения, иногда также при зуде.

Применение местных глюкокортикоидов (класса II) иногда дает временное облегчение, но только под окклюзией. Из-за связанного с этим повышенного риска побочных действий (атрофии кожи, резорбции) применение этих препаратов ограничено несколькими днями и небольшими поверхностями.

Хотя прием интерферона α2β оправдал себя при лечении взрослых форм мастоцитоза, в случае педиатрических форм, по причине тяжелых и потенциально необратимых побочных действий (спастического пареза вследствие окклюзии сосудов), он должен применяться только в качестве последней возможности.

Во взрослом возрасте при системных формах мастоцитоза применяются также c-KIT-ингибиторы (иматиниб, дазатиниб, семаксиниб).

У подростков старше 15 лет и у взрослых применение ультрафиолетового света диапазона А1 (5 облучений в неделю в течение трех недель) может способствовать осветлению часто косметически неприятной гиперпигментации в случае пигментной крапивницы. Лечение проводится низкими дозами и под контролем врача, чтобы при необходимости предупредить потенциальный риск избыточного выделения гистамина.

У взрослых к уменьшению кожных проявлений приводит постепенный, начинающийся с самых низких доз прием Аспирина внутрь (20–25 мг в день).

Лечение анафилактических реакций проводится, как обычно, с применением высоких доз глюкокортикоидов, адреналина и замещения объема (при этом избегают декстрана). Пациентам в данной ситуации назначают «комплект скорой помощи» (Целестон, капли Фенистил, ингаляционный раствор ЭпиПен).

При вторичной профилактике важно избегать высвобождающих гистамин факторов, таких как:

• неиммунологические раздражители: трение, воздействие солнечного света, внезапное воздействие холодной или теплой воды;
• иммунологические раздражители: например, укусы насекомых. Вероятность специфической сенсибилизации к яду насекомых и другим антигенам при мастоцитозе не повышена, однако анафилактические реакции вследствие массивного высвобождения гистамина протекают особенно тяжело. Поэтому (при соответствующих показаниях) следует продолжать гипосенсибилизацию до спонтанного регресса мастоцитоза и всегда иметь при себе «комплект скорой помощи»;
• высвобождающие гистамин медикаменты: из всего широкого набора для детского возраста в первую очередь важен кодеин (в соках от кашля), другие медикаменты, приведенные в табл. 2, в детском возрасте не применяются или применяются редко. Нестероидные противоревматические препараты типа ибупрофена могут в отдельных случаях вызвать высвобождение гистамина. При срочных показаниях следует понаблюдать за реакцией после пробной дозы.

Пищевые продукты для детей с мастоцитозом в качестве факторов высвобождения гистамина играют, очевидно, незначительную роль. Значимость диетических рекомендаций, то есть, например, отказа от потенциально высвобождающих гистамин продуктов питания (в частности, сыров и рыбных консервов), в данном случае под вопросом [7].

Таким образом, проблема мастоцитозов является весьма актуальной и требует мультидисциплинарного подхода. При персистирующих кожных симптомах мастоцитоза без тенденции к регрессу вплоть до взрослого возраста, следует исходить из повышенной в 15–30% случаев вероятности системного поражения.

Литература

1. Briley L. D., Phillips C. M. Cutaneous mastocytosis: a review focusing on the pediatric population // Clin Pediatr (Phila). 2008. № 47. Р. 757–761.
2. Bodemer С., Hermine О., Palmerini F., Yang Y. et al. Pediatric mastocytosis is a clonal disease associated with D816 V and other activating c-KIT mutations // J Invest Dermatol. 2010. № 130. Р. 804–815.
3. Carter M. C., Metcalfe D. D. Paediatric mastocytosis // Arch Dis Child. 2002. № 86. Р. 315–319.
4. Shaffer H. C., Parsons D. J., Peden D. B., Morrell D. Recurrent syncope and anaphylaxis as presentation of systemic mastocytosis in a pediatric patient: case report and literature review // J Am Acad Dermatol. 2006. № 54 (Suppl). Р. 210–213.
5. Brockow K., Akin C., Huber M., Metcalfe D. D. Assessment of the extent of cutaneous involvement in children and adults with mastocytosis: relationship to symptomatology, tryp-tase levels, and bone marrow pathology // I Am Acad Dermatol. 2003. № 48. Р. 508–516.
6. Heide R., Beishuizen A., De Groot H. Den Hollander J. C., van Doormaal J. J., De Monchy G., Pasmans S. G., Van Gysel D., Oranje A. P. Dutch National Mastocytosis Work Group. Mastocytosis in children: a protocol for management // Pediatr Dermatol. 2008. № 25. Р. 493–500.
7. Хегер Петер Г. Мастоцитозы. Детская дерматология/пПер. с нем. под. ред. А. А. Кубановой, А. Н. Львова. М.: Издательство Панфилова; БИНОРМ. Лаборатория знаний. 2013. С. 487–493.
8. Потекаев Н. С., Потекаев Н. Н. Мастоцитоз. Клиническая дерматовенерология. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2009. Т. 2. С. 535–544.

Л. А. Юсупова¹, доктор медицинских наук, профессор
З. Ш. Гараева, кандидат медицинских наук
Е. И. Юнусова, кандидат медицинских наук
Г. И. Мавлютова, кандидат медицинских наук

ГБОУ ДПО КГМА МЗ РФ, Казань

¹ Ключевая информация: yuluizadoc@hotmail.com