Тилорон как средство выбора для профилактики и лечения острых респираторных вирусных инфекций

Тяжело переоценить медико-социальную значимость острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), которые не только лидируют в структуре заболеваемости населения, но и провоцируют возникновение вторичных бактериальных инфекций (пневмонии, отита и др.) и обострения хронических легочных заболеваний (астмы, хронической обструктивной болезни легких и др.) [1–4]. Вместе с тем только для вирусов гриппа из более чем двухсот возбудителей ОРВИ разработаны и широко используются профилактические вакцины. По данным последних системных обзоров и метаанализов, эффективность специфической иммунопрофилактики гриппа существенно варьирует от сезона к сезону вплоть до полного отсутствия, что связанно с высокой антигенной изменчивостью вирусов [5, 6]. Единственной группой противовирусных химиопрепаратов, применение которых с учетом чувствительности к ним циркулирующих в последние годы возбудителей гриппа признано рациональным ведущими экспертами мира, являются ингибиторы нейраминидазы. Однако степень их действенности остается предметом дискуссии, особенно в отношении развития осложнений этого заболевания [7–9]. Кроме того, широкое использование осельтавимира и занамивира неизбежно ведет к селекции и экспансии резистентных штаммов вирусов гриппа, в том числе номенклатурно идентифицируемых как A (H1N1)pdm2009, которые уже выявляются среди пациентов [10]. В отношении множества других ОРВИ, в частности респираторно-синцитиальной, рино-, корона- и метапневмовирусных инфекций, а также парагриппа, даже в наиболее развитых странах мира эффективных вакцин и противовирусных химиопрепаратов, внедренных в клиническую практику, пока нет. Основные неотвеченные вызовы, стоящие пред практическими врачами и разработчиками средств специфической профилактики и лечения вирусных инфекций дыхательных путей, были предметом недавнего детального рассмотрения [11]. Недостижимость эффективного контроля сезонной заболеваемости ОРВИ с помощью вакцинации и этиотропной химиотерапии говорит о необходимости применения препаратов, воздействующих на наиболее универсальные врожденные механизмы противовирусной защиты, на этапах сезонной/экстренной профилактики и лечения этих заболеваний [12].

Центральным звеном противовирусного иммунного ответа на инвазию возбудителей ОРВИ являются интерфероны (ИФН). Если ИФН II типа (ИФН-γ) главным образом активирует адаптивные клеточные реакции в отношении вирус-инфицированных клеток, то ИФН I (ИФН-α/β и др.) и III типов (ИФН-λ) обеспечивают врожденный противовирусный ответ, индуцируя экспрессию более чем 300 так называемых ИФН-стимулированных генов (interferon stimulated genes, ISG), многие из продуктов которых обладают прямой или опосредованной противовирусной активностью [13–15]. Важно то, что эти продукты блокируют все ключевые этапы жизненного цикла респираторных вирусов, начиная от их проникновения в клетку и заканчивая почкованием/высвобождением дочерних вирионов (табл. 1). Кроме того, ИФН I типа потенцируют адаптивные клеточные противовирусные реакции [13].

В ходе эволюционной гонки вооружений с совершенствующимися механизмами противоинфекционного ответа многие возбудители ОРВИ приобрели способность подавлять врожденные защитные механизмы, в том числе выработку и биологическую функцию ИФН I типа. Ключевые молекулярные механизмы иммуносупрессивного действия вирусов гриппа, парагриппа, респираторно-синцитиального вируса и некоторых других патогенов дыхательных путей раскрыты (рис. 1).

Вышесказанное говорит о необходимости коррекции вызванных респираторными вирусами расстройств врожденной защиты, в частности, дефектов системы ИФН.

Однако роль ИФН I и III типов при ОРВИ неоднозначна, и функция этих цитокинов не ограничивается противовирусной защитой [11]. Доказано, что избыточная продукция ИФН I и III типов является одним из основных факторов развития вторичных бактериальных инфекций, в том числе пневмококковой пневмонии [3], и вирус-индуцированных обострений астмы [18]. По этой причине задачи иммунокорригирующей терапии на разных этапах вирусной инфекции дыхательных путей существенно различаются.

При внедрении вируса в организм и в первые часы клинических прояв��ений ОРВИ рациональной стратегией представляется восполнение недостаточной/подавленной продукции ИФН I типа за счет экзогенного введения этих цитокинов или стимуляции их выработки. Напротив, на пике воспалительных проявлений и на поздних этапах вирусной инфекции, когда, несмотря на иммуносупрессивные свойства патогенов, высокий уровень продукции ИФН и некоторых других провоспалительных цитокинов становится фактором повреждения и развития осложнений, целью иммуномодуляции является подавление выработки этих эндогенных флогогенных медиаторов.

Целесообразность временной супрессии избыточной продукции эндогенных медиаторов повреждения макроорганизма в острую фазу заболеваний неоднократно подчеркивалась нами [19–22] и сейчас уже не вызывает дискуссии.

Возможность использования тилорона (2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она) дигидрохлорида — первого в мире и, пожалуй, наиболее изученного перорального синтетического индуктора ИФН [23] — как универсального иммунокорректора, который в зависимости от режима введения, исходного состояния макроорганизма, стадии инфекционного процесса оказывает разнонаправленные эффекты на продукцию ИФН и других провоспалительных цитокинов, обсуждалась ранее [11]. Эти свойства позволяют тилорону смещать баланс повреждения и интенсивности иммунного ответа в благоприятную для организма зону, в которой вероятность развития тяжелых форм ОРВИ и их осложнений минимизируется или, по крайней мере, существенно снижается (рис. 2).

В этой связи описанная еще в 1970-е гг. способность тилорона при ежедневных повторных введениях вызывать обратимое состояние гипореактивности, при котором дальнейшая стимуляция продукции цитокинов не происходит, является отнюдь не отрицательным качеством, как считали некоторые специалисты 30–40 лет назад [24], а, наоборот, весьма полезным свойством при использовании этого препарата на пике воспалительных проявлений ОРВИ.

Очевидно, именно с временным снижением избыточной выработки ИФН и других провоспалительных веществ в значительной степени связана эффективность тилорона у взрослых и детей как средства лечения гриппа и других ОРВИ, подтвержденная в целой серии клинических исследований. Важно то, что этот иммуномодулятор при терапевтическом использовании не только уменьшал продолжительность и выраженность основных симптомов вирусных инфекций дыхательных путей, но и снижал частоту и тяжесть осложнений этих заболеваний [25].

Не менее выражена способность тилорона предотвращать возникновение ОРВИ при профилактическом приеме. В этом случае действие препарата обусловлено его классификационным свойством индуцировать выработку ИФН I и II типов и ряда других цитокинов, обеспечивающих врожденную противовирусную защиту и стимулирующих клеточные адаптивные иммунные реакции в отношении вирус-инфицированных клеток.

Описана высокая профилактическая эффективность Лавомакса, включающего в качестве активного ингредиента тилорона дигидрохлорид, у работников крупного лечебно-профилактического учреждения (Московского научно-исследовательского онкологического института имени П. А. Герцена), входящих в группу повышенного риска ОРВИ, в период высокой сезонной заболеваемости. Применение Лавомакса по 125 мг per os 1 раз в неделю на протяжении 6 недель приводило к четырехкратному снижению заболеваемости и пятикратному сокращению средней продолжительности ОРВИ в течение периода приема препарата и двух недель дополнительного наблюдения в сравнении с такой же по численности и сопоставимой по другим признакам контрольной группой (табл. 2). Среди заболевших обеих групп преобладающими возбудителями были вирусы парагриппа и аденовирусы, а в этот период по городу Москве, кроме указанных патогенов, частой находкой при ОРВИ был респираторно-синцитиальный вирус (данные Роспотребнадзора), который выявлен и у одного участника испытания. Эти данные говорят о широком спектре профилактического действия тилорона в отношении респираторных вирусов. В ходе исследования зарегистрировано два случая нежелательных явлений. В одном случае на каждый прием препарата у испытуемого отмечался жидкий стул 2–3 раза в течение первых суток. Эти проявления не требовали отмены индуктора ИФН. В другом случае у участника исследования выявлены зудящие кожные высыпания, которые усилились после второго приема Лавомакса и стали причиной прекращения приема препарата [26].

С декабря 2006 г. по май 2007 г. на базе Областной клинической больницы города Тулы и Городской поликлиники города Новомосковска изучен профилактический эффект Лавомакса в сравнении с действием субъединичных противогриппозных вакцин (Гриппол, Инфлювак). За участниками исследования наблюдали в течение 6 недель применения препарата по вышеуказанной схеме и еще 12 дополнительных недель. Прием тилорона здоровыми добровольцами (n = 340) приводил к восьмикратному снижению заболеваемости ОРВИ (рис. 3) и сокращению более чем на одну треть средней продолжительности случая респираторной инфекции (рис. 4) в сравнении с контрольной группой (n = 260), участники которой не получали специфических и неспеци­фических превентивных средств. При этом профилактическая действенность индуктора ИФН в отношении гриппоподобных заболеваний с лабораторно не верифицированным возбудителем была сопоставима с таковой, зарегистрированной в группе добровольцев (n = 340), которые за 2 недели — 9 месяцев до включения в исследование были подвержены противогриппозной иммунизации. Использование Лавомакса в ограниченной группе участников исследования (n = 40), прошедших вакцинацию Грипполом или Инфлюваком, не выявило синергизма этих средств специфической и неспеци­фической иммунопрофилактики в снижении заболеваемости и средней длительности ОРВИ, что отчасти можно объяснить небольшой численностью этой группы.

В ходе данного опыта применения Лавомакса не зарегистрировано ни одного нежелательного явления.

В этой работе верификацию респираторных патогенов не проводили. Однако с учетом того, что среди участников выявлена высокая эффективность противогриппозных вакцин, можно предположить, что заболеваемость ОРВИ у лиц, включенных в исследование, в период наблюдения была в значительной степени связана с вирусами гриппа. Это можно рассматривать как аргумент в поддержку тезиса о способности Лавомакса предотвращать грипп.

Проведенное в НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского изучение влияния Лавомакса на репродукцию возбудителей гриппа типа А (А/Aichi 1/68 (H3N2) и A(H1N1)pdm09) и респираторно-синцитиального вируса в культурах чувствительных к этим патогенам клеток (соответственно клеток почки собаки MDCK и эпителиоидных клеток человека HEp-2) выявило прямое противовирусное действие препарата. Детальное описание методики этого исследования и его результатов станет предметом отдельной публикации; в рамках настоящего сообщения приведены только данные, касающиеся подавления репродукции вирусов при внесении Лавомакса в культуру клеток в «лечебном» режиме (через 2 часа после заражения). Степень угнетения репликации двух штаммов возбудителей гриппа, относящихся к двум наиболее актуальным сероподтипам, и респираторно-синцитиального вируса, оцениваемая по снижению их инфекционного титра, была умеренной и колебалась в пределах 1,5–1,8 Δlg TCID

₅₀ (рис. 5). При этом концентрации, в которой тилорон проявлял виростатическое действие (5 и 10 мкг/мл), не только не оказывают цитопатического действия на зараженные клетки, но и являются вполне достижимыми в плазме крови и тканях человека при пероральном приеме препарата в терапевтической дозировке. Эти данные коррелировали с результатами определения противовирусной активности Лавомакса в условиях тех же моделей in vitro с помощью иммуноферментного анализа: подавление репродукции А/Aichi 1/68 (H3N2), A(H1N1)pdm09 и респираторно-синцитиального вируса при «лечебном» использовании препарата (10 мкг/мл) составляло 48,2 ± 5,3, 28,6 ± 6,0 и 45,3 ± 5,7% соответственно.

Вклад выявленной умеренной виростатической активности тилорона в его терапевтическое действие при ОРВИ еще предстоит выяснить.

Вместе с тем представленные данные заслуживают пристального внимания, так как они не только укрепляют убежденность в целесообразности использования этого индуктора ИФН при ОРВИ, но и раскрывают возможности для увеличения его клинической эффективности путем совершенствования и персонализации режима применения с учетом вновь обнаруженного противовирусного действия. Еще одной отправной точкой для оптимизации тактических схем назначения и более широкого использования тилорона в клинической практике может стать новый взгляд на механизмы его фармакологических эффектов с позиций модуляции баланса повреждения организма и выраженности врожденного иммунного ответа.

Таким образом, тилорон сегодня может быть признан средством выбора для профилактики и лечения ОРВИ, в том числе гриппа, а рассмотренные в настоящем сообщении свойства препарата говорят о перспективах расширения сферы его клинического применения в условиях дефицита эффективных противовирусных химиопрепаратов и вакцин.

Литература

1. Seto W. H., Conly J. M., Pessoa-Silva C. L. et al. Infection prevention and control measures for acute respiratory infections in healthcare settings: an update // East Mediterr Health J. 2013; 19 (Suppl. 1): S39–47.
2. Rudan I., O’Brien K. L., Nair H. et al. Epidemiology and etiology of childhood pneumonia in 2010: estimates of incidence, severe morbidity, mortality, underlying risk factors and causative pathogens for 192 countries // J Glob Health. 2013; 3 (1): 10401. doi: 10.7189/jogh.03.010401.
3. Bosch A. A. T. M., Biesbroek G., Trzcinski K. et al. Viral and bacterial interactions in the upper respiratory tract // PLoS Pathog. 2013; 9 (1): e1003057. doi: 10.1371/journal.ppat.1003057.
4. Gavala M., Bertics P. J., Gern J. E. Rhinoviruses, allergic inflammation, and asthma // Immunol Rev. 2011; 242 (1): 69–90. doi: 10.1111/j.1600–065 X.2011.01031.x.
5. Manzoli L., Ioannidis J. P. A., Flacco M. E. et al. Effectiveness and harms of seasonal and pandemic influenza vaccines in children, adults and elderly: a critical review and re-analysis of 15 meta-analyses // Hum Vaccin Immunother. 2012; 8 (7): 851–862. doi:10.4161/hv.19917.
6. Osterholm M. T., Kelley N. S., Sommer A., Belongia E. A. Efficacy and effectiveness of influenza vaccines: a systematic review and meta-analysis // Lancet Infect Dis. 2012; 12 (1): 36–44. doi: 10.1016/S1473–3099 (11.70295-X.
7. Hsu J., Santesso N., Mustafa R. et al. Antivirals for treatment of influenza: a systematic review and meta-analysis of observational studies // Ann Intern Med. 2012; 156: 512–524.
8. Jefferson T., Jones M. A., Doshi P. et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children // Cochrane Database Syst Rev. 2012; 1: CD008965. doi: 10.1002/14651858.CD008965.pub3.
9. Michiels B., Van Puyenbroeck K., Verhoeven V. et al. The value of neuraminidase inhibitors for the prevention and treatment of seasonal influenza: a systematic review of systematic reviews // PLoS ONE. 2013, 8 (4): e60348. doi: 10.1371/journal.pone.0060348.
10. Dixit R., Khandaker G., Ilgoutz S. Emergence of oseltamivir resistance // Infectious Disorders — Drug Targets. 2013; 13 (1): 35–45.
11. Калюжин О. В. Острые респираторные вирусные инфекции: современные вызовы, новый взгляд на место индукторов интерферонов в профилактике и терапии // Лечащий Врач. 2013. 9: 78–84.
12. Караулов А. В., Калюжин О. В. Иммунотропные препараты: принципы применения и клиническая эффективность. М.: МЦФЭР; 2007.
13. Fensterl V., Sen G. C. Interferons and viral infections // Biofactors. 2009; 35 (1): 14–20. doi: 10.1002/biof.6.
14. Караулов А. В., Калюжин О. В. Цитокины: биологическое действие и клиническое применение. В кн.: Успехи клинической иммунологии и аллергологии / Под ред. А. В. Караулова. Т. 1. М.: РАЕН, 2000: 193–205.
15. Levy D. E., Marie I. J., Durbin J. E. Induction and function of type I and III interferon in response to viral infection // Curr Opin Virol. 2011; 1 (6): 476–486. doi: 10.1016/j.coviro.2011.11.001.
16. Van de Sandt C. E., Kreijtz J. H. C. M., Rimmelzwaan G. F. Evasion of influenza A viruses from innate and adaptive immune responses // Viruses. 2012; 4 (9): 1438–1476. doi: 10.3390/v4091438.
17. Hermesh T., Moltedo B., Lopez C. B., Moran T. M. Buying time-the immune system determinants of the incubation period to respiratory viruses // Viruses. 2010; 2 (11): 2541–2558. doi: 10.3390/v2112541.
18. Miller E. K., Hernandez J. Z., Wimmenauer V. et al. A mechanistic role for type III IFN-λ1 in asthma exacerbations mediated by human rhinoviruses // Am J Respir Crit Care Med. 2012; 185 (5): 508–516.
19. Абидов М. Т., Баштаненко А. Ф., Нелюбов М. В. и др. Регуляция иммунных реакций в лечении хронических и острых воспалительных заболеваний // Якутский медицинский журнал. 2004; № 3 (7): 58–60.
20. Абидов М. Т., Калюжин О. В., Нелюбов М. В. Иммунотерапия острых и хронических воспалительных заболеваний // Tera Medica Nova. 2001; № 2: 3–7.
21. Караулов А. В., Калюжин О. В., Ликов В. Ф. Подходы к иммунотерапии воспалительных заболеваний // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2002; № 1: 62–64.
22. Караулов А. В., Сокуренко С. И., Калюжин О. В., Евсегнеева И. В. Направленная регуляция иммунных реакций в профилактике и лечении заболеваний человека // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2000; 1: 7–13.
23. Krueger R. F., Mayer G. D. Tilorone hydrochloride: an orally active antiviral agent // Science. 1970; 169: 1213–1214.
24. Stringfellow D. A. Production of the interferon protein: hyporesponsiveness // Tex Rep Biol Med. 1977; 35: 126–131.
25. Максимов М. Л. Рациональный выбор индуктора интерферонов для лечения и профилактики острых вирусных инфекций // Справочник поликлинического врача. 2012; № 7: 9–12.
26. Лыткина И. Н., Гренкова Т. А. Профилактическая эффективность препарата Лавомакс при гриппе и ОРВИ // Врач. 2010; № 4: 64–67.

---

О. В. Калюжин, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Контактная информация: kalyuzhin@list.ru