«Спешите медленно». Диуретики длительного действия для продолжительной терапии амбулаторных больных

Основные классы лекарственных средств, широко используемых в настоящее время, пришли в терапевтическую практику в виде препаратов короткого действия. Это касается и бета-блокаторов (ББ), и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), и дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов (БКК). Вторая половина XX в. была ознаменована значимым прорывом в лечении артериальной гипертензии (АГ) в связи с началом применения пропранолола [1], а позднее нифедипина [2] и каптоприла [3]. Дальнейший клинический опыт использования этих препаратов внес существенные коррективы в тактику их назначения. Обеспечить регулярный 3–4-разовый прием лекарственного средства в течение дня пациентам, не находящимся на лечении в стационаре, оказалось крайне сложно. Попытки назначать пропранолол один раз в день вместо трех оказались не слишком успешными — даже при сопоставимом антигипертензивном эффекте стабильное подавление нейрогуморальных систем достигалось только при 3-разовом приеме [4]. Восторженный тон первых публикаций, касавшихся нифедипина, также вскоре сменился более осторожным [5]. Было показано, что быстрый и мощный эффект этого антигипертензивного агента сопровождался значимой активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатоадреналовой систем (САС) [6], что могло оказывать негативное влияние на прогноз в долгосрочной перспективе. Решение большинства этих проблем пришло с созданием препаратов, имеющих длительный период действия. Подавление нейрогуморальных систем в течение суток предотвратило их «рикошетную» активацию, обеспечило стабильный контроль артериального давления и, в значительной мере, улучшило качество жизни пациентов и приверженность их к лечению [7–10]. В настоящее время ни у кого не возникает сомнений в том, что при амбулаторном ведении пациентов предпочтение необходимо отдавать ББ, БКК и ИАПФ длительного действия, а препараты этих классов короткого действия сохраняют свои позиции в основном в экстренных ситуациях.

История диуретиков, одного из старейших классов препаратов, использующихся в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, имела не такой прямолинейный ход. В конце 1950-х гг. почти одновременно были зарегистрированы хлортиазид, гидро­хлортиазид (ГХТЗ) и хлорталидон (ХТ). Эти препараты, имея близкую химическую структуру, существенно различаются по фармакокинетике. Если тиазиды можно классифицировать как препараты короткого действия, то период полувыведения ХТ, тиазидоподобного диуретика, может достигать 40–60 ч.

Данные о положительном влиянии на прогноз для пациентов с АГ были получены и для ГХТЗ, и для ХТ. В конце 1960-х гг. были проведены плацебо-контролируемые исследования, показавшие способность диуретиков снижать сердечно-сосудистую смертность [11, 12]. Полученные данные свидетельствовали о необходимости пролечить только 2,7 больных, чтобы предотвратить одно сердечно-сосудистое осложнение (ССО). И в настоящее время терапия диуретиками имеет самое низкое соотношение цена/эффективность из всех методов первичной профилактики, уступая по этому показателю только диете, предусматривающей ограничение потребления соли [13].

Влияние терапии на основе ХТ на частоту развития инсульта и других ССО у 4736 пациентов с изолированной систолической гипертензией изучали в исследовании SHEP. ХТ по сравнению с плацебо снижал частоту развития инсульта на 36%, инфаркта миокарда — на 27%, хронической сердечной недостаточности (ХСН) — на 54%, а общее число ССО примерно на 32% [14]. В исследование ALLHAT [15, 16] было рандомизировано более чем 42 000 пациентов с АГ и либо с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями, либо с факторами риска их развития. В этом исследовании ХТ не уступил таким мощным соперникам, как ИАПФ лизиноприл и БКК амлодипин, ни по влиянию на комбинированную первичную конечную точку, ни на смертность.

Нельзя не упомянуть, что были опубликованы и другие данные, в соответствии с которыми диуретики показали меньшую эффективность, чем другие классы антигипертензивных препаратов. В исследовании ACCOMPLISH [17] 11 506 пациентов с АГ, имевших высокий риск ССО, получали либо беназеприл с амлодипином, либо беназеприл с ГХТЗ в течение 36 месяцев. Снижение относительного риска развития ССО было на 20% больше в группе пациентов, получавших комбинации амлодипина с беназеприлом, несмотря на сходное снижение уровня офисного артериального давления (АД). Возможно, неуспех ГХТЗ был связан с тем, что в данном исследовании препарат был использован в более низких дозах (12,5–25 мг), чем те, которые применялись в плацебо-контролируемых испытаниях. При этом в исследовании SHEP ХТ в дозе более 12,5–25,0 мг контролировал АД у 50% пациентов в течение нескольких лет без существенных неблагоприятных последствий [14]. In vitro ХТ по эффективности превосходит ГХТЗ в 2 раза [18]. Однако при анализе клинических исследований было показано, что эквивалентное антигипертензивное действие достигается в 3 раза большими дозами ГХТЗ [19]. В качестве основной причины такого превосходства ХТ M. A. Peterzan и соавт. называют отличия в фармакокинетике препаратов — существенную разницу в длительности их действия.

Петлевые диуретики (ПД) используются в терапии пациентов с неосложненной АГ традиционно в меньшей степени, чем тиазидоподобные. Это обстоятельство, вероятно, объясняется не только отсутствием исследований, свидетельствующих о влиянии ПД на прогноз, но и сложившимися стереотипами. Например, малые дозы ГХТЗ широко назначаются терапевтами и кардиологами для снижения АД, тогда как не было получено никаких данных, подтверждающих их положительное влияние на риск развития ССО у пациентов с АГ. ПД, как правило, отдают предпочтение, когда у пациента развивается сердечная или почечная недостаточность. Ситуация несколько изменилась с появлением в конце 1980-х гг. торасемида, ПД с длительным периодом полувыведения. Был проведен ряд исследований, в которых изучался его антигипертензивный эффект и переносимость. Торасемид применялся в дозах, не приводящих к значимому диуретическому эффекту (2,5–5 мг/сут) в монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Было продемонстрировано снижение диастолического давления через 8–12 недель лечения до целевых значений у 70–80% пациентов. При дозах 10 мг/сут диастолическое давление нормализовалось более чем у 90% пациентов [20]. Лечение торасемидом в большинстве случаев начиналось с низких доз. В случаях, когда не удавалось достичь оптимального контроля АД, доза увеличивалась. В свете обсуждения вопроса о значении длительности действия мочегонного препарата, интерес представляет работа I. Achhammer и соавт. [21], в которой продемонстрирован сопоставимый антигипертензивный эффект торасемида и хлорталидона (рис. 1).

Известно, что удлинение периода циркуляции диуретика в крови может уменьшить пиковый натрийурез, тем самым предотвращая «рикошетный» обратный захват натрия и гиперактивацию РААС и САС [22, 23]. Этот эффект может быть достигнут либо за счет удлинения периода полувыведения, либо за счет создания лекарственных форм с замедленным высвобождением препарата. Торасемид и сам по себе обладает большим периодом полувыведения в сравнении с Фуросемидом — 180–240 мин против 90 мин [24], но, помимо этого, относительно недавно появилась его новая форма с замедленным высвобождением препарата (Бритомар) [25]. Матричная таблетка позволяет дополнительно увеличить время достижения максимальной концентрации торасемида в крови [26], минимизировав тем самым активацию нейрогуморальных систем (рис. 2).

В клинической практике такие различия в фармакокинетике торасемида с немедленным и замедленным высвобождением реализуются в более выраженном влиянии на уровень АД последнего [27] (рис. 3).

Нет сомнений, что для оценки влияния на прогноз как ПД, так и малых доз ГХТЗ требуются рандомизированные исследования. Однако появление торасемида с замедленным высвобождением существенно расширило возможности применения ПД в качестве антигипертензивных препаратов. В США торасемид в малых дозах рекомендован начиная с 6-го (1993) доклада Комитета экспертов Национального института сердца, легких и крови США для длительной терапии АГ [28].

Тем ни менее, основной сферой применения ПД в кардиологии была и остается сердечная недостаточность. В российских рекомендациях по ХСН [29] место диуретиков определено как место препаратов, «применяемых в определенных клинических ситуациях». В первую очередь имеются в виду пациенты, имеющие признаки задержки жидкости: отеки, одышку, влажные хрипы в легких и т. п. Однако в настоящее время обсуждается необходимость назначения ПД пациентам без клинических проявлений застоя, но имеющих признаки повышения давления наполнения левого желудочка [30].

Обращает на себя внимание тот факт, что в рекомендациях по ХСН лечению диуретиками присвоен класс доказанности IС. Это означает, что «данный метод полезен и эффективен». Однако маркировка «С» предполагает, что «в основе рекомендации лежит общее мнение (соглашение) экспертов и/или результаты небольших исследований, ретроспективных исследований, регистров». Действительно, вряд ли у врача, которому приходилось лечить пациента с ХСН в состоянии декомпенсации, возникали сомнения в необходимости использования диуретиков. С другой стороны, рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний с диуретиками при ХСН не проводилось и, наиболее вероятно, проведено не будет. Самое большое из опубликованных сравнительных исследований с ПД TORIC посвящено изучению влиянию торасемида против Фуросемида (или других диуретиков) на клиническое течение и смертность больных с ХСН [31]. В него было включено 1350 пациентов с ХСН II–IV ФК, длительность наблюдения составила 12 месяцев, средняя доза Фуросемида составила 40 мг (он использовался более чем у 85% пациентов), торасемида 10 мг. Торасемид превзошел Фуросемид и по влиянию на частоту госпитализаций, и на клиническое состояние пациентов. Но наиболее впечатляющими были отличия по воздействию на общую, сердечно-сосудистую и внезапную смертность (рис. 4).

Во многих исследованиях у больных с ХСН мочегонные средства с коротким периодом полужизни — Фуросемид и тиазиды — для достижения лучшего эффекта назначались дважды в день [32]. Тем не менее, попытка списать преимущества торасемида только на длительность его действия выглядела бы тенденциозно. Этот препарат обладает рядом плейотропных эффектов. Его антиальдостероновая активность препятствует развитию фиброза и избыточной экскреции калия [33, 34]. Выделить преимущественное влияние разных механизмов действия лекарственного средства на прогноз невозможно, но говоря об обеспечении качества жизни пациентов, длительность действия препарата приобретает самостоятельное значение. В ряде сравнительных исследований больные с ХСН констатировали более комфортное выделение излишков жидкости на торасемиде, чем на Фуросемиде [24, 35, 36]. «Чистым» экспериментом может считаться сравнение торасемида немедленного высвобождения с препаратом, в котором та же молекула торасемида упакована в гидрофильную матрицу, обеспечивающую его последовательное всасывание в кишечнике. Форма с замедленным высвобождением (Бритомар) в значительно меньшей степени ограничивала повседневную активность пациентов при более выраженном натрийурезе [37].

Заключение

Требования к длительной диуретической терапии не отличаются оригинальностью — высокая эффективность, максимальная безопасность, хорошая переносимость. Современные мочегонные препараты в значительной степени обеспечивают требуемый диуретический ответ. Однако достижение двух последних критериев в реальной практике часто бывает затруднено из-за ограниченных возможностей лабораторного контроля за уровнем электролитов и низкой приверженности больных к лечению, связанных с нарушением привычного образа жизни при приеме мочегонных. В условиях амбулаторного ведения пациентов к этой планке возможно приблизиться, только назначая диуретики с длительным периодом действия. «Festina lente» — спешите медленно.

Литература

1. Richards F. Propranolol in hypertension // Am J Cardiol. 1966 Sep; 18 (3): 384–386.
2. Olivari M., Polese A., Fiorentini C. et al. Nifedipine, a new antihypertensive with rapid action // Clin Pharmacol Ther. 1977; 22 (5 Pt 1): 528–532.
3. Rubin B., Antonaccio M., Horovitz Z. Captopril (SQ 14,225) (D-3-mercapto-2-methylpropranoyl-L-proline): a novel orally active inhibitor of angiotensin-converting enzyme and antihypertensive agent // Prog Cardiovasc Dis. 1978; 21 (3): 183–194.
4. Van den Brink G., Boer P., van Asten P. et al. One and three doses of propranolol a day in hypertension // Clin Pharmacol Ther. 1980; 27 (1): 9–15.
5. Stone P., Antman E., Muller J. et al. Calcium channel blocking agents in the treatment of cardiovascular disorders. Part II: Hemodynamic effects and clinical applications // Ann Intern Med. 1980; 93 (6): 886–904.
6. Corea L., Miele N., Bentivoglio M. et al. Acute and chronic effects of nifedipine on plasma renin activity and plasma adrenaline and noradrenaline in controls and hypertensive patients // Clin Sci (Lond). 1979; 57 Suppl 5: 115 s-117 s.
7. Calcium antagonists in cardiovascular disease: rationale for 24-hour action. Proceedings of an official satellite symposium and papers on amlodipine presented at the 25 th Anniversary International Symposium on Calcium Antagonists in Hypertension. Basel, Switzerland, February 11–12, 1988 // J Cardiovasc Pharmacol. 1988; 12 Suppl 7: S1–114.
8. Buhler F., Burkart F., Lutold B. et al. Antihypertensive beta blocking action as related to renin and age: a pharmacologic tool to identify pathogenetic mechanisms in essential hypertension // Am J Cardiol. 1975; 36 (5): 653–669.
9. Van den Broek S., de Graeff P., van Veldhuisen D. et al. Clinical and neurohumoral differences between spirapril and captopril in mild to moderate chronic congestive heart failure // J Card Fail. 1997; 3 (3): 165–171.
10. Ruszty L., Hidas I., Ivanyi J. et al. Evaluation of captopril-enalapril replacement therapy in hypertensive patients under ambulatory blood pressure monitoring // Orv Hetil. 1996; 137 (51): 2851–2854.
11. Effects of treatment on morbidity in hypertension. Results in patients with diastolic blood pressure averaging 115 through 129 mm Hg. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents // JAMA. 1967; 202: 1028–1034.
12. Effects of treatment on morbidity in hypertension. Results in patients with diastolic blood pressure averaging 90 through 114 mm Hg. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents // JAMA. 1970; 213: 1143–1152.
13. Cobiac L., Magnus A., Lim S. et al. Which interventions offer best value for money in primary prevention of cardiovascular disease? // PLoS One. 2012; 7 (7): e41842.
14. SHEP cooperative research group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the systolic hypertension in the elderly program (SHEP) // JAMA. 1991; 265: 3255–3264.
15. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT) // JAMA. 2002; 288: 2981–2997.
16. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Diuretic versus alpha-blocker as first-step antihypertensive therapy. Final results from the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT) // Hypertension. 2003; 42: 239–246.
17. Jamerson K., Weber M., Bakris G. et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients // N Engl J Med. 2008; 359: 2417–2428.
18. Beaumont K., Vaughn D., Fanestil D. Thiazide diuretic drug receptors in rat kidney: identification with metolazone // Proc Natl Acad Sci USA. 1988; 85: 2311–2314.
19. Peterzan M., Hardy R., Chaturvedi N. et al. Meta-analysis of dose-response relationships for hydrochlorothiazide, chlorthalidone, and bendroflumethiazide on blood pressure, serum potassium, and urate // Hypertension. 2012; 59 (6): 1104–1109.
20. Brater D. Benefi ts and risks of torasemide in congestive heart failure and essential hypertension // Drug Saf. 1996; 14: 104–120.
21. Achhammer I., Metz P. Low dose loop diuretics in essential hypertension. Experience with torasemide // Drugs. 1991; 41 (Suppl. 3): 80–91.
22. Reyes А. Effects of diuretics on renal excretory function // Eur Heart J. 1992; 13 Suppl G: 15–21.
23. Арутюнов Г. П., Оганезова Л. Г., Драгунов Д. О. Взаимосвязь периода полувыведения петлевого диуретика, выраженности натрийуреза и показателей центральной гемодинамики у больных ХСН (пилотное исследование) // Сердечная недостаточность. 2012; 13 (4): 222–227.
24. Vargo D., Kramer W., Black P. et al. Bioavailability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of torsemide and furosemide in patients with congestive heart failure // Clin. Pharm. Ther. 1995; 57: 601–609.
25. Lyseng-Williamson K. Torasemide Prolonged Release // Drugs. 2009; 69 (10): 1363–1372.
26. Barbanoj M., Ballester M., Antonijoan R. et al. Comparison of repeated-dose pharmacokinetics of prolonged-release and immediate-release torasemide formulations in healthy young volunteers // Fundamental & Clinical Pharmacology. 2009; 23: 115–125.
27. Roca-Cusachs A., Aracil-Vilar J., Calvo-Gomez C. et al. Clinical effects of torasemide prolonged release in mild-to-moderate hypertension: A randomized noninferiority trial versus torasemide immediate release // Cardiovasc Ther. 2008; 26: 91–100.
28. Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI) // Arch Intern Med. 1997; 157: 2413–2446.
29. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (III пересмотр) // Сердечная недостаточность. 2010; 11, № 1 (57).
30. Азизова А. Г., Овчинников А. Г., Агеев Ф. Т. Сравнительное влияние торасемида и фуросемида на клинический статус и диастолическую функцию левого желудочка у больных с компенсированной сердечной недостаочностью и высоким давлением наполнения левого желудочка // Сердечная недостаточность. 2011; 6: 326–332.
31. Cosyn J., Dyez J. Torasemide in chronic heart failure; results of the TORIC study // The European Journal of Heart Failure. 2002; 4: 507–513.
32. Jentzer J., DeWald T., Hernandez A. Combination of Loop Diuretics With Thiazide-Type Diuretics in Heart Failure // Journal of the American College of Cardiology. 2010; 56 (19): 1527–1534.
33. Lopez B., Querejeta R., Gonzalez A. et al. Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turnover in chronic heart failure // J Am Coll Cardiol. 2004; 43: 2028–2035.
34. Reyes A., Leary W. Response of serum potassium concentration to the diuretic torasemide: formal assesment // AHJ. 2002; 15 (4): 38 A.
35. Muller K., Gamba G., Jaquet F. et al. Torasemide vs. furosemide in primary care patients with chronic heart failure NYHA II to IV — efficacy and quality of life // Eur J Heart Fail. 2003; 5 (6): 793–801.
36. Noe L., Vreeland M., Pezzella S. et al. A pharmaeco-nomical assessment of torasemide and furosemide in the treatment of patients with congestive heart failure // Clin Ther. 1999; 21 (5): 854–856.
37. Barbanoj M., Ballester M., Antonijoan R. et al. Comparison of repeated-dose pharmacokinetics of prolonged-release and immediate-release torasemide formulations in healthy young volunteers // Fundamental & Clinical Pharmacology. 2009; 23: 115–125.

Я. А. Орлова, доктор медицинских наук, профессор

Медицинский научно-образовательный центр ГБОУ ВПО МГУ им. М. В. Ломоносова, Москва

Контактная информация: 5163002@bk.ru