Лечение симптомов неаллергического ринита: оценка эффективности, безопасности и клинической эквивалентности генерика, содержащего флутиказона пропиона

Ринит — воспаление слизистой оболочки носа с классическими клиническими симптомами — ринореей, чиханием, блокадой носа и/или зудом в носу встречается у 10–40% населения [1, 2]. По данным эпидемиологических исследований, проводимых в разных странах, отмечается постоянно прогрессирующий рост числа больных с ринитами [3, 4]. Из-за высокой распространенности симптомов в популяции, а также в связи с тем, что в физических, психологических и социальных аспектах жизни пациентов ринит является причиной снижения качества жизни, приводит к проблемам в обучении, нарушениям сна, трудопотерям, значительному социально-экономическому ущербу, снижению уровня здоровья населения, риниты рассматриваются как глобальная проблема здравоохранения [1, 4, 5]. Начиная с 1999 года, когда по инициативе Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) советом экспертов был разработан и принят первый международный документ ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma — «Аллергический ринит и его влияние на астму»), интенсивно разрабатывались единые стандарты ведения пациентов с аллергическим ринитом (ARIA 2001, 2008, 2010) [6, 7] и одновременно совершенствовались подходы к диагностике и лечению неаллергического ринита [8–10]. В группе неинфекционного неаллергического ринита выделяют в настоящее время несколько форм [11–13]:

• неаллергическая ринопатия, ранее именуемая вазомоторным ринитом или идиопатическим неаллергическим ринитом;
• неаллергический ринит с эозинофилией;
• атрофический ринит;
• ринит у лиц пожилого возраста (сенильный);
• ринит, вызванный пищей и алкоголем;
• лекарственно-индуцированный ринит (в том числе и медикаментозный);
• гормональный ринит (в том числе ринит беременных);
• ринит при спонтанной утечке цереброспинальной жидкости.

Среди перечисленных форм в клинической практике особый интерес представляет неаллергическая ринопатия или неаллергический ринит (НАР), который превалирует среди неаллергических форм заболевания. НАР характеризуется гиперреактивностью верхних дыхательных путей к неспецифическим факторам окружающей среды, таким как изменения температуры воздуха и влажности, табачный дым и резкие запахи, загрязнение окружающей среды. НАР также, как и аллергический ринит, связан с бронхиальной астмой [14, 15], чаще встречается в среднем возрасте с выраженными симптомами, особенно по утрам, имеет менее благоприятное течение по сравнению с аллергическими формами, труднее поддается фармакотерапии, может быть чувствительным к назначению топических препаратов капсаицина. Однако основными подходами к терапии НАР является использование интраназальных глюкокортикостероидов (ИнГКС), которые по своей эффективности превосходят антилейкотриеновые и антигистаминные препараты [16–18]. Традиционно лекарственные средства выбирают на основании контролируемых клинических исследований [19–22], в соответствии с которыми в США для лечения НАР рекомендуются флутиказона пропионат (ФП) и беклометазон (последний по сравнению с ФП имеет более высокую системную биодоступность и уступает ему по профилю безопасности). В связи с появлением генериков, содержащих флутиказона пропионат (Назарел, Teva), возникает необходимость оценки эквивалентности лекарственных препаратов — оригинального и генерика, которая сводится не только к оценке идентичности молекул — действующих начал лекарственных веществ, их физико-химических свойств, биоэквивалентности (фармацевтической и биологической эквивалентности), но и терапевтической эквивалентности [23]. Генерик терапевтически эквивалентен другому препарату, если он по результатам клинических исследований обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, чья эффективность и безопасность установлены [24].

Фармацевтическая эквивалентность Назарела была изучена на добровольцах, а терапевтическая эквивалентность хорошо продемонстрирована при лечении больных с аллергическими ринитами [25].

Настоящее исследование проведено с целью изучения безопасности и терапевтической эквивалентности флутиказона пропионата назального спрея Назарел (продукции Teva IVAX Pharmaceuticals) оригинальному препарату Фликсоназе® (GlaxoSmithKline) при неаллергическом рините.

Дизайн исследования

Рандомизированное (метод конвертов), одноцентровое, в параллельных группах, простое слепое исследование, в котором приняли участие пациенты с НАР. Продолжительность лечебного периода составила 30 дней, за это время пациенты осматривались врачом не менее 3 раз: исходный визит до начала лечения, через 7 дней от момента назначенной терапии и через 30 дней. Схема лечения спреем ИнГКС была у всех одинаковой: в соответствии с инструкцией по способу применения назальных спреев по одному впрыскиванию (50 мкг ФП) в каждую половину носа 2 раза в день после легкого высмаркивания.

Безопасность терапии ФП (оригинальным препаратом и генериком) оценивалась по числу всех нежелательных явлений, зарегистрированных в ходе наблюдения.

Программа и протокол исследования соответствовали принципам Хельсинкской декларации и были рассмотрены и одобрены Комитетом по этике ГБОУ ВПО СГМУ им. В. И. Разумовского (Саратов). Пациенты давали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Характеристика пациентов

Критерии включения: в исследование включались амбулаторные больные с диагнозом персистирующего неинфекционного неаллергического ринита, без текущей истории острого респираторного заболевания (ОРЗ) в течение месяца, предшествующего включению; без семейного или личного анамнеза атопии; не использующие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и лекарственные препараты, способные индуцировать ринит (резерпин, ингибиторы АПФ, альфа-адреноблокаторы, пероральные контрацептивы, внутриглазные и пероральные бета-блокаторы для лечения глазных заболеваний).

Критерии исключения: беременность, лактация, тяжелые соматические заболевания (сахарный диабет (СД), туберкулез, заболевания почек и печени, новообразования, психические расстройства, другие тяжелые хронические заболевания, которые могли помешать проведению исследования).

Исключаемые медикаменты: интраназальные кортикостероиды за 4 недели до первого посещения или любые иные кортикостероиды за 8 недель до первого посещения; любые иные медикаменты, которые могут оказать воздействие на симптомы неаллергического ринита или эффективность исследуемого лекарственного средства.

Пациенты по группам распределялись в отношении 2:1 (2 пациента, принимавшие Назарел: 1 пациент, получавший Фликсоназе®). Продолжительность лечебного периода составила 30 дней.

Всего было рандомизировано 45 больных со среднетяжелым/тяжелым персистирующим неаллергическим ринитом, в возрасте от 18 до 60 лет, находящихся на диспансерном учете в аллергологическом центре СГМУ им. В. И. Разумовского. В группу получающих Назарел рандомизировано 30 пациентов (группа Н). В группу, получающую Фликсоназе®, вошли 15 пациентов (группа Ф). Досрочного прекращения участия в исследовании не было. Таким образом, лечебный период до конца прошли все 45 пациентов. В исходной точке демографические и клинические характеристики в обеих группах были сходными.

Среди обследованных пациентов 17 человек (37,7%) — лица мужского и 28 (62,2%) — женского пола. Средний возраст (М ± s) для всей группы — 37,7 ± 11,64 года, средний возраст мужчин — 33,5 ± 11,32, женщин — 39,2 ± 11,98 года. Длительность заболевания НАР для всей группы составила 7,2 ± 3,49 года, для мужчин — 6,4 ± 3,22 года, для женщин — 7,9 ± 4,37.

Продолжительность лечебного периода составляла 30 дней. В течение всего периода было проведено 3 визита — исходно (0-й день), а также на 7-й и 30-й день от начала лечения. Во время исходного визита (включение в исследование) регистрировали клинико-анамнестические данные, проводили оценку выраженности основных симптомов НАР, осуществляли физикальный осмотр, измерение АД, пульса и назначали терапию соответствующим ИнГКС. На 2-м (через 7 дней) и 3-м (через 30 дней) визитах оценивалась эффективность лечения.

Критерии эффективности

Эффективность фармакотерапии оценивалась по динамике главных назальных симптомов заболевания в обеих группах: зуд в носу; ринорея, в том числе задняя, сопровождающаяся кашлем; заложенность. Суммарный показатель тяжести назальных симптомов (TNSS) состоял из суммы отдельных показателей по перечисленным симптомам.

Каждый из симптомов оценивали по принятой шкале от 0 до 3 баллов на каждый из перечисленных признаков:

• 0 баллов — отсутствие симптомов;
• 1 балл — легкие симптомы, явно чувствуемые, но легко переносимые;
• 2 балла — умеренно выраженные симптомы — обращают на себя внимание, влияют на дневную активность;
• 3 балла — выраженные симптомы — тяжело переносятся, препятствуют дневной активности.

Первичные критерии эффективности — средняя динамика индекса симптомов (суммарный индекс назальных симптомов) и динамика каждого из симптомов ринита по сравнению с исходным показателем (ринорея/выделения из носа, зуд, заложенность), выраженная в баллах.

Вторичные критерии эффективности — показатели активной передней риноманометрии: назального объемного потока (НОП, мл/сек) и назального сопротивления (НС, Па/мл/сек) для каждого носового хода пациентов с НАР до и после лечения.

Статистическая обработка полученных результатов

Для обработки исходной статистической информации применялись пакеты прикладных программ Statistica и Excel.

Для проверки гипотезы о равенстве генеральных средних двух независимых, несвязанных выборок (группа лечившихся оригиналом и генериком) использовался двухвыборочный t-критерий (р). Полученные данные представлены в виде среднего значения (М), стандартного отклонения (SD), а также в процентах. Достоверность различий определялась доверительным интервалом более 95%.

Результаты и обсуждение

До начала терапии у больных, рандомизированных в ту и другую группу, общий максимальный индекс назальных симптомов составлял от 3 до 6 баллов. Исходное среднее значение (М ± SD) в баллах суммарной оценки назальных симптомов в группе Н и Ф до начала лечения было сопоставимым (табл.)

Как видно из представленных данных, к концу первой недели лечения отмечалось выраженное снижение тяжести назальных симптомов по суммарной оценке баллов до 2,17 ± 0,36 в группе Н и 2,3 ± 0,37 в группе Ф. Оба варианта терапии обеспечили дальнейшее выраженное снижение суммарной оценки тяжести назальных симптомов к концу лечебного периода до 1,27 ± 0,28 и 0,8 ± 0,52 соответственно в каждой группе. Статистически значимых различий между группами оригинального препарата и генерика не выявлено.

Динамика изменений тяжести отдельных симптомов в обеих группах представлена на рис. 1.

Можно отметить, что пациенты, лечившиеся как оригинальным, так и генерическим препаратами, имели достоверный выраженный эффект от получаемого лечения, который начинался с первых дней фармакотерапии и усиливался к концу исследования, достигая максимума к 30-му дню терапии в отношении симптомов «ринорея» и «зуд в носу» (р₂ < 0,001). Статистически значимых различий между группами пациентов, получавших оба препарата, по влиянию на эти симптомы не выявлено (р₁ > 0,05).

Симптом «заложенность носа», который оценивался пациентами как существенно беспокоящий, также значительно уменьшался под влиянием терапии как оригинальным препаратом, так и генериком. Среднее суточное изменение заложенности носа по сравнению с исходным уровнем (2,06 ± 0,63) при лечении Назарелом к 7-му дню лечения составило 1,43 ± 0,72, а к 30-му дню — 0,86 ± 0,5 (р

₂ < 0,001). Аналогичное улучшение отмечалось и в группе больных, лечившихся Фликсоназе®: снижение балльной оценки симптомов с 2,11 ± 0,65 до 1,5 ± 0,62 к 7-му дню лечения и 0,66 ± 0,26 к концу лечебного периода (р₂ < 0,001).

Для сравнения эффективности режимов фармакотерапии оригинального препарата и генерика на отдельные симптомы использовался анализ статистических различий между средними значениями оценки симптома в относительных величинах.

Зафиксированные разницы (Δ% от исходного) в обеих группах по суммарной шкале и отдельным симптомам представлены на рис. 2.

Как видно на рис. 2, относительное снижение тяжести симптомов (ринорея, зуд носа, суммарный балл тяжести всех симптомов) в течение периода лечения в группе, получавшей Назарел, и в группе, получавшей Фликсоназе®, было примерно одинаковым (р₁ > 0,05 между группами). Статистически достоверные различия между группами были выявлены только в отношении заложенности носа к 30-му дню лечения (60% для Н и 82% для Ф, р

₁ < 0,05).

Таким образом, эффективность Назарела в первичной конечной точке по влиянию на суммарный индекс назальных симптомов у пациентов с НАР и динамику каждого из симптомов ринита по сравнению с исходным показателем (ринорея/выделения из носа, зуд) оказалась сопоставимой с оригинальным препаратом.

Показатели активной передней риноманометрии (АПР), которые рассматривались как вторичные конечные точки у пациентов, получающих оригинальный препарат и генерик, представлены ниже.

Ринометрические кривые пациента, получающего Фликсоназе®, и пациента, получающего Назарел, демонстрируют выраженное влияние терапии на увеличение суммарного назального потока и снижение назального сопротивления.

Для данного пациента до начала проводимого лечения (день 0) назальные объемные потоки (НОП) правого и левого носовых ходов существенно снижены и составляют 100 мл/сек и 136 мл/сек соответственно. Суммарный назальный объемный поток (СНОП) для данного пациента — 236 мл/сек. Назальное сопротивление (НС) в правом носовом ходе составило 1,50 Па/мл/сек, в левом — 1,10 Па/мл/сек. Таким образом, до лечения показатели активной передней риноманометрии (АПР) соответствуют выраженным нарушениям назальной проводимости.

После окончания лечения (день 30) оригинальным препаратом, содержащим флутиказона пропионат, показатели АПР значительно улучшились. НОП правого и левого носовых ходов составили 410 мл/сек и 494 мл/сек соответственно, СНОП — 904 мл/сек. Назальное сопротивление в правом носовом ходе составило 0,36 Па/мл/сек, в левом — 0,30 Па/мл/сек. Таким образом, после окончания лечения признаки назальной обструкции по данным риноманометрии у пациента отсутствуют.

При лечении Назарелом также отмечается существенное улучшение показателей назальной проходимости. У пациента до начала проводимого лечения Назарелом показатели АПР соответствовали выраженным нарушениям назальной проводимости. НОП правого и левого носовых ходов составляли 92 мл/сек и 36 мл/сек соответственно, СНОП для данного пациента — 128 мл/сек. Назальное сопротивление в правом носовом ходе составило 1,63 Па/мл/сек, в левом — 4,16 Па/мл/сек.

После лечения Назарелом показатели АПР значительно улучшились, как и у пациентов из группы терапии Фликсоназе®. НОП правого и левого носовых ходов составили 514 мл/сек и 378 мл/сек соответственно, СНОП для данного пациента — 892 мл/сек. Назальное сопротивление в правом носовом ходе составило 0,29 Па/мл/сек, в левом — 0,39 Па/мл/сек. Результаты данной АПР показывают отсутствие признаков назальной обструкции.

Статистический анализ данных АПР для всей группы пациентов, получающих Назарел, продемонстрировал, что до начала проводимого лечения (день 0) назальный суммарный объемный поток (СОП) был существенно снижен и составлял (М ± SD) 519 ± 173,3 мл/сек. После окончания лечения (день 30) показатели АПР значительно улучшились и СОП вырос до — 821,1 ± 137,9 мл/сек.

Назальное сопротивление (НС) в среднем составило 0,87 ± 0,22 Па/мл/сек, что соответствует выраженным нарушениям назальной проводимости. После окончания лечения НС существенно уменьшилось — до 0,51 ± 0,16 Па/мл/сек.

В группе больных, лечившихся оригинальным препаратом, динамика изменения СОП была сходной: отмечалось его увеличение от исходного (321,8 ± 157,4 мл/сек) до 1034 ± 148,5 мл/сек (рис. 3).

Назальное сопротивление составило 0,88 ± 0,21 Па/мл/сек до лечения, после лечения — 0,23 ± 0,87 Па/мл/сек (рис. 4).

Изменение назальной резистентности представлено на рис. 4. Оба препарата к концу лечебного периода приводят к выраженному снижению назальной резистентности.

Таким образом, было установлено, что оба варианта терапии ИнГКС приводили к выраженному снижению суммарного индекса назальных симптомов и тяжести таких назальных симптомов, как зуд носа и ринорея, с первых дней приема исследуемых препаратов до конца лечения. Достоверных различий эффективности применения исследуемой терапии между группами пациентов обнаружено не было (р₁ > 0,05).

Достоверные различия при разных режимах терапии наблюдались только для симптома «заложенность». При лечении оригинальным препаратом отмечалось более значимое уменьшение симптома по сравнению с генериком и, соответственно, более высокие показатели назальной проходимости по данным АПР (p₁ < 0,05).

Побочных реакций зафиксировано не было. Таким образом, можно сделать заключение о том, что Назарел является безопасным и эффективным методом терапии больных с неаллергической ринопатией и не отличается по эффективности от препарата Фликсоназе®.

Литература

1. Bachert C., Van Cauwenberge P., Olbrecht J., Schoor J. V. Prevalence, classification and perception of allergic and nonallergic rhinitis in Belgium // Allergy. 2006; 61: 693–698.
2. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA (2)LEN and AllerGen) // Allergy. 2008; 63, Suppl. 86: 8–160.
3. Rondon C., Fernandez J., Canto G., Blanca1 M. Local Allergic Rhinitis: Concept, Clinical Manifestations, and Diagnostic Approach//J Investig Allergol Clin Immunol. 2010; Vol. 20 (5): 364–371.
4. Wallace D. V., Dykewicz M. S., Bernstein D. I. et al. The diagnosis and management of rhinitis: an updated practice parameter // J Allergy Clin Immunol. 2008; 122: S1–84.
5. Angiera E., Willingtonb J., Scaddingc G. et al. Management of allergic and non-allergic rhinitis: a primarycare summary of the BSACI guideline // Primary Care Respiratory Journal. 2010; 19 (3): 217–222.
6. Van Cauwenberge P., Bachert C., Passalacqua G. et al. Consensus statement on the treatment of allergic rhinitis. European Academy of Allergology and Clinical Immunology // Allergy. 2000; 55: 116–134.
7. Bousquet J., van Cauwenberge P., Khaltaev N. Aria Workshop Group; World Health Organization. Allergic rhinitis and its impact on asthma // J Allergy Clin Immunol. 2001; 108: S147–S334
8. Settipane R. A., Lieberman P. Update on nonallergic rhinitis // Ann Allergy Asthma Immunol. 2001; 86: 494–508.
9. Ciprandi G. Treatment of nonallergic perennial rhinitis // Allergy. 2004; 59 (Suppl 76): 16–23.
10. Bernstein J. A. Allergic and mixed rhinitis: Epidemiology and natural history // Allergy Asthma Proc. 2010; 31: 365–369.
11. Wallace D. V., Dykewicz M. S, Kaliner M. A. Classification of nonallergic rhinitis syndromes with a focus on vasomotor rhinitis, proposed to be known henceforth as nonallergic rhinopathy // World Allergy Organiz J. 2009; 2: 98–101.
12. Kaliner M. A. Nonallergic rhinopathy (formerly known as vasomotor rhinitis) // Immunol Allergy Clin North Am. 2011, Aug; 31 (3): 441–455.
13. Wilson K. F., Spector M. E., Orlandi R. R. Types of rhinitis // Otolaryngol Clin North Am. 2011, Jun; 44 (3): 549–559.
14. Greiner A. N., Meltzer E. O. Overview of the treatment of allergic rhinitis and nonallergic rhinopathy // Proc Am Thorac Soc. 2011, Mar; 8 (1): 121–131.
15. Chawes B. L., Bonnelykke K., Kreiner-Moller E., Bisgaard H. Children with allergic and nonallergic rhinitis have a similar risk of asthma // J Allergy Clin Immunol. 2010, Sep; 126 (3): 567–573.
16. Yanez A., Rodrigo G. J. Intranasal corticosteroids versus topical H1 receptor antagonists for the treatment of allergic rhinitis: a systematic review with meta-analysis // Ann Allergy Asthma Immunol. 2002; 89: 479–484.
17. Luskin A. Т., Blaiss M. S., Farrar J. R. et al. Is there a role for aerosol nasal sprays in the treatment of allergic rhinitis: A white paper // Allergy and Asthma Proceedings. 2011, № 2, March/April, Vol. 32, p. 168–177,
18. Brozek J. L., Bousquet J., Baena-Cagnani C. E. et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines // Revision J Allergy Clin Immunol. 2010. Vol. 126, № 3, 466–476.
19. Meltzer E. O. The role of nasal corticosteroids in the treatment of rhinitis // Immunol Allergy Clin North Am. 2011, Aug; 31 (3): 545–560.
20. Tran N. P., Vickery J., Blaiss M. S. Management of Rhinitis: Allergic and Non-Allergic // Allergy Asthma Immunol Res. 2011, July; 3 (3): 148–156.
21. The diagnosis and management of rhinitis: An updated practice parameter Chief Editors: Dana V // Wallace J Allergy Clin Immunol. 2008; 122: S1–84.
22. Reshef A., Kidon-Yankovich M., Cohen-Krem R., Rottem M., Rott Y., Agmon-Levin N., Braverman Y., Eliashar R. Rhinitis Guidelines Committee. Chronic rhinitis-clinical guidelines 2010 // Harefuah. 2011, Mar; 150 (3): 275–278, 302.
23. Белоусов Ю. Б. Дженерики — мифы и реалии // Remedium. 2003; 7–8: 4–9.
24. FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20 th Edition, 2000.
25. Егорова О. А. Выбор интраназального глюкокортикостероида флутиказона пропионата (Назарела) в оториноларингологии // Справочник поликлинического врача. 2010, № 3, 67–71.

---

Н. Г. Астафьева, доктор медицинских наук, профессор
Е. Н. Удовиченко, кандидат медицинских наук
И. В. Гамова, кандидат медицинских наук, доцент
И. А. Перфилова

ГБОУ ВПО СГМУ им. В. И. Разумовского Минздравсоцразвития России, Саратов

Контактная информация об авторах для переписки: astang@mail.ru