Роль непрерывного мониторирования глюкозы в оценке адекватности инсулинотерапии у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа

Сахарный диабет (СД) — синдром хронической гипергликемии, который приводит к расстройству всех видов обмена веществ и обуславливает развитие поздних сосудистых осложнений. Целью лечения больных с СД является достижение максимально возможной компенсации нарушений углеводного обмена [5, 8]. От степени этих нарушений зависит прогноз заболевания, ранняя инвалидизация и преждевременная смертность пациентов с диабетом [1, 3]. С внедрением средств самоконтроля и распространением школ сахарного диабета процент детей с нормальным уровнем гликированного гемоглобина стал увеличиваться [2, 10]. Однако у большинства пациентов не удается добиться стойкой компенсации заболевания, что требует детального анализа причин декомпенсации и поиска средств их устранения [6]. Новые технологии, пришедшие в диабетологию в последние десятилетия, открыли возможности долгосрочной оценки колебаний сахара в крови у пациентов с нарушением углеводного обмена. Одним из таких методов является непрерывное мониторирование глюкозы при помощи сиcтемы Continuose Glucose Monitoring System (CGMS) [9]. Эта система позволяет получить детальную информацию о вариабельности гликемии в течение суток и является примером использования новых технологий в клинической практике, способных облегчить подбор и коррекцию дозы сахароснижающей терапии и улучшить качество гликемического контроля [4, 7].

Цель исследования: оценить роль применения системы мониторирования глюкозы CGMS в достижении компенсации углеводного обмена у детей с СД 1-го типа.

Пациенты и методы

Обследовано 60 детей с сахарным диабетом 1-го типа, в возрасте от 11 до 15 лет. Оценка степени компенсации углеводного обмена проводилась в соответствии с критериями ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2009.

В зависимости от степени компенсации углеводного обмена все пациенты были разделены на две группы: 1-я группа — 28 детей с субкомпенсированным диабетом (HbА_1с 7,5–9,0%), средний возраст — 13,57 ± 1,54 года, 2-я группа — 32 пациента с декомпенсированным диабетом (HbА_1с > 9,0%), средний возраст — 13,84 ± 1,35 года. Группы сопоставимы по половому составу и длительности диабета. Основная часть детей (86,7%) получала многоразовые инъекции инсулина по интенсифицированной схеме, 8 пациентов (13,3%) осуществляли введение ультракороткого инсулина посредством инсулиновой помпы.

Для выявления причин декомпенсации углеводного обмена использовали систему непрерывного мониторирования глюкозы CGMS, фирмы Medtronic Minimed (США). Этот метод, в сопоставлении с точечными измерениями посредством глюкометра, обеспечивает информацию о величине, продолжительности, частоте и причинах изменений глюкозы в крови, позволяя, таким образом, более адекватно осуществлять контроль за лечением больных СД. Система постоянного мониторирования глюкозы CGMS дает возможность круглосуточно (288 раз в сутки) контролировать уровни гликемии, с количественным анализом и графическим представлением полученных результатов на протяжении 3–4 дней, что позволяет составить четкое представление о характере метаболизма глюкозы в организме и наметить рациональные пути лечения. Сенсор системы CGMS фиксируется подкожно, тестирование глюкозы происходит автоматически в интерстициальной жидкости. Сравнительная оценка уровня глюкозы проводилась в следующие периоды:

1. Период А (08.00–14.00 часов).
2. Период В (14.00–17.00 часов).
3. Период С (17.00–22.00 часа).
4. Период D (22.00–03.00 часа).
5. Период E (03.00–06.00 часов).
6. Период F (06.00–08.00 часов).

Диапазон для нормогликемии устанавливался от 3,9 до 10 ммоль/л (рекомендации Shichiri M. с соавт., 2000; Bode B. W. с соавт., 2005), для гипергликемии — уровень глюкозы более 10 ммоль/л, для гипогликемии — уровень глюкозы менее 3,9 ммоль/л. Проведена оценка препрандиального уровня гликемии, что означало анализ данных за период в 60 мин до начала приема пищи, зафиксированного монитором. Оценка постпрандиального периода означала анализ данных за период в 180 мин от начала приема пищи, зафиксированного монитором.

Статистическая обработка результатов проводилась в операционной системе Windows 98 с использованием статистической программы XLSTATS version 4,0 (Rodney Carr, Австралия, 1998). Для расчета достоверности различия количественных показателей в однородных группах использовался t-критерий Стьюдента, в группах с неоднородным распределением признака — критерий Манна–Уитни. Для сравнения распределения качественных показателей в исследуемых группах детей использовался точный критерий Фишера. Различия считали достоверными при р < 0,05.

Результаты и обсуждение

В данном исследовании проведен анализ причин развития декомпенсации сахарного диабета 1-го типа у детей на основании изучения гликемии, полученной при проведении непрерывного мониторирования глюкозы. В качестве одной из причин декомпенсации рассматривалась длительность диабета, которая составляла от 3 месяцев до 10 лет. При сопоставлении уровня компенсации и длительности болезни была выявлена корреляционная зависимость между длительностью заболевания диабетом и уровнем гликированного гемоглобина r = 0,701, р < 0,0001, что подтверждается и исследованиями других авторов [1, 3]. Медиана продолжительности заболевания диабетом в 1-й группе составила — 2,5 (2,0; 4,5) года, во 2-й группе 8,0 (6,0; 9,0) лет. Достоверность различий между 1-й и 2-й группами: р = 0,001, z = 3,004. В группе с субкомпенсированным диабетом длительность заболевания у 21,43% детей составляла от 3 месяцев до 1 года, у 50,00% пациентов — от 1 года до 5 лет, у 28,57% больных — от 5 до 10 лет. В группе с декомпенсированным СД увеличивалось количество детей с более длительным стажем заболевания: 68,75% пациентов с длительностью диабета от 5 до 10 лет, 18,75% детей, заболевших более 10 лет назад, 6,25% больны от 3 месяцев до 1 года и 6,25% с длительностью диабета от 1 года до 5 лет. Однако у пациентов с небольшим стажем диабета (от 6 месяцев до 1 года и от 1 до 5 лет) отмечалась как компенсация, так и декомпенсация обменных процессов в различной степени выраженности, что свидетельствует о наличии других, более важных факторов, вызывающих ее. Различий по возрастному и половому составу в группах исследования выявлено не было, что исключает влияние этих факторов на отсутствие компенсации диабета.

Далее проведен анализ результатов суточного мониторирования уровня глюкозы в обследуемых группах детей с оценкой амплитуды колебаний гликемии в течение суток, до и после приема пищи, длительности и частоты эпизодов гипо- и гипергликемий.

По данным CGMS пациенты 1-й группы менее половины времени суток (11,76 часа) находились в состоянии нормогликемии, более 45% времени суток (11,04 часа) у них зафиксировано состояние гипергликемии, на долю эпизодов гипогликемии приходилось 5% суток (1,2 часа) (рис. 1).

Уровень среднесуточной гликемии у детей 1-й группы не выходил за границу рекомендуемых целевых показателей (3,9–10,0 ммоль/л), однако максимальная гликемия резко превышали верхнюю границу. Так, постпрандиальная гликемия после завтрака у 57,1% превышала 15,0 ммоль/л, что оставалось не выявленным при обычном 4-кратном контроле.

Средний уровень глюкозы по данным СGMS перед приемами пищи составлял 9,2, 7,7 и 6,85 ммоль/л — перед завтраком, обедом и ужином соответственно. Уровень глюкозы после приема пищи — 10,55, 7,35 и 8,45 ммоль/л соответственно, что укладывалось в диапазон целевой посталиментарной гликемии (5,0–11,0 ммоль/л). Однако у 42,9% детей гликемия в течение 3 часов после завтрака и ужина хотя и не выходила за границу 11,0 ммоль/л, но не возвращалась к исходным значениям до приема пищи. Показатели пре- и постпрандиальной гликемии детей с субкомпенсированным СД по данным непрерывного мониторирования представлены на рис. 2.

Для более детального представления о состоянии углеводного обмена у детей с субкомпенсацией были проанализированы данные СGMS в течение суток. Результаты исследования гликемического профиля детей 1-й группы в эти периоды представлены на рис. 3.

Как свидетельствуют данные CGMS, максимальные показатели гликемии в течение суток резко превышали рекомендуемый целевой диапазон (3,9–10,0 ммоль/л). Среднесуточная гликемия была стабильна с 14:00 до 06:00 (периоды В-Е) и имела небольшую амплитуду колебания от 7,0 до 8,45 ммоль/л, однако с 06:00 до 14:00 (периоды F-A) отмечался подъем гликемии до 10,1 ммоль/л. Максимальные и минимальные показатели гликемии также повышались в ранние утренние часы и сохранялись на высоких цифрах до обеденного времени, указывая на наличие «феномена утренней зари». При индивидуальном анализе кривых СGMS «феномен утренней зари» выявлен у 32,1% детей, которым требовалось дополнительное подведение ультракороткого инсулина в предутренние часы.

У 8 пациентов (28,6%) выявлены скрытые ночные гипогликемии, которые являлись причиной развития последующих эпизодов гипергликемии в 21,4% случаев, что требовало пересмотра схемы введения ночного базисного инсулина со снижением дозы.

Таким образом, данные СGMS помогли выявить следующие причины гипергликемии у детей с субкомпенсированным диабетом: недостаточность дозы ультракороткого инсулина, вводимого перед основными приемами пищи у 57,1% пациентов; наличие «феномена утренней зари» у 32,1% детей, что связано с повышенной активностью контринсулярных гормонов в предутренние часы и возможно обусловлено особенностями возрастного периода (пре- и пубертат); наличие скрытых ночных гипогликемий у 28,6% детей.

При анализе данных СGMS детей 2-й группы установлено, что более 19 часов (что составляет 81% от времени суток) они находились в состоянии стойкой гипергликемии и только незначительное время (4,44 часа) у них отмечалось состояние нормогликемии. Эпизоды гипогликемии в этой группе встречались редко, на них приходилось 1,5% времени суток — 0,36 часа (рис. 4).

Данные суточных кривых глюкозы пациентов 2-й группы показывают наличие гипергликемии в течение всех временных периодов суток, что отличается от данных пациентов 1-й группы и указывает на выраженный дефицит базисного (пролонгированного) инсулина (рис. 5).

Среднесуточная гликемия у детей 2-й группы резко превышала рекомендуемый целевой диапазон (3,9–10,0 ммоль/л). Нарастание гликемии начиналось с вечернего периода времени (период С), продолжалось в течение всей ночи (периоды D, E, F), достигая максимума в утренние часы, что подтверждает выраженный дефицит базисного инсулина как причину декомпенсации диабета у пациентов 2-й группы.

У всех детей данной группы отмечалась гипергликемия натощак и резкое превышение целевых значений гликемии перед приемами пищи. Средний уровень глюкозы крови перед едой составлял 12,95, 11,15 и 10,0 ммоль/л перед завтраком, обедом и ужином соответственно. Уровень посталиментарной гликемии составил 15,1, 11,75 и 10,65 ммоль/л соответственно, что превышало как исходные цифры гликемии до приема пищи, так и верхнюю границу рекомендуемого целевого диапазона (5,0–11,0 ммоль/л) (рис. 6).

Как видно из представленной на рис. 6 кривой CGMS, у большинства детей с декомпенсированным диабетом в течение 3 часов после утреннего приема пищи отмечалось увеличение средних показателей гликемии с 12,95 до 15,1 ммоль/л, достоверное (р = 0,009) увеличение максимальных показателей гликемии с 16,1 до 20,7 ммоль/л (р = 0,0003), при этом цифры минимальных показателей гликемии до и после завтрака практически не отличались: 9,7 и 9,65 ммоль/л. В течение 3 часов после обеда и ужина средние показатели гликемии превышали целевые и исходные показатели до приема пищи.

Эти данные свидетельствуют о несоответствии количества вводимого болюсного инсулина с количеством употребляемых в пищу углеводов, что наряду с дефицитом базисного инсулина является причиной декомпенсации. «Феномен утренней зари» у пациентов данной группы не регистрировался, т. к. гипергликемия в утренние часы сочеталась с гипергликемией в течение всей ночи. Синдром гипогликемии не являлся причиной декомпенсации диабета у пациентов 2-й группы, а был ее следствием, поскольку зафиксированные эпизоды снижения гликемии отмечались после введения корректирующих доз инсулина на гипергликемию и носили редкий характер.

Таким образом, причины отсутствия компенсации диабета у детей с субкомпенсацией и с декомпенсацией углеводного обмена были различными, что требовало и различных подходов к проведению коррекции инсулинотерапии.

Основными причинами гипергликемии у детей с субкомпенсированным диабетом являлись: недостаточность дозы ультракороткого инсулина, вводимого перед основными приемами пищи у 57,1% пациентов, наличие «феномена утренней зари» у 32,1% детей, наличие скрытых ночных гипогликемий у 28,6% детей.

Причиной декомпенсации углеводного обмена у детей 2-й группы являлся дефицит инсулина, как болюсного, так и базисного, что требовало пересмотра схемы всей инсулинотерапии.

При анализе суточных доз базисного и болюсного инсулина установлено, что у детей 2-й группы суточная доза как общего, так и базисного инсулина была значительно ниже аналогичного показателя детей 1-й группы, что подтверждает дефицит базисного инсулина как причину более выраженной декомпенсации в этой группе (табл.).

При сопоставлении данных гликемии, полученных глюкометром с данными CGMS, следует отметить, что 4–5-кратные точечные измерения, которые производит пациент при обычном самоконтроле, пригодны лишь для поддержания хорошей компенсации углеводного обмена. В ситуациях, требующих решения вопроса о коррекции инсулинотерапии, при отсутствии компенсации, точечные измерения не всегда дают полную информацию о динамике колебаний гликемии и могут, напротив, создавать ложные представления о гликемии у больного [6]. Например, выявленные в исследовании ситуации скрытой гипогликемии и «феномен утренней зари» требуют верификации с помощью системы суточного мониторирования.

Таким образом, использование новых систем непрерывного определения уровня глюкозы позволяет более детально изучить состояние гликемии в течение суток, что крайне важно при решении вопроса о тактике изменения дозы инсулина в терапии СД 1-го типа у детей.

Литература

1. Андрианова Е. А., Ширяева Т. Ю., Александрова И. И., Сунцов Ю. И. Оценка степени метаболической компенсации и распространенности диабетических осложнений в российской популяции детей и подростков (итоги проекта «Скрининг осложнений сахарного диабета и оценка лечебной помощи больным») // Сахарный диабет. 2009. № 3. С. 37–42.
2. Дедов И. И., Балаболкин М. И. Новые возможности компенсации сахарного диабета типа 1 и профилактики его сосудистых осложнений. М.: ИМА-пресс, 2003.
3. Дедов И. И., Сунцов Ю. И., Болотская Л. Л. и др. Скрининг осложнений сахарного диабета как метод оценки лечебно-профилактической помощи больным // Сахарный диабет. 2006. № 4. С. 38–42.
4. Древаль А. В. Лечение сахарного диабета и сопутствующих заболеваний. М.: Эксмо, 2010. 352 с.
5. Мельник А. В., Аметов А. С. Управление сахарным диабетом: роль постпрандиальной гипергликемии и возможности ее коррекции // Русский медицинский журнал. 2007. Т. 15. № 27. С. 20–53.
6. Boland Elizabeth, Monsod T. and al. Limitations of conventional metods of self-monitoring of blood glucose: lessons learned from 3 days of continuous glucose sensing in pediatric patients with type 1 diabetes // Diabetes Care. 2001, 24: 1858–1862,
7. Gross T. M. MastrototaroJ: Efficacy and reliability of the continuous glucose monitoring system // Diabetes Technol Ther. 2000, 2 (Suppl. 1): 19–26.
8. ISPAD and International Diabetes Federation (European Region)/Z. La-ron (ed). Consensus guidelines for the management of insulin-dependent (Type 1) diabetes mellitus (IDDM) in childhood and adolescence. Tel Aviv: Freund Publishing House Ltd., 1995.
9. MastrototaroJ: The MiniMed Continuous Glucose Monitoring System (CGMS) (review Article) // J Pediatr Endocrinol Metab. 1999, 12 (Suppl. 3): 751–758.
10. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive tritment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin = dependent diabetes mellitus // N. Engl J Med. 1993, 329: 977–986.

Н. В. Болотова, доктор медицинских наук, профессор
Н. Ю. Филина, кандидат медицинских наук
Л. В. Скучаева

ГБОУ ВПО СГМУ им. В. И. Разумовского Минздравсоцразвития России, Саратов

Контактная информация об авторах для переписки: kafedranv@mail.ru