Стратегии лечения пациентов с ревматоидным артритом, не достигших низкой активности заболевания или ремиссии на фоне монотерапии первым синтетическим

Современные рекомендации Европейской антиревматической лиги (European Ligue Against Rheumatism, EULAR) [1] по лечению пациентов с ревматоидным артритом предлагают в случае неэффективности терапии первым синтетическим болезнь-модифицирующим препаратом добавить к лечению биологический агент в случае наличия у пациента признаков неблагоприятного прогноза, а при отсутствии признаков неблагоприятного прогноза заболевания заменить неэффективный синтетический болезнь-модифицирующий препарат другим синтетическим болезнь-модифицирующим препаратом. Эта рекомендация имеет достаточно низкий уровень доказательности (D) и основана на мнении экспертов, признающих, что данные исследований, посвященных применению базисных препаратов у пациентов с ревматоидным артритом, весьма противоречивы, что обусловливает наличие большого числа возможных схем лечения ревматоидного артрита. Целью настоящей работы явилось освещение данных литературы, объясняющих имеющиеся рекомендации по лечению пациентов с ревматоидным артритом, не ответивших на один синтетический болезнь-модифицирующий препарат, с указанием имеющихся ограничений и достоинств предлагаемых схем лечения.

Введение. Согласно Европейским рекомендациям [1] метотрексат (MTX) является препаратом первой линии в лечении ревматоидного артрита (РА). Назначение МТХ на ранней стадии болезни позволяет достичь цели лечения у большинства пациентов. Напомним, что целью лечения ревматоидного артрита является достижение ремиссии или низкой активности заболевания (в случае невозможности достижения ремиссии). В случае непереносимости метотрексата или наличия противопоказаний к его назначению должен быть назначен другой синтетический болезнь-модифицирующий препарат (синтетический базисный противовоспалительный препарат, сБПВП): лефлуномид (ЛФ), сульфасалазин (ССЗ) или соли золота (внутримышечно, в/м). Вместе с тем ряд пациентов не отвечают на терапию MTX или другие сБПВП, что предполагает выработку новых стратегий лечения для данных пациентов [2].

Обзор литературы. Согласно рекомендациям EULAR, если цель лечения не была достигнута при лечении первым синтетическим болезнь-модифицирующим антиревматическим препаратом, то при наличии признаков неблагоприятного прогноза следует добавить к лечению биологический болезнь-модифицирующий препарат, а при отсутствии признаков неблагоприятного прогноза — заменить первый сБПВП другим сБПВП [1]. Напомним, что признаками неблагоприятного прогноза при РА являются наличие аутоантител, таких как ревматоидный фактор и/или антитела к цитруллинированному пептиду, особенно определяемых в высоких титрах; высокая активность заболевания, согласно композитным индексам (Disease Activity Score (DAS), Simplified Disease Activity Index (SDAI)); большое число припухших суставов; высокий уровень острофазовых показателей (C-реактивный белок, СОЭ) или раннее появление эрозий суставных поверхностей [3–7]. Так как исследований эффективности лечения cБПВП в зависимости от наличия или отсутствия факторов неблагоприятного прогноза не проводилось, то обсуждаемая рекомендация EULAR основана лишь на мнении экспертов. Вместе с тем нельзя сказать, что доказательная база, связанная с изучением эффективности монотерапии и комбинированной терапии метотрексатом отсутствует как таковая. Существует достаточное число исследований, обзоров литературы и несколько метаанализов, посвященных сравнительному анализу различных схем назначения метотрексата и комбинированной терапии с применением метотрексата. Сложность анализа имеющихся данных заключается в том, что большинство исследований имеет различный дизайн, различные схемы лечения с различными инструментами оценки эффективности лечения. Это связано в первую очередь с быстрым изменением представлений о возможных целях и оптимальных схемах лечения РА, а также изменением инструментов оценки активности и эффективности лечения артрита в течение последних десяти лет. Так, если в исследованиях конца ХХ века в основном применялись низкие дозы метотрексата (7,5–10 мг/нед), то в исследованиях 2009–2010 гг., как правило, применялись высокие дозы метотрексата (20–25 мг/нед) [2]. Помимо этого в различных исследованиях использовали разные схемы назначения препаратов (параллельная схема, step-up, step-down режимы), разные способы оценки эффективности терапии, разные критерии ремиссии. Так, при анализе данных Норвежского регистра биологических препаратов NOR-DMARD исходно было установлено наличие 567 различных режимов комбинированной терапии с применением МТХ + сБПВП среди пациентов с РА [8]. В исследованиях, проводимых в Европе для оценки эффективности терапии, в основном использовали такие композитные индексы, как DAS [9], SDAI [10] и критерии ответа на терапию EULAR [11], а в исследованиях, выполнявшихся в Америке, чаще применяли критерии ACR (Американская коллегия ревматологов, American College of Rheumatology response) [12]. В части исследований конца XX века оценивали лишь отдельные симптомы заболевания. Все указанные причины затрудняют выполнение сравнительного анализа материалов имеющихся исследований и выполнение метаанализа. Следует отметить, что, несмотря на большое число доступных анализу публикаций, применение каждой конкретной схемы лечения ревматоидного артрита представлено в единичных исследованиях, что не позволяет исключить из анализа исследования, в которых помимо сБПВП применялись лекарственные препараты, способные оказать воздействие как на эффективность, так и на безопасность лечения. Так, в большинстве имеющихся исследований пациенты получали глюкокортикоиды, что уменьшает мощность сравнительного анализа различных схем с применением сБПВП [13].

Несмотря на описанные выше трудности, существующая в настоящий момент доказательная база способна отчасти объяснить тот факт, что при неэффективности монотерапии сБПВП не рекомендовано переходить к комбинированной терапии сБПВП. Остановимся подробнее на некоторых работах, посвященных рассматриваемой нами проблеме.

В одном из первых известных метаанализов, выполненных Felson D. с соавт. (1994) [14], было показано, что комбинированная терапия сБПВП не превосходит по эффективности монотерапию, при том что токсичность лечения при добавлении второго сБПВП значительно возрастает. Аналогичные выводы сделаны Verhoeven A. c соавт. в опубликованном ими в 1998 г. обзоре литературы [15]. Указанные работы имеют ряд ограничений. Во-первых, в данных обзорах анализировались работы с применением низких доз метотрексата (5–10 мг в неделю), редко применяемых в настоящее время; во-вторых, не проводилось отдельного анализа эффективности лечения у пациентов, которым комбинированная терапия назначалась первично, и пациентов, не ответивших на монотерапию метотрексатом. Последнего недостатка лишено исследование Hochberg M. (2001) c соавт. [16], которое включало только неответчиков на терапию метотрексатом. Указанное исследование показало, что добавление к метотрексату второго сБПВП значительно увеличивает число ответчиков на терапию по критериям ACR (ACR-ответ). Полученные Hochberg M. c соавт. (2001) данные согласуются с результатами исследования Choy E. с соавт. (2005) [17], показавшими также, что повышение эффективности лечения сопровождается повышением токсичности лечения, т. е. увеличением числа лиц, выбывших из исследования в связи с развитием нежелательных явлений.

В 2009 г. был опубликован мета­анализ, выполненный Katchamart W. с соавт. [18], целью которого явился сравнительный анализ эффективности и безопасности монотерапии сБПВП и различных схем комбинированной терапии с применением метотрексата. Авторами были проанализированы данные 19 двойных слепых рандомизированных исследований, включающих анализ эффективности/безопасности терапии метотрексатом. Так как анализируемые работы включали различные инструменты оценки эффективности и безопасности терапии, авторами метаанализа в качестве показателя эффективности лечения использовалась частота выбывания из исследования пациентов с неэффективностью терапии, в качестве показателя безопасности лечения — частота выбывания из исследования пациентов в связи с развитием нежелательных явлений; при наличии возможности сравнивали частоту достижения пациентами ответа на терапию согласно критериям ACR или EULAR. Из шести исследований, в которых монотерапия или комбинированная терапия метотрексатом назначались пациентам первично, только в одном было показано превосходство комбинированной терапии (МТХ + циклоспорин А (ЦсА)) над монотерапией МТХ [19]. Следует отметить, что в данном исследовании в обeих сравниваемых схемах применялся бетаметазон внутрисуставно, что снижает ценность полученных результатов, т. к. предполагается, что комбинация базисных препаратов с глюкокортикоидами более эффективна, чем терапия без глюкокортикоидов. В пяти из шести исследований (изучались комбинации МТХ + ССЗ, МТХ + ЦсА и МТХ + доксициклин) были доступны данные по выбыванию пациентов из исследования в связи с неэффективностью или токсичностью лечения. Установлена более низкая частота выбывания из исследования пациентов с комбинированным лечением в связи с неэффективностью лечения по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию МТХ, хотя различия и не достигли статистической значимости (risk ratio (RR) = 0,63, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,34, 1,17). Вместе с тем отмечалось значимое увеличение числа лиц, выбывших из исследования в связи с токсичностью комбинированной терапии, RR = 1,72 (95% ДИ 1,04, 2,83).

При анализе исследований, включавших лиц с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом (в ходе описываемого метаанализа) было проанализировано пять исследований. Комбинированная терапия в данных исследованиях была представлена следующими схемами: МТХ + ЛФ; МТХ + ЦсА; МТХ + соли золота в/м; МТХ + левофлоксацин. Для первичных неответчиков на монотерапию метотрексатом была показана большая эффективность комбинированной терапии над монотерапией МТХ, RR = 2,52 (95% ДИ 1,92, 3,28), RR = 4,54 (95% ДИ 2,51, 8,02), RR = 2,52 (95% ДИ 2,08, 15,01) для ACR20-, ACR50- и ACR70-ответа на терапию соответственно. В данных исследованиях не оценивалось наличие ACR-ремиссии и ответа на терапию согласно критериям EULAR. В трех из пяти указанных исследований (МТХ + ЛФ, МТХ + ЦсА, МТХ + соли золота в/м) были доступны данные о лицах, выбывших из-за недостаточного эффекта или токсичности терапии. Было показано значимое уменьшение числа лиц, получавших комбинированную терапию, выбывших из исследования в связи с недостаточной эффективностью терапии, по сравнению с лицами, получавшими монотерапию метотрексатом, RR = 0,42 (95% ДИ 0,21, 0,84). Вместе с тем и число лиц, выбывших в связи с развитием нежелательных явлений в группе лиц, получавших комбинированную терапию, значимо возросло, RR = 1,89 (95% ДИ 1,05, 3,41).

При анализе токсичности комбинированной терапии для всех исследований было показано, что сочетание МТХ с солями золота в/м или азатиоприном приводит к увеличению числа побочных эффектов в целом, RR = 1,67 (95% ДИ 1,21, 2,3) и 2,61 (95% ДИ 1,22, 5,55) соответственно. Для сочетаний МТХ + ССЗ или МТХ + ЛФ характерно увеличение числа нежелательных явлений с поражением желудочно-кишечного тракта, RR = 1,75 (95% ДИ 1,14, 2,67) и 1,67 (95% ДИ 1,17, 2,4) соответственно. Сочетание МТХ + ЛФ увеличивает риск повышения активности печеночных ферментов, RR = 4,8 (95% ДИ 2,58, 7,15).

При суммарной оценке соотношения польза/риск, основанной на учете числа пациентов, выбывших из исследования в связи с неэффективностью/токсичностью лечения, в 13 исследованиях было показано, что повышение эффективности комбинированной терапии сБПВП по сравнению с монотерапией МТХ сопровождается повышением токсичности лечения. Единственная комбинация, для которой было установлено положительное соотношение польза/риск по сравнению с монотерапией МТХ, было сочетание МТХ + ССЗ + гидроксихлорохин (ГХХ) с RR = 0,3 (95% ДИ 0,14, 0,65). В проанализированных в рассматриваемом метаанализе исследованиях также, как и в более ранних работах, применялись достаточно низкие дозы метотрексата (5–15 мг в неделю). В данный метаанализ были включены исследования с препаратами, в реальной практике не применяющимися для базисной терапии ревматоидного артрита (доксициклин, левофлоксацин). Как уже упоминалось выше, в ряде исследований применялись глюкокортикоиды, в том числе внутрисуставно, что делает невозможным учет суммарной дозы применявшихся препаратов и сравнительный анализ данной терапии. Сочетанное применение глюкокортикоидов могло изменить как результаты, связанные с эффективностью, так и результаты, связанные с токсичностью лечения.

В 2010 г. был опубликован другой системный обзор, посвященный болезнь-модифицирующей терапии РА [20]. Принципиально все исследования, включенные в данный обзор, были разделены на две группы. Первая группа включала исследования, различавшиеся стратегиями (схемами) лечения. Вторая группа включала исследования с общими исходами и стратегиями, но различными препаратами. Это связано с тем, что помимо ответа на вопрос, является ли изучаемый препарат эффективным в лечении данного заболевания, существует необходимость в ответе на вопрос, когда, кому и в какой последовательности должны назначаться изучаемые препараты. Мы не будем останавливаться на обзоре исследований, изучающих различные стратегии ведения пациентов, отметим лишь, что интенсивное наблюдение за пациентом с РА с быстрым титрованием дозы препаратов и более интенсивная терапия показали лучшие результаты, чем традиционные схемы лечения. Остановимся подробнее на исследованиях, объединенных общими конечными точками (ремиссия или низкая активность заболевания) и общими критериями включения. Указанная группа состояла из шести рандомизированных клинических исследований [21–26] и одного проспективного когортного исследования [27]. В исследованиях Finish Rheumatoid Arthritis Combination Therapy (FIN-RACo) [28] и исследовании BeST [29] было показано более быстрое и значимое улучшение клинических показателей активности артрита и функции суставов у пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с лицами, получавшими монотерапию сБПВП. В исследовании FIN-RACo сравнивалась терапия ССЗ + МТХ + ГХХ с монотерапией ССЗ; в исследовании BeST при неэффективности монотерапии МТХ выполнялась последовательная смена МТХ на ССЗ и на ЛФ или последовательно добавлялись к МТХ ССЗ и ГХХ, в качестве схем сравнения использовались комбинации МТХ + ССЗ + преднизолон и МТХ + инфликсимаб (во всех схемах выполнялось титрование дозы МТХ). Использование в исследовании BeST схем с применением преднизолона и инфликсимаба не позволяет дать однозначный ответ о различиях в эффективности монотерапии сБПВП и комбинированной терапии сБПВП. В исследовании FIN-RACo к терапии ССЗ + МТХ + ГХХ через 6 месяцев был добавлен инфликсимаб или плацебо (исследование NEO-RACo), в результате чего была показана большая частота ремиссии в группе с добавлением инфликсимаба по сравнению с группой плацебо. В исследовании GUEPARD [24] также был показан более быстрый эффект (по индексу DAS) у пациентов, получавших исходно метотрексат с адалимумабом, по сравнению с лицами, получавшими монотерапию МТХ. Особенностью этого исследования явилось быстрое (через 3 месяца) присоединение адалимумаба к метотрексату в случае недостижения ремиссии на фоне монотерапии МТХ, после чего в группе неответчиков на терапию МТХ наблюдалось быстрое улучшение клинических и функциональных показателей (сопоставимое с результатами у лиц, исходно получавших комбинированную терапию).

С учетом большого интереса к указанной проблеме, продолжают появляться новые исследования, целью которых является сравнение эффективности и безопасности базисной терапии РА. Одним из таких исследований является SWEFOT trial [30]. В данном исследовании пациентам с ранним (< 1 года) РА (n = 486) назначался метотрексат в дозе 20 мг в неделю (или максимально переносимой дозе), через 3–4 месяца пациенты, не достигшие низкой активности заболевания (n = 258), были рандомизированы на две группы: пациенты первой группы получали МТХ + ССЗ + ГХХ (n = 130), пациенты второй группы — МТХ + инфликсимаб (n = 128). Первичной конечной точкой являлось достижение хорошего ответа согласно критериям EULAR через 12 месяцев. 25% пациентов, получавших комбинированную терапию синтетическими БПВП, и 39% пациентов, получавших МТХ + инфликсимаб, достигли первичной конечной точки, RR = 1,59 (95% ДИ 1,1, 2,3), p = 0,016. По частоте развития нежелательных явлений группы были сопоставимы. Данные исследования SWEFOT согласуются с данными, полученными при анализе результатов одного из крупных когортных исследований (NOR-DMARD регистр [8]). Целью этого исследования было сравнение эффективности комбинированной терапии МТХ + сБПВП (МТХ + ССЗ (n = 56); МТХ + ГХХ (n = 27); МТХ + ССЗ + ГХХ (n = 44); МТХ + ЛФ (n = 2)) с эффективностью МТХ + ингибитор фактора некроза опухоли альфа (иФНО-альфа) (n = 98) у пациентов с неполным эффектом монотерапии МТХ. Вторичной целью исследования было изучение эффективности комбинированной терапии МТХ + иФНО-альфа у пациентов, не ответивших на комбинированную терапию МТХ + сБПВП (n = 38). Средние дозы метотрексата на момент вступления в исследование составили 17,0/16,5 мг в неделю для пациентов, получавших МТХ + иФНО-альфа, и пациентов, получавших МТХ + сБПВП, соответственно. На момент вступления в исследование 56% и 59% пациентов указанных групп принимали преднизолон (7,0–7,5 мг/сутки). В ходе исследования была показана большая эффективность комбинированной терапии МТХ + иФНО-альфа по сравнению с терапией МТХ + сБПВП: число пациентов, достигших DAS28 < 2,6, составило 29,0% и 11,6% через 3 месяца; 34,5% и 12,9% через 6 месяцев терапии соответственно. Была показана большая эффективность тройной терапии МТХ + ССЗ + ЛФ по сравнению с двойной терапией, но и тройная терапия сБПВП уступала по эффективности сочетанию синтетических и биологических болезнь-модифицирующих препаратов. Интересно, что пациенты, не ответившие на комбинированную терапию синтетическими БПВП, реже достигали ремиссии и имели в динамике худшие показатели активности заболевания, чем пациенты, сразу получившие комбинированную терапию с применением биологических агентов. Это может быть связано как с потерей времени в ходе длительного лечения сБПВП, так и с особенностями заболевания у данных пациентов (наличие факторов неблагоприятного прогноза), которые могут частично объяснять неэффективность предшествующей терапии комбинацией сБПВП. Существенными ограничениями данных NOR-DMART регистра явилось отсутствие анализа безопасности лечения и рентгенологических данных, а также тот факт, что часть пациентов принимала преднизолон. Вместе с тем, как и все когортные исследования, данная работа отражает результаты деятельности практических ревматологов в реальной клинической практике на протяжении длительного (10 лет) периода, что делает полученные результаты особенно ценными. Несмотря на то, что в исследовании SWEFOT и NOR-DMART регистре была продемонстрирована большая эффективность комбинированной терапии МТХ + иФНО-альфа по сравнению с комбинированной терапией сБПВП, одновременно было установлено, что каждый пятый неответчик на монотерапию метотрексатом достигает ремиссии при назначении комбинированного лечения сБПВП. Последний факт требует продолжения исследования комбинированной терапии сБПВП у пациентов с РА с изучением ее воздействия на такой исход, как повреждение суставов, и анализом экономической эффективности лечения.

Число исследований, для которых возможно сопоставление клинических и рентгенографических данных у пациентов, получавших монотерапию метотрексатом или комбинированную терапию сБПВП, весьма ограничено, что делает на настоящем этапе практически невозможным сравнение влияния монотерапии и комбинированной терапии сБПВП на прогрессирование структурных повреждений у пациентов с РА.

Заключение. Несмотря на наличие определенных сложностей в анализе данных, связанных с применением сБПВП у пациентов с РА, в настоящий момент имеется достаточное число исследований, показывающих, что при неэффективности первого сБПВП наиболее безопасной и эффективной стратегией лечения является замена на другой сБПВП или добавление биологического агента. Применение комбинированной терапии сБПВП, согласно данным приведенных выше исследований, не приводит к увеличению соотношения польза/риск по сравнению с монотерапией РА. Таким образом, пациентам, не достигшим ремиссии или низкой активности ревматоидного артрита при монотерапии синтетическим базисным противовоспалительным препаратом, при наличии признаков неблагоприятного прогноза рекомендовано присоединение к лечению биологического БПВП, при отсутствии признаков неблагоприятного прогноза — замена неэффективного сБПВП на другой сБПВП.

Парадокс последнего десятилетия развития ревматологии заключается в том, что значительный успех, связанный с применением новых лекарственных препаратов, с одной стороны, обусловил значительный прогресс в понимании патогенеза ревматических заболеваний и расширении возможностей исследователей и практических ревматологов, а с другой стороны, привел к пересмотру схем применения лекарственных средств, используемых в ревматологии уже более 50 лет (например, метотрексата и глюкокортикоидов). В связи с этим экспертами, разработавшими последние Европейские рекомендации по лечению ревматоидного артрита, обозначены новые вопросы, связанные с применением синтетических БПВП при данной нозологии [22]:

• Какие различия могут быть получены при сравнении схем лечения с применением комбинации монотерапии метотрексатом с глюкокортикоидами, комбинации нескольких сБПВП, включая метотрексат, с глюкокортикоидами, комбинации нескольких сБПВП, включая метотрексат, без глюкокортикоидов и комбинации метотрексата с биологическими агентами?
• Существуют ли предикторы ответа на синтетические БПВП или сочетание метотрексата с биологическими агентами?
• Каков эффект от присоединения антималярийных препаратов к лечению метотрексатом или сульфасалазином?

Ответы на данные вопросы способны повысить уровень доказательности некоторых из существующих рекомендаций и могут способствовать улучшению эффективности лечения пациентов ревматоидным артритом.

Литература

1. Smolen J. S., Landewe R., Breedveld F. C., Dougados M., Emery P., Gaujoux-Viala C. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs // Ann Rheum Dis. 2010, Jun; 69 (6): 964–975.
2. Visser K., van der Heijde D. Optimal dosage and route of administration of methotrexate in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature // Ann Rheum Dis. 2009, Jul; 68 (7): 1094–1099.
3. Scott D. L., Symmons D. P., Coulton B. L., Popert A. J. Long-term outcome of treating rheumatoid arthritis: results after 20 years // Lancet. 1987, May 16; 1 (8542): 1108–1111.
4. Rantapaa-Dahlqvist S. Diagnostic and prognostic significance of autoantibodies in early rheumatoid arthritis // Scand J Rheumatol. 2005, Mar-Apr; 34 (2): 83–96.
5. Nell V. P., Machold K. P., Stamm T. A., Eberl G., Heinzl H., Uffmann M. et al. Autoantibody profiling as early diagnostic and prognostic tool for rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2005, Dec; 64 (12): 1731–1736.
6. Van der Heijde D. M., van Riel P. L., van Leeuwen M. A., van ‘t Hof M. A., van Rijswijk M. H., van de Putte L. B. Prognostic factors for radiographic damage and physical disability in early rheumatoid arthritis. A prospective follow-up study of 147 patients // Br J Rheumatol. 1992, Aug; 31 (8): 519–525.
7. Smolen J. S., Van Der Heijde D. M., St Clair E. W., Emery P., Bathon J. M., Keystone E. et al. Predictors of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis treated with high-dose methotrexate with or without concomitant infliximab: results from the ASPIRE trial // Arthritis Rheum. 2006, Mar; 54 (3): 702–710.
8. Lie E., van der Heijde D., Uhlig T., Mikkelsen K., Kalstad S., Kaufmann C. et al. Treatment strategies in patients with rheumatoid arthritis for whom methotrexate monotherapy has failed: data from the NOR-DMARD register // Ann Rheum Dis. 2011, Dec; 70 (12): 2103–2110.
9. Prevoo M. L., van ‘t Hof M. A., Kuper H. H., van Leeuwen M. A., van de Putte L. B., van Riel P. L. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1995, Jan; 38 (1): 44–48.
10. Smolen J. S., Breedveld F. C., Schiff M. H., Kalden J. R., Emery P., Eberl G. et al. A simplified disease activity index for rheumatoid arthritis for use in clinical practice // Rheumatology (Oxford). 2003, Feb; 42 (2): 244–257.
11. Van Gestel A. M., Haagsma C. J., van Riel P. L. Validation of rheumatoid arthritis improvement criteria that include simplified joint counts // Arthritis Rheum. 1998. Oct; 41 (10): 1845–1850.
12. Albert D. A., Huang G., Dubrow G., Brensinger C. M., Berlin J. A., Williams H. J. Criteria for improvement in rheumatoid arthritis: alternatives to the American College of Rheumatology 20 // J Rheumatol. 2004, May; 31 (5): 856–866.
13. Smolen J. S., Aletaha D., Keystone E. Superior efficacy of combination therapy for rheumatoid arthritis: fact or fiction? // Arthritis Rheum. 2005, Oct; 52 (10): 2975–2983.
14. Felson D. T., Anderson J. J., Meenan R. F. The efficacy and toxicity of combination therapy in rheumatoid arthritis. A meta-analysis // Arthritis Rheum. 1994, Oct; 37 (10): 1487–1491.
15. Verhoeven A. C., Boers M., Tugwell P. Combination therapy in rheumatoid arthritis: updated systematic review // Br J Rheumatol. 1998, Jun; 37 (6): 612–619.
16. Hochberg M. C., Tracy J. K., Flores R. H. «Stepping-up» from methotrexate: a systematic review of randomised placebo controlled trials in patients with rheumatoid arthritis with an incomplete response to methotrexate // Ann Rheum Dis. 2001, Nov; 60 Suppl 3: iii51–54.
17. Choy E. H., Smith C., Dore C. J., Scott D. L. A meta-analysis of the efficacy and toxicity of combining disease-modifying anti-rheumatic drugs in rheumatoid arthritis based on patient withdrawal // Rheumatology (Oxford). 2005, Nov; 44 (11): 1414–1421.
18. Katchamart W., Trudeau J., Phumethum V., Bombardier C. Efficacy and toxicity of methotrexate (MTX) monotherapy versus MTX combination therapy with non-biological disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis // Ann Rheum Dis. 2009, Jul; 68 (7): 1105–1112.
19. Hetland M. L., Stengaard-Pedersen K., Junker P., Lottenburger T., Ellingsen T., Andersen L. S. et al. Combination treatment with methotrexate, cyclosporine, and intraarticular betamethasone compared with methotrexate and intraarticular betamethasone in early active rheumatoid arthritis: an investigator-initiated, multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled study // Arthritis Rheum. 2006, May; 54 (5): 1401–1409.
20. Knevel R., Schoels M., Huizinga T. W., Aletaha D., Burmester G. R., Combe B. et al. Current evidence for a strategic approach to the management of rheumatoid arthritis with disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2010. Jun; 69 (6): 987–994.
21. Mottonen T., Hannonen P., Leirisalo-Repo M., Nissila M., Kautiainen H., Korpela M. et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. FIN-RACo trial group // Lancet. 1999, May 8; 353 (9164): 1568–1573.
22. Rantalaiho V., Korpela M., Hannonen P., Kautiainen H., Jarvenpaa S., Leirisalo-Repo M. et al. The good initial response to therapy with a combination of traditional disease-modifying antirheumatic drugs is sustained over time: the eleven-year results of the Finnish rheumatoid arthritis combination therapy trial // Arthritis Rheum. 2009, May; 60 (5): 1222–1231.
23. Goekoop-Ruiterman Y. P., de Vries-Bouwstra J. K., Allaart C. F., van Zeben D., Kerstens P. J., Hazes J. M. et al. Comparison of treatment strategies in early rheumatoid arthritis: a randomized trial // Ann Intern Med. 2007, Mar 20; 146 (6): 406–415.
24. Soubrier M., Puechal X., Sibilia J., Mariette X., Meyer O., Combe B. et al. Evaluation of two strategies (initial methotrexate monotherapy vs its combination with adalimumab) in management of early active rheumatoid arthritis: data from the GUEPARD trial // Rheumatology (Oxford). 2009, Nov; 48 (11): 1429–1434.
25. Saunders S. A., Capell H. A., Stirling A., Vallance R., Kincaid W., McMahon A. D. et al. Triple therapy in early active rheumatoid arthritis: a randomized, single-blind, controlled trial comparing step-up and parallel treatment strategies // Arthritis Rheum. 2008, May; 58 (5): 1310–1317.
26. Ferraccioli G. F., Gremese E., Tomietto P., Favret G., Damato R., Di Poi E. Analysis of improvements, full responses, remission and toxicity in rheumatoid patients treated with step-up combination therapy (methotrexate, cyclosporin A, sulphasalazine) or monotherapy for three years // Rheumatology (Oxford). 2002, Aug; 41 (8): 892–898.
27. Verschueren P., Esselens G., Westhovens R. Daily practice effectiveness of a step-down treatment in comparison with a tight step-up for early rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). 2008, Jan; 47 (1): 59–64.
28. Korpela M., Laasonen L., Hannonen P., Kautiainen H., Leirisalo-Repo M., Hakala M. et al. Retardation of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis by initial aggressive treatment with disease-modifying antirheumatic drugs: five-year experience from the FIN-RACo study // Arthritis Rheum. 2004. Jul; 50 (7): 2072–2081.
29. Allaart C. F., Goekoop-Ruiterman Y. P., de Vries-Bouwstra J. K., Breedveld F. C., Dijkmans B. A. Aiming at low disease activity in rheumatoid arthritis with initial combination therapy or initial monotherapy strategies: the BeSt study // Clin Exp Rheumatol. 2006, Nov-Dec; 24 (6 Suppl 43): S. 77–82.
30. Van Vollenhoven R. F., Ernestam S., Geborek P., Petersson I. F., Coster L., Waltbrand E. et al. Addition of infliximab compared with addition of sulfasalazine and hydroxychloroquine to methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis (Swefot trial): 1-year results of a randomised trial // Lancet. 2009, Aug 8; 374 (9688): 459–466.