Современные режимы антибактериальной терапии инфекций нижних дыхательных путей

Инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП) являются одними из наиболее распространенных заболеваний человека и до настоящего времени занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности от инфекционных болезней. Так, в отношении заболеваемости внебольничной пневмонией (ВП) известно, что ежегодно общее число взрослых больных ВП в пяти европейских странах (Великобритания, Франция, Италия, Германия, Испания) превышает 3 млн человек, в США регистрируется порядка 5–6 млн случаев заболевания, а в РФ расчетные данные говорят о 1,5 млн заболевших в год [1–3]. Хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) в странах Евросоюза и Северной Америки страдают от 4% до 10% взрослого населения [4]. При этом в структуре общей смертности среди лиц старше 45 лет ХОБЛ занимает 4-е место, уступая только сердечно-сосудистым, цереброваскулярным заболеваниям и пневмонии, ежегодно становясь причиной смерти более 2,75 млн человек [5]. Кроме всего прочего, эксперты ВОЗ прогнозируют, что к 2020 г. общемировая распространенность ХОБЛ переместится с 12-го места на 5-е, а смертность от этого заболевания к 2030 г. удвоится [6].

Этиология ИНДП

В этиологии ВП преимущественное значение имеют Streptococcus pneumoniae, выявляемый в 30–50% случаев заболевания [7], и «атипичные» микроорганизмы, на долю которых приходится от 8% до 30% — Chlamydophila pneumonae, Mycoplasma pneumoniae и Legionella pneumophila [8]. Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa встречаются реже (3–10%). Гемофильная палочка выявляется чаще всего у больных ВП с сопутствующей хронической бронхолегочной патологией, у курильщиков. Клиническое значение K. pneumoniae, S. аureus и P. aeruginosa возрастает при наличии таких факторов риска, как алкоголизм, проживание в домах престарелых, наличие сопутствующих заболеваний, длительная терапия пероральными кортикостероидами и частые/повторные курсы антибактериальной терапии [9, 10]. P. aeruginosa выделяется, как правило, у больных с бронхоэктатической болезнью, муковисцидозом.

Основными возбудителями инфекционного обострения ХОБЛ являются H. influenzae, S. pneumoniae и Moraxella catarrhalis, удельный вес которых, по данным различных исследователей, составляет 13–46%, 7–26% и 9–20% соответственно [11–13]. Реже из образцов мокроты больных ХОБЛ выделяют Haemophilus parainfluenzae, S. aureus, P. aeruginosa и представителей семейства Enterobacteriaceae [14, 15]. Удельный вес «атипичных» возбудителей — Mycoplasma pneumoniae

и Chlamidophila pneumoniae в развитии обострений составляет порядка 5%, однако точная распространенность данных инфекций пока неизвестна. Так, в одних исследованиях маркеры острой хламидийной инфекции выявляются в 5–10% случаев [16], а в других отсутствуют [17]. Порядка 30% обострений ХОБЛ имеют вирусную природу [18, 19]. Чаще всего выявляют риновирусы — 20–25%, реже вирусы гриппа — 3–10% [13, 20]. Кроме всего прочего, доказано, что вирусная инфекция служит неким «проводником» развития обострения в более чем 50% случаев [21].

Антибиотикорезистентность основных возбудителей ИНДП

Существенную проблему представляет растущая во всем мире резистентность S. pneumoniae к пенициллину. Так, по данным многоцентрового исследования Alexander Project, распространенность резистентных штаммов пневмококка варьирует от 0% до 56% [22]. При этом устойчивость S. pneumoniae к пенициллину часто ассоциируется с резистентностью к другим группам антибиотиков (макролиды, тетрациклины). Данные о резистентности клинических штаммов S. pneumoniae в Российской Федерации в 2006–2009 гг. представлены в табл. 1. Они свидетельствуют о том, что уровень устойчивости пневмококков к пенициллину в нашей стране остается стабильным и не превышает 10%, при этом в большинстве случаев выявляются умеренно резистентные штаммы [23]. В то же время к основному антибиотику, применяемому в амбулаторной практике, — амоксициллину частота умеренно резистентных штаммов не превышает 0,4%. Уровень устойчивости

H. influenzae к аминопенициллинам в России также остается низким, составляя 4,7% [24].

Современные режимы антибактериальной терапии ВП

Алгоритм эмпирической антибиотикотерапии ВП представлен в табл. 2. Целесообразно выделять группы пациентов с ВП, различающиеся по степени тяжести заболевания, наличию сопутствующей патологии и предшествующему приему антибактериальных препаратов, что в свою очередь позволяет актуализировать круг потенциальных возбудителей заболевания и, соответственно, определить направления антибактериальной терапии. В соответствии с данным подходом выделяют пациентов с ВП нетяжелого течения, не требующих госпитализации и наблюдающихся в амбулаторных условиях, пациентов с ВП, требующих госпитализации, и больных с тяжелым течением ВП [1].

В отношении амбулаторных пациентов с нетяжелой ВП можно также провести разделение на две группы, которые различаются между собой по этиологической структуре и тактике антибактериальной терапии. В первую группу включены пациенты без сопутствующих заболеваний, не принимавших в последние 3 месяца антибактериальные препараты. В качестве средств выбора рекомендуются амоксициллин или «современные» макролидные антибиотики (азитромицин, кларитромицин). Макролидам следует отдавать предпочтение при непереносимости бета-лактамных антибиотиков или при подозрении на атипичную этиологию заболевания (M. pneumoniae, C. pneumoniae). В то же время использование «респираторных» фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) у пациентов без сопутствующей патологии и/или при отсутствии факторов риска инфицирования лекарственно-устойчивыми пневмококками не приветствуется, так как широкое использование препаратов данной группы может привести к селекции антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов [3].

Во вторую группу включены пациенты, получавшие в последние 3 месяца антибактериальные препараты, и больные сопутствующими заболеваниями (ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, заболевания печени, злоупотребление алкоголем, наркомания, дефицит массы тела, курение). Учитывая вероятность участия в этиологии заболевания полирезистентных пневмококков

¹, грамотрицательных микроорганизмов² (в том числе обладающих некоторыми механизмами антибиотикорезистентности), а также ко-инфекции, пациентам данной группы рекомендовано проведение комбинированной терапии — «защищенный» аминопенициллин + макролид. Альтернативой может быть применение «респираторных» фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин). Режимы дозирования препаратов представлены в табл. 3.

Рекомендуемый режим приема антибактериальных препаратов при нетяжелой ВП — пероральный. Парентеральное введение антибиотиков при нетяжелой ВП должно применяться лишь в единичных случаях (например, предполагаемая низкая комплаентность больного). В таких случаях применяются цефалоспорины III поколения (желательно, цефтриаксон). Антибактериальная терапия при нетяжелой ВП может быть завершена по достижении стойкой нормализации температуры тела (< 37,5 °С) в течение 3–4 дней. При таком подходе средняя продолжительность терапии составляет 7–10 дней. В случае наличия клинических и/или эпидемиологических данных о микоплазменной или хламидийной этиологии ВП продолжительность терапии составляет 14 дней.

У пациентов с ВП, требующей госпитализации, стартовая терапия предполагает использование парентеральных антибиотиков, при этом предпочтительным является использование ступенчатой терапии. Рекомендованными режимами терапии являются парентеральные бета-лактамы (бензилпенициллин, ампициллин, «ингибиторозащищенные» аминопенициллины, цефалоспорины III поколения) в комбинации с «современными» макролидами (азитромицином либо кларитромицином) для перорального приема. Доказано, что наличие в стартовом режиме терапии препарата, активного в отношении «атипичных» микроорганизмов, улучшает прогноз и сокращает продолжительность пребывания пациентов в стационаре [1, 3]. Кроме того, комбинированная терапия «бета-лактам + макролид» характеризуется более низкой частотой неэффективности терапии по сравнению с монотерапией [25, 26]. Альтернативным режимом лечения является ступенчатая терапия «респираторными» фторхинолонами (левофлоксацин, моксифлоксацин).

Режим терапии в случае тяжелой ВП у госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) пациентов должен быть направлен против S. pneumoniae, Legionella spp., представителей рода Enterobacteriaceae. В этой связи препаратами выбора для лечения ВП в ОРИТ являются внутривенные цефалоспорины III поколения или «ингибиторозащищенные» пенициллины (амоксициллин/клавуланат) в комбинации с макролидами для внутривенного введения (эритромицин, кларитромицин, спирамицин и азитромицин). Альтернативой является парентеральное использование «респираторных» фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин) в комбинации с цефалоспоринами III поколения (цефотаксим, цефтриаксон). В случае тяжелой ВП, вызванной

P. aeruginosa³, препаратами выбора являются цефтазидим, цефепим, цефоперазон/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, карбапенемы (меропенем, имипенем), ципрофлоксацин. Все вышеуказанные препараты можно применять в монотерапии либо в комбинации с аминогликозидами II–III поколения (нетилмицин, амикацин). При подозрении на аспирацию рекомендовано применение амоксициллина/клавуланата, амоксициллина/сульбактама, цефоперазона/сульбактама, тикарциллина/клавуланата, пиперациллина/тазобактама, карбапенемов.

Обострение ХОБЛ

Классическими признаками, характеризующими обострение заболевания, являются критерии, предложенные Anthonisen N. и соавт. [27]: появление или усиление одышки; увеличение объема отделяемой мокроты и усиление гнойности мокроты. Наличие всех трех вышеуказанных критериев описывается как I тип, двух из них — как II тип, одного — как III тип обострения заболевания. Наибольший эффект от применения антибиотиков наблюдается при наличии всех трех признаков [28], а также у лиц с выраженной бронхообструкцией [29]. Напротив, отсутствие гнойной мокроты является надежным предиктором небактериальной этиологии обострения, что делает назначение антибиотиков нецелесообразным [30]. Показаниями к назначению антимикробных препаратов при обострении ХОБЛ являются [31]:

• обострение ХОБЛ I типа;
• обострение ХОБЛ II типа при наличии гнойной мокроты;
• любое обострение ХОБЛ, требующее проведения неинвазивной или искусственной вентиляции легких.

Алгоритм антибактериальной терапии пациентов с инфекционным обострением ХОБЛ представлен в табл. 4. Антибиотиками выбора у пациентов с простым/неосложненным обострением ХОБЛ (нечастые (< 4) обострения заболевания в течение 12 месяцев, возраст до 60 лет, отсутствие серьезной сопутствующей патологии, незначительные или умеренные нарушения бронхиальной проходимости — объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ

₁) ≥ 50% от должных значений) являются амоксициллин, «современные» макролиды (азитромицин, кларитромицин) и цефуроксима аксетил.

Напротив, в группе пациентов, переносящих осложненное обострение ХОБЛ (возраст пациента ≥ 60 лет, и/или выраженные нарушения вентиляционной функции легких — ОФВ₁ < 50% от должных значений, и/или наличие серьезных сопутствующих заболеваний — сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, заболевания печени и почек с нарушениями их функции и др., и/или ≥ 4 обострения в течение 12 месяцев, и/или госпитализации по поводу обострения в предшествующие 12 месяцев, и/или использование системных глюкокортикостероидов или антибиотиков в предшествующие 3 месяцев), рекомендуется применение «респираторных» фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) или ингибиторозащищенных пенициллинов. Присутствие же факторов риска синегнойной инфекции (ОФВ1 < 35% от должных значений, хроническое отделение гнойной мокроты, наличие бронхоэктазов, предшествующее выделение

P. aeruginosa из мокроты) определяет выбор в пользу левофлоксацина.

Продолжительность антибактериальной терапии составляет, как правило, не менее 7 дней. Путь введения антибиотиков выбирается исходя из степени тяжести обострения. Режимы дозирования препаратов представлены в табл. 3. Для амбулаторных пациентов предпочтительным является пероральный прием антимикробных препаратов, в случае тяжелого обострения возможно назначение парентеральных антибиотиков. В случае клинической неэффективности, рецидива или возникновения очередного обострения ХОБЛ в течение трех месяцев после проведения курса антибактериальной терапии целесообразно назначать препарат, обладающий клинической и микробиологической эффективностью в отношении потенциального возбудителя обострения, но относящийся к другому классу антибиотиков.

Литература

1. Чучалин А. Г., Синопальников А. И., Козлов Р. С. и соавт. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Москва: 2010. 82 с.
2. Woodhed M., Blasi F., Ewig S. et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections // Eur Respir J. 2005; 26: 1138–1180.
3. Mandell L. A., Wunderink R. G., Anzueto A. et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults. Доступно на: http: // www.thoracic.org/sections/publications/statements/pages/mtpi/idsaats-cap.html.
4. Roche N., Huchon G. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease // Rev Prat. 2004; 54 (13): 1408–1413.
5. World Health Report 2000. Health systems: improving performance. Annex table 3. 2000 World Health Organization. Geneva, Switzerland.
6. Lopez A. D., Murray C. The global burden of disease 1990–2020 // Nat Med. 1998; 4: 1241–1243.
7. Jokinen C., Heiskanen L., Juvonen H. et al. Microbial etiology of community-acquired pneumonia in the adult population of 4 municipalities in Eastern Europe // Clin Infect Dis. 2001; 32: 1141–1154.
8. Marrie T. J., Peeling R. W., Fine M. J. et al. Ambulatory patients with community-acquired pneumonia: the frequency of atypical agents and clinical course // Am J Med. 1996; 101: 508–515.
9. Paganin F., Lilienthal F., Bourdin A. et al. Severe community-acquired pneumonia: assessment of microbial aetiology as mortality factor // Eur Respir J. 2004; 24: 779–785.
10. Arancibia F., Bauer T. T., Ewig S. et al. Community-acquired pneumonia due to gram-negative bacteria and Pseudomonas aeruginosa: incidence, risk, and prognosis // Arch Intern Med. 2002; 162: 1849–1858.
11. Sethi S. Bacteria in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // The Proceedings of the American Thoracic Society. 2004; 1: 109–4.
12. Murphy T., Parameswaran G. Moraxella catarrhalis, a human respiratory tract pathogen // Clin Infect Dis. 2009; 49 (1): 124–131.
13. Sethi S., Murphy T. Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease // N Engl J Med. 2008; 359: 2355.
14. Murphy T., Brauer A., Eschberger K. et al. Pseudomonas aeruginosa in chronic obstructive pulmonary disease // Am J Respir Crit Care Med. 2008; 177 (8): 853–860.
15. Donaldson G., Seemungal T., Bhowmik A. et al. The relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 2002; 57: 847–852.
16. Sethi S. Infectious exacerbations of chronic bronchitis: diagnosis and management // J Antimicrob Chemother. 1999; 43 (Suppl. A): 97–105.
17. Diederen B., van der Valk P., Kluytmans J. et al. The role of atypical respiratory pathogens in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Eur Respir J. 2007; 30: 240–244.
18. Sethi S., Murphy T. F. Bacterial Infection in Chronic Obstructive Pulmonary Disease in 2000: a State-of-the-Art Review // Clinical Microbiology Reviews. 2001; 14 (2): 336–363.
19. De Serres G., Lampron N., La Forge J. et al. Importance of viral and bacterial infections in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations // J Clin Virol. 2009; 46 (2): 129–33.
20. Seemungal T., Harper-Owen R., Bhowmik A. et al. Rhinovirus infects the lower respiratory tract during COPD exacerbation // Thorax. 1999; 54 (Suppl 3): Abstract.A70.
21. Kherad O., Rutschmann O. Viral Infections as a Cause of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Exacerbation // Praxis. 2010; 99 (4): 235–240.
22. Jacobs M. R., Felmingham D., Appelbaum P. C. et al. The Alexander Project 1998–2000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired respiratory tract infections to commonly used antimicrobial agents // J Antimicrob Chemother. 2003; 52: 229–246.
23. Козлов Р. С., Сивая О. В., Кречикова О. И., Иванчик Н. В. с соавт. Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999–2009 гг. (Результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС) // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2010; 12 (4): 329–341.
24. Решедько Г. К., Козлов Р. С. Состояние резистентности к антиинфекционным химиопрепаратам в России. В кн.: Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. И. Козлова. М., 2007; с. 32–47.
25. Menendez R., Torres A., Zalacain R. et al. Risk factors of treatment failure in community acquired pneumonia: implications for disease outcome // Thorax. 2004. Vol. 59. P. 960–965.
26. Arancibia F., Ewig S., Martinez J. et al. Antimicrobial treatment failures in patients with community-acquired pneumonia: causes and prognostic implications // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2000. Vol. 162. P. 154–60.
27. Anthonisen N., Manfreda J., Warren C. et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Ann Intern Med. 1987; 106: 196–204.
28. Ram F., Rodriguez-Roisin R., Granados-Navarrete A. et al. Antibiotics for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Cochrane Database Syst Rev. 2006; (2): CD004403.
29. Allegra L., Blasi F., de Bernardi B. et al. Antibiotic treatment and baseline severity of disease in acute exacerbations of chronic bronchitis: a re-evaluation of previously published data of a placebo-controlled randomized study // Pulm Pharmacol Ther. 2001; 14: 149–155.
30. Stockley R., O’Brien C., Pye A. et al. Relationship of sputum color to nature and outpatient management of acute exacerbations of COPD // Chest. 2000; 117: 1638–1645.
31. Чучалин А. Г., Синопальников А. И., Козлов Р. С., Романовских А. Г., Рачина С. А. Инфекционное обострение ХОБЛ: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей: 2005. 37 с. Доступно на: http://www.antibiotic.ru/files/pdf/copd-2005-project.pdf.

---

А. А. Зайцев, кандидат медицинских наук
Т. В. Пучнина
И. Ц. Кулагина

Госпиталь им. Н. Н. Бурденко, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: a-zaicev@yandex.ru

---

¹ Факторы риска антибиотикорезистентных S. pneumoniae: возраст > 65 лет, терапия бета-лактамами в течение последних 3 месяцев, хронический алкоголизм, иммунодефицитные заболевания/состояния (включая терапию системными глюкокортикоидами).

² Факторы риска грамотрицательных энтеробактерий: обитатели домов престарелых, сопутствующие сердечно-сосудистые (например, застойная сердечная недостаточность) и бронхолегочные (например, ХОБЛ) заболевания, проводимая антибактериальная терапия.

³ Факторы риска P. aeruginosa: «cтруктур­ные» заболевания легких (например, бронхоэктазия), системная терапия глюкокортикоидами (преднизолон > 10 мг/сут), терапия антибиотиками широкого спектра действия свыше 7 дней в течение последнего месяца, истощение.