По данным ВОЗ, осложнения лекарственной терапии находятся на пятом месте среди причин смертности в мире (после сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний, травм и болезней легких). Побочные реакции различной степени тяжести развиваются у 10–30% госпитализированных пациентов, 40% амбулаторных больных и являются причиной 6–16% случаев госпитализации. В странах Европейского Союза 10–25% бюджета больниц расходуется на лечение осложнений лекарственной терапии.
По данным Института иммунологии Росздрава (2002), лекарственная аллергия составляет в России 5,1% от числа всех аллергических заболеваний. Она встречается в клинической практике любого специалиста и представляет серьезную проблему в связи с ростом заболеваемости, риском развития жизнеугрожающих состояний и неблагоприятным прогнозом (Лопатин А. С., 2000; Гущин И. С., Ильина Н. И., Латышева Т. В., Лусс Л. В., 2003).
За последнее десятилетие отмечается тенденция к росту числа больных с острой лекарственной аллергией, обратившихся на скорую медицинскую помощь (СМП) и госпитализированных в стационар (Фассахов Р. С., Решетникова И. Д., 2005). Этому способствует широкое и нередко бесконтрольное использование медикаментов, применение устаревших лекарственных средств, обладающих побочными явлениями, изменение подходов к лечению наиболее распространенных заболеваний, приводящих к изменению спектра препаратов, вызывающих аллергию (Астафьева Н. Г., Горячкина Л. А., 2000; Страчунский Л. С., 2000).
В то же время международный опыт свидетельствует о явных преимуществах применения при острых аллергических заболеваниях (ОАЗ) легкой формы (аллергический конъюнктивит, аллергический ринит, локализованная крапивница) антигистаминных средств II и III поколения (Nelson H. S., Reynolds R., 2000; Monroe E. W., Patel P., 2003). Эти препараты характеризуются быстрым началом действия при пероральном приеме и длительным терапевтическим эффектом (Ring J., Hein R., 2001; Stevenson J., Cornah D., 2002; Stein J., 2003; Handa S., Dogra S., 2004). При тяжелых ОАЗ (отек Квинке, генерализованная крапивница) базовой патогенетической терапией являются глюкокортикостероиды (Stdoff R., 1992; Гущин И. С., 1998; Балаболкин И. И., 2001; Хаитов Р. М., 2002), а при анафилактическом шоке — эпинефрин (Fisher M., 1995; Ellis M. D., Day J. H., 2003). При лечении остро развившейся бронхиальной обструкции высокоэффективна небулайзерная техника введения современных ингаляционных растворов (Чучалин А. Г., 1999; Геппе Н. А., 2000, Верткин А. Л., 2003).
Объектом нашего исследования были больные ОАЗ в возрасте ≥ 12 лет на догоспитальном и госпитальном этапах оказания медицинской помощи. Критерии включения в исследование: верифицированный диагноз ОАЗ, установленная лекарственная причина, согласие больного на участие в исследовании, правильно заполненная «Карта обследования». Критерии исключения: возраст больных < 12 лет, гиперчувствительность к исследуемому препарату, беременность и кормление грудью, выраженные нарушения функции печени и почек, онкологические заболевания, системные заболевания соединительной ткани, обострение язвенной болезни, острое отравление алкоголем или его суррогатами, выраженная глаукома, одновременный прием эритромицина или антацидов.
Исследование проводилось в 3 этапа (рис. 1): I этап — составление и рассылка карт, унифицированных протоколов лечения пациентов с ОАЗ, оснащение бригад СМП небулайзерами и лекарственными средствами. II этап — собственно лечение, рандомизация пациентов на группы, обработка полученных данных и III этап — анализ и оценка результатов.
На I этапе стандартизованные карты обследования больного ОАЗ, протокол лечения и исследуемые фармакологические препараты были разосланы на станции СМП в 15 городов России.
При вызове к больному с симптомами ОАЗ врач указывал диагноз, анамнез, предполагаемый аллерген, сопутствующие заболевания, лечение до приезда СМП, выраженность клинических симптомов (гиперемия, сыпь, зуд, ринорея, слезотечение, отек, затруднение дыхания, артериальное давление, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта) и их динамику в течение 40 минут после оказания неотложной помощи. При бронхиальной обструкции учитывались также выраженность и динамика клинических симптомов (физическая активность, речь, одышка, частота дыхательных движений, сухие хрипы, пиковые скорости выдоха). Регистрировали также повторные вызовы, побочные действия лекарств, случаи госпитализации.
Для купирования легких ОАЗ рекомендовали монотерапию антигистаминными препаратами, тяжелых — глюкокортикостероидами (ГКС) системного действия (преднизолон 60–150 мг в/в), при анафилактическом шоке — эпинефрин (Адреналин 0,3–0,5 мл 0,1% раствора п/к или в/м). В исследуемой группе использовали пероральные антигистаминные средства II и III поколения: акривастин (Семпрекс, «ГлаксоСмитКляйн», Великобритания) 8 мг, лоратадин (Кларифер, «Ферейн», Россия) 10 мг, цитеризин (Аллертек, «Варшавский фармацевтический завод Польфа АО», Польша) 10 мг, фексофенадина (Телфаст, «Санофи-Авентис», Германия) 120 мг. В контрольную группу включили случаи применения антигистаминного средства I поколения хлоропирамина (Супрастин, «Эгис», Венгрия) по 1–2 мл 2% раствора в/м в городах Москва и Кокшетау. Название используемого антигистаминного препарата больному не сообщали.
При лечении бронхиальной обструкции применяли небулайзеры («Pari boy» фирмы PARI GmbH, Германия и «Omron CX» фирмы OMRON, Япония). В исследуемой группе использовали селективные β2-агонисты сальбутамол (Вентолин, «ГлаксоСмитКлайн», Великобритания) в небулах по 2,5 мг (15,6% случаев), фенотерол (Беротек, «Берингер Ингельхайм», Германия) 1–2 мл (18,7%) и комбинированный препарат, содержащий селективный β2-агонист короткого действия фенотерол и М-холинолитик ипратропия бромид (Беродуал, «Берингер Ингельхайм», Германия) 1–2 мл, хлоропирамин, преднизолон. В контрольной группе применяли Эуфиллин 10–20 мл в/в. В обеих группах при необходимости дополнительно использовали системные ГКС.
Эффективность и безопасность терапии госпитализированных больных с тяжелыми лекарственными ОАЗ проводили в двух многопрофильных стационарах крупного мегаполиса и городской больнице небольшого города соответственно в 2001–2003 и в 2000–2003 гг.
Критериями эффективности служили время наступления положительной динамики от начала лечения и длительность полного разрешения тяжелого ОАЗ, учитывались также сроки госпитализации и плановая выписка с остаточными явлениями аллергии. Традиционное лечение включало дополнительное применение нескольких антигистаминных средств I поколения, глюконата кальция, хлористого кальция, тиосульфата натрия, Гемодеза и др.
На II этапе в 2002–2004 гг. было получено 911 карт обследования пациентов с ОАЗ на СМП, из которых отобрано 181 (19,9%) с лекарственной аллергией. Собранные карты ранжировались по тяжести острой лекарственной аллергии, а затем в группе легких ОАЗ по применяемому препарату, данные заносились в электронную базу и анализировались. Это были пациенты в возрасте от 12 до 79 лет (средний возраст 40,1 ± 18,4 лет, М ± SD, где М — среднее арифметическое, SD — стандартное отклонение), из них 68 (37,6%) мужчин и 113 (62,4%) женщин. Легкие ОАЗ отмечались у 93 (51,4%) пациентов (из них локализованная крапивница — у 77 (82,8%), аллергический ринит и конъюнктивит — у 16 (17,2%), а тяжелые — у 88 (48,6%) больных (из них анафилактический шок — у 5 (5,7%), отек Квинке — у 20 (22,7%), генерализованная крапивница — у 41 (46,6%), сочетание генерализованной крапивницы с отеком Квинке — у 22 (25,0%). Пациенты исследуемой группы дифференцировались по применяемому «новому» антигистамину (акривастин, лоратадин, фексофенадин, цетиризин) на 4 подгруппы (табл. 1) и были сопоставимы по полу, возрасту, аллергологическому анамнезу и структуре лекарственной аллергии.
В 2000–2004 гг. было заполнено 293 карты стационарных пациентов с тяжелыми ОАЗ, из которых отобрано 95 (32,4%) с лекарственной аллергией. Это были пациенты в возрасте от 15 до 82 лет (средний возраст 47,6 ± 16,2 лет), из них 31 (32,6%) мужчина и 64 (67,4%) женщины. Анафилактический шок отмечался у 8 (8,4%) больных, отек Квинке — у 33 (34,7%), генерализованная крапивница — у 32 (33,7%), сочетание генерализованной крапивницы с отеком Квинке — у 22 (23,2%). По проводимой терапии больных дифференцировали на исследуемую и контрольную группу, сопоставимые по полу, возрасту, аллергологическому анамнезу и структуре лекарственной аллергии (табл. 2).
В 2000–2004 гг. получено 509 карт больных с бронхиальной обструкцией, из которых отобрано 128, где бронхоспазм развился в рамках лекарственной реакции. Это были пациенты в возрасте от 14 до 84 лет (средний возраст 48,5 ± 18,2 лет, М ± SD), из них 48 (37,5%) мужчин и 80 (62,5%) женщин (табл. 3).
Фармакоэкономический анализ исследуемых препаратов проводили по оптовым ценам без учета НДС на 1.04.04, данные информационного агентства «Мобиле». Рассчитывали стоимость обслуживания больного по СМП с учетом расходных материалов (шприцы, латексные перчатки), оценивали эффективность лечения.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью программ Microsoft Excel 2000 и STATISTICA Version 6. Анализ данных проводился с помощью описательной статистики. Статистическая значимость различий между группами рассчитывалась непараметрическими методами. Для сравнения эффективности лечения в двух независимых группах применялись критерии Манна–Уитни, Колмогорова–Смирнова.
Полученные результаты и их обсуждение
Из 911 человек, вызывавших бригаду СМП по поводу ОАЗ, лекарственная аллергия выявлена у 181 пациента, т. е. у каждого пятого. При этом у половины больных (51,4%) развились легкие острые аллергические заболевания, чаще всего — локализованная крапивница (82,8%); аллергический ринит и/или конъюнктивит встречались существенно реже (17,2%). У другой половины пациентов (48,6%) были зарегистрированы тяжелые острые аллергические заболевания, среди которых генерализованная крапивница отмечалась в 46,6% случаев, сочетание генерализованной крапивницы с отеком Квинке — 22,7%, изолированный отек Квинке — 25,0%, анафилактический шок — 5,7%. Отягощенный аллергологический анамнез имели 34,8% обследуемых пациентов, из них ранее отмечали аллергию на медикаменты 61,5% пациентов, пищевые продукты — 23,1%, страдали поллинозом — 3,9%, имели аллергию неизвестной этиологии — 11,5%. Лекарственные средства, вызвавшие анафилактический шок на догоспитальном этапе (5 случаев): Новокаин (местная анестезия в стоматологии), пенициллин (в/м), Анальгин (в/м), циннаризин (таблетки), сочетанное использование Аспирина (таблетки), Тетрациклиновой мази и мази Вишневского.
Самыми частыми лекарственными средствами, вызвавшими легкие острые аллергозы (рис. 2), были ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые были зарегистрированы в 29,1% случаев (Анальгин, Аспирин, парацетамол и др.) и антимикробные препараты — в 24,7% (из них пенициллинового ряда — 34,8%). Обращает внимание, что спазмолитики (Но-шпа, Андипал, папаверин) образовали отдельную группу лекарств (4,3%).
Основные причины тяжелых ОАЗ на догоспитальном этапе были аналогичны (рис. 3): ненаркотические анальгетики и НПВП — 42,1%, антимикробные препараты — в 26,1% (из них пенициллинового ряда — 30,4%), однако отмечено увеличение роли сульфаниламидов (8,0%) и выделение в отдельную группу ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) (3,4%).
Самостоятельно до обращения на СМП лечилось 39,0% пациентов, из них 75,6% принимали антигистаминные средства I поколения, 13,3% — антигистаминные средства в сочетании с другими непоказанными лекарствами (кальция глюконат, активированный уголь, Корвалол, Анаприлин) и 11,1% — только нецелесообразные медикаменты.
Среди стационарных 293 больных, госпитализируемых по поводу тяжелого ОАЗ, лекарственная аллергия встретилась в 32,4% случаев. В стационаре генерализованная крапивница отмечалась в 33,7% случаев, отек Квинке — 34,7%, сочетание генерализованной крапивницы с отеком Квинке — 23,2%, анафилактический шок — 8,4%. Отягощенный аллергологический анамнез имели 43,2% обследуемых пациентов, из них ранее отмечали аллергию на медикаменты 66,7% пациентов, пищевые продукты — 7,7%, страдали поллинозом — 10,2%, имели аллергию неизвестной этиологии — 15,4%. Причинами анафилактического шока госпитализированных больных (8 случаев) были ампициллин (в/м), ципрофлоксацин (Цифран, таблетки), левамизол (Декарис, таблетки), стоматологический анестетик (неуточненный), Анальгин (таблетки), аскорбиновая кислота (таблетки), Но-шпа (в/м), Эуфиллин (в/в).
Тяжелая лекарственная аллергия вызывалась ненаркотическими анальгетиками и НПВС в 34,7% случаев (Анальгин, Аспирин, Цитрамон и др.), антимикробными препаратами — в 22,1% (из них пенициллинового ряда — 28,6%) и другими медикаментами (рис. 4).
Таким образом, ОАЗ при приеме лекарственных средств встречаются в любом возрасте, но чаще у женщин. На догоспитальном этапе лекарственная аллергия встречается у каждого пятого пациента с ОАЗ, а среди стационарных — у каждого. Наиболее часто аллергию вызывают самые распространенные медикаменты (НПВП — у 1/3 пациентов, антибиотики — у 1/4), при этом легкие (локализованная крапивница, аллергический риноконъюнктивит) и тяжелые (анафилактический шок, генерализованная крапивница, отек Квинке) реакции встречаются одинаково часто.
Как видно из представленных в табл. 4 и 5 данных, на фоне терапии антигистаминными средствами II–III поколений уменьшение симптоматики через 40 минут отмечено у 40,3% пациентов с легкими лекарственными ОАЗ, исчезновение ее — у 56,5%, отсутствие эффекта — только у 3,2% больных.
Повторные вызовы бригад СМП и госпитализации отмечены в 3,2%, и только у одного из 63 пациентов отмечено побочное действие лекарств (сонливость). На фоне традиционной терапии хлоропирамином эффективность лечения была существенно ниже: уменьшение симптоматики через 40 минут отмечено у 25,8% пациентов, исчезновение ее — у 45,2%, отсутствие эффекта — у 29% больных. Повторные вызовы бригад СМП отмечены в 12,9% случаев, частота госпитализаций составила 19,4%.
Таким образом, применение современных антигистаминных средств позволяет купировать или уменьшить симптоматику легких лекарственных ОАЗ в большем числе случаев по сравнению с традиционным парентеральным применением хлоропирамина. При этом частота повторных вызовов бригад СМП снижается в 2,5 раза, а частота госпитализаций — в 3.
Кроме того, фармакоэкономический анализ (табл. 6) показал, что с учетом расходных материалов (и даже без учета стоимости повторных вызовов) стоимость парентерального введения хлоропирамина (Супрастина) существенно превышает стоимость лечения современными пероральными антигистаминными средствами.
Среди стационарных больных самостоятельно до обращения за медицинской помощью лечилось 29,0% пациентов, из них 83,3% принимали антигистаминные средства I поколения, 11,1% — антигистаминные средства в сочетании с другими непоказанными лекарствами (кальция глюконат, активированный уголь, капли в нос) и 5,6% — только нецелесообразные медикаменты. На догоспитальном этапе получили показанную глюкокортикостероидную терапию 49,5% (в средней дозе 57,1 мг преднизолона парентерально) госпитализированных больных.
В дальнейшем из-за ухудшения течения аллергии потребовался перевод из терапевтического отделения в реанимационное 3 больных в контрольной группе, а в группе рекомендованного лечения таких переводов не было.
Как видно из данных, представленных в табл. 7, в группе рекомендованной терапии по сравнению с группой традиционной терапии положительная динамика состояния пациентов с тяжелыми лекарственными ОАЗ отмечалась достоверно быстрее (10,8 ± 8,3 и 40,8 ± 15,3 часов соответственно, р < 0,05).
Продолжительность купирования симптомов тяжелых лекарственных ОАЗ у больных, получавших традиционное лечение, составила 6,0 ± 4,1 дней и была статистически значимо выше (р < 0,05), чем среди пациентов, пролеченных согласно рекомендациям, — 4,1 ± 3,1; при сравнении сроков госпитализации выявленные значимые клинические различия (9,1 ± 4,7 и 6,9 ± 4,3 дней соответственно) оказались статистически недостоверными (р > 0,05). Следует отметить, что при традиционной терапии 5 пациентов (20,8%) были выписаны с остаточными явлениями (бледная сыпь, кожный зуд), а при рекомендуемой — только 1 больной (1,4%).
Таким образом, при проведении рекомендуемой терапии по сравнению с традиционной удается ускорить время наступления положительного эффекта в 4 раза, на 1,9 дня быстрее купировать проявления острой лекарственной аллергии и значительно уменьшить количество выписанных больных с остаточными явлениями.
Применение небулайзерной терапии по сравнению с традиционной терапией позволяло в течение 40 мин купировать бронхоспазм в большем проценте случаев (92,5% и 87,5% соответственно), в 8 раз реже сопровождалось побочными действиями (5% и 39,6%), снижало частоту повторных вызовов более чем в 2 раза, частоту госпитализаций — в 1,3 раза (табл. 8).
Выводы:
- Острая лекарственная аллергия выявляется у каждого пятого пациента с аллергией, обратившегося на скорую медицинскую помощь, а среди стационарных больных встречается у каждого третьего больного. Наиболее часто аллергию вызывают нестероидные противовоспалительные средства и антибиотики.
- Применение на догоспитальном этапе современных антигистаминных средств у больных с легкой лекарственной аллергией позволяет купировать или уменьшить симптоматику у подавляющего большинства больных, тогда как традиционное парентеральное введение более дорогого хлоропирамина оказывается неэффективным почти у трети пациентов.
- У стационарных больных с тяжелой лекарственной аллергией снижение рекомендуемой дозы глюкокортикостероидов путем дополнительного назначения непоказанных препаратов (парентеральные антигистаминные препараты I поколения, препараты кальция, тиосульфат натрия и др.) в 4 раза замедляет время наступления положительного эффекта терапии, удлиняет на двое суток сроки полного купирования проявлений заболевания и увеличивает в 1,3 раза количество больных, которые выписываются из стационара с остаточными явлениями заболевания.
- По сравнению с традиционной парентеральной терапией ингаляции бронхолитиков через небулайзер у больных с острой лекарственной аллергией с явлениями бронхоспазма высокоэффективны (снижают частоту повторных вызовов более чем в 2 раза, а частоту госпитализаций — в 1,3) и более безопасны (в 8 раз реже сопровождаются побочными действиями).
А. Л. Верткин, доктор медицинских наук, профессор
МГМСУ, ННПО скорой медицинской помощи, Москва
Купить номер с этой статьей в pdf