Приливы в менопаузе: убедительная альтернатива гормонозаместительной терапии

Приливы, по мнению пациенток и медицинских специалистов, являются наиболее характерным и неприятным климактерическим симптомом [1, 2]. В зависимости от степени тяжести, приливы в течение 5-7 лет могут отрицательно сказываться на качестве жизни женщин [3, 4].

Приливы, как вазомоторный симптом, сопровождаются повышенной сосудистой реактивностью и характеризуются первоначальным значительным расширением кровеносных сосудов и последующим их сужением. Патогенетические механизмы приливов до сих пор изучаются. Предположительно симптом является результатом нарушения механизма регулирования температуры в гипоталамусе из-за снижения уровня эстрогена после предварительной сенсибилизации к нему.

Первой линией терапии приливов сегодня являются гормонально-заместительные средства (ГЗТ), которые доказали свою эффективность и положительное влияние на качество жизни для многих женщин [5, 6]. Однако последние исследования, включая данные лаборатории «Инициатива по охране здоровья женщин» (Women’s Health Initiative, WHI) [7, 8] показывают небезопасность ГЗТ в отдельных случаях. Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СМРЭ), имеющие антиэстрогенное действие, такие как тамоксифен и ралоксифен, также могут вызывать приливы, особенно тяжелые у женщин, проходящих лечение от рака груди [9].

В связи с высокой необходимостью в негормональных средствах лечения вазомоторных симптомов, сегодня активно изучаются возможности применения нефармацевтических методов и препаратов из других групп. В частности, обзор литературы показывает, что лечение селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или серотонина и норадреналина (СИОЗСН) снижает частоту и тяжесть приливов у женщин в менопаузе и постменопаузе. Исследования продемонстрировали высокую эффективность таких СИОЗС, как пароксетин, циталопрам и эсцитолапрам, а также СИОЗСН венлафаксина.

Две работы, «Приливы и ночная потливость при менопаузе: современное состояние вопроса» Д. Ф. Арчер и соавт. [10], и «Действительно ли СИОЗС и СИОЗСН снижают частоту и/или выраженность приливов в менопаузе» Криса Стаббса и соавт.[11] комплексно рассматривают особенности патогенеза вазомоторных симптомов, ограничения классической терапии и возможности применения других методов в качестве ее альтернативы.

Распространенность и общие характеристики приливов

Как отмечается в работе Криса Стаббса, приливы перименопаузе и менопаузе испытывают от 80% до 90% женщин. Арчер и соавт. также утверждают, что вазомоторные симптомы при климаксе регистрируются во всех регионах мира. Однако распространение симптомов и потребность в лечении значительно варьируются у женщин различного этнического происхождения и из различной культурной среды [12, 13]. Вазомоторные симптомы являются многомерным явлением и отражают сочетание наследственности, рациона питания, физических изменений, применения лекарственных средств, культурного влияния и индивидуальных ощущений и ожиданий. [13]

Приливы могут возникать в любое время суток, они бывают спонтанными или вызываются разнообразными распространенными факторами, такими как смущение, резкое изменение температуры окружающей среды, стресс, алкоголь, кофеин или любой теплый напиток. Приливы обычно начинаются с внезапного ощущения жара или тепла, часто сопровождаются потливостью, некоторым покраснением кожи и иногда ощущением сердцебиения. Длительность варьируется от 30 секунд до 60 минут, в среднем — от 3 до 4 минут [10].

У большинства женщин приливы продолжаются более 1 года и в среднем длятся около 4 лет. Некоторые женщины продолжают испытывать приливы в течение 20 и более лет после последней менструации [2]. Приливы могут мешать работе и повседневной деятельности, а также сну, вызывая последующую усталость, потерю концентрации и симптомы депрессии, что в совокупности мешает семейной жизни, а также нарушает сексуальную функцию и отношения между партнерами.

Механизмы возникновения приливов

Доктор Арчер и соавт. в своей работе рассматривают современную теорию патогенеза приливов.

Вазомоторные симптомы возникают в результате нарушения терморегуляторной функции, при котором обычные механизмы отвода тепла активируются ненадлежащим образом. Принято считать, что наиболее важной для терморегуляторного баланса областью головного мозга является преоптическая область гипоталамуса [14]. Внутренняя температура тела обычно поддерживается в пределах термонейтральной зоны. Когда температура тела превышает определенный предел, в преоптической зоне активируются афферентные пути, расширяющие сосуды и усиливающие потоотделение [14-16]. Когда температура тела падает ниже определенного предела, происходит сокращение потока периферической крови и возникает дрожь [17]. Согласно существующей гипотезе, у женщин, имеющих вазомоторные симптомы, значительно сокращается термонейтральная зона, и афферентные пути активируются даже при незначительных изменениях внутренней температуры тела.

Наиболее эффективным способом лечения вазомоторных симптомов является терапия эстрогенами. Считается, что эстроген корректирует нарушение терморегуляторной функции, возникающее в результате колебания и снижения эндогенного эстрогена при переходе в менопаузу. Эстроген повышает предел потоотделения и расширяет термонейтральную зону [18].

Научные данные позволяют предполагать, что в патогенезе вазомоторных симптомов большую роль играют серотонин и норэпинефрин. Колебания уровня эстрогена изменяют уровень задействованных при нейропередаче норэпинефрина и/или серотонина, что приводит к неадекватному потоотделению и приливам, характерным для вазомоторных симптомов [19-21]. Введение эстрадиола приводит к общему повышению синтеза и доступности норэпинефрина и серотонина, а также снижает количество, плотность или чувствительность рецепторов в экспериментальных моделях на животных. Доклинические исследования показали, что изменения в моноаминовой нейропередаче могут изменить пределы потоотделения и дрожи и сузить термонейтральную зону.

Гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Как отмечают авторы работы «Приливы и ночная потливость при менопаузе: современное состояние вопроса», гормональная терапия позволяет эффективно контролировать приливы и многие другие распространенные симптомы, вызванные менопаузой [22, 23]. Двойные слепые рандомизированные контролируемые исследования показывают, что ни один другой медицинский или альтернативный способ лечения не дает более значительного облегчения вазомоторных симптомов, чем ГЗТ. Эффект развивается в течение месяца, и в течение 3 месяцев терапия устраняет до 90% всех вазомоторных симптомов [24]. Обычной клинической практикой является корректировка дозы ГЗТ с целью достижения большего эффекта и минимизации побочных эффектов, таких как боль в молочных железах или маточное кровотечение.

При оральной ГЗТ повышается риск тромбоэмболии, но пока не выявлено, сопряжены ли с повышенным риском непероральные способы введения, такие как пластыри и гели. Тип прогестина также может оказывать влияние на риск [25]. Однако для тех пациенток, у которых присутствуют факторы риска (например, ожирение или тромбоэмболия в анамнезе), следует рассмотреть применение непероральной ГЗТ [6, 25].

Обширное исследование долгосрочной безопасности и эффективности так называемых «биоидентичных» или «натуральных» стероидных гормонов не проводилось, поэтому их следует избегать [6]. «Биоидентичные» гормоны местного изготовления во многих странах не подвергаются изучению фармацевтическими регулирующими органами, и производители могут уклоняться от необходимости проверять свою продукцию на предмет качества, безопасности и эффективности.

Селективные модуляторы рецепторов эстрогена

Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СМРЭ) имеют широкий спектр действия в качестве агонистов или антагонистов рецепторов эстрогена, в зависимости от уровня экспрессии протеинов корегуляторов, присутствующих в целевой ткани. Свойством всех последних СМРЭ как класса является неспособность подавлять вазомоторные симптомы, они даже могут усиливать их по сравнению с плацебо. По данным недавнего отчета, большее число пациентов лечившихся базедоксифеном (23%), испытывали приливы по сравнению с плацебо (6,6%). В большинстве случаев приливы были слабыми или умеренной тяжести и не приводили к прекращению исследования [26]. Эти результаты ограничивают использование СМРЭ пациентками с выраженными вазомоторными симптомами.

Базедоксифен обеспечивает большую защиту эндометрия по сравнению с другими СМРЭ. Это позволяет использовать этот препарат в паре с ККЭ во избежание негативного воздействия эстрогена на эндометрий и молочные железы, в то же время подавляя вазомоторные симптомы и поддерживая нормальное состояние влагалища и нормальную минеральную плотность костной ткани [27].

Негормональная терапия приливов

Несмотря на то, что заместительная гормональная терапия считается золотым стандартом лечения приливов, она связана с повышенным риском развития эстроген-зависимых патологий, включая рак груди, рак эндометрия, сердечно-сосудистые заболевания и тромбоэмболию, отмечает в своей работе доктор Стаббс [11].

Пациентки с приливами, которые либо не могут, либо не хотят принимать ГЗТ, обращаются к негормональным методам лечения. К негормональной терапии можно отнести нефармацевтические и фармацевтические средства.

Нефармацевтические методы лечения

• Когнитивно-поведенческая терапия. Психологические вмешательства при менопаузе нацелены на облегчение симптомов посредством воздействия на поведение, понимание, когнитивные процессы (память, убеждения) или эмоции [28]. Приемы поведенческого вмешательства включают дыхание с заданным ритмом (медленное, глубокое дыхание), мышечную релаксацию и биологическую обратную связь. Сравнительное исследование показало, что дыхание с заданным ритмом значительно снижает частоту приливов, но мышечная релаксация и биологическая обратная связь такого воздействия не оказывали [29]. Такой эффект дыхания с заданным ритмом был подтвержден теми же исследователями в плацебо-контролируемом исследовании.
• Иглоукалывание. Воздействия метода на вазомоторные симптомы было многократно изучено, но качество исследований варьируется. Рандомизированные контролируемые исследования не выявили доказательств эффективности [30]. Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование с участием 267 женщин показало значительное улучшение вазомоторных, соматических симптомов и симптомов сна у женщин, лечившихся иглоукалыванием наряду с консультациями по самопомощи, по сравнению с применением только самопомощи [31]. Таким образом, иглоукалывание, возможно, снижает климактерические симптомы, но необходимы достоверные клинические исследования.
• Блокада звездчатого ганглия. Звездчатый ганглий представляет собой симпатический ганглий, находящийся непосредственно под подключичной артерией, и его интервенция имеет различные клинические применения. Ганглий непосредственно связан с островковой областью мозга, которая имеет высокую активность во время приливов [32]. Экспериментальное исследование продолжительностью 12 недель с участием 13 пациенток с раком груди, испытывающих тяжелые приливы, показало значительное и быстрое снижение частоты приливов, очень тяжелые приливы были сведены практически к нулю. Осложнения, связанные с блокадой ЗГ, включают окулосимпатический паралич (синдром Горнера), необходимость артериальной или венозной инъекции анестетика, пневмоторакс и паралич голосовых связок. Импульсное радиочастотное воздействие может обеспечить более постоянное повреждение звездного ганглия и не связано с синдромом Горнера [33]. Блокада ЗГ может быть полезна для лечения приливов в крайних случаях, когда гормональная терапия противопоказана.
• Йога. Систематическое изучение йоги [34] применительно к менопаузальным симптомам показало, что фактических данных для того, чтобы полагать, что занятия являются эффективным средством при менопаузе недостаточно.
• Фитоэстрогены. Крупные рандомизированные контролируемые исследования не подтвердили, что фитоэстрогены, изофлавон красного клевера и черный стеблелист превосходят плацебо в снижении приливов [35]. Все основные научные, клинические учреждения и регулятивные органы в области женского здоровья не рекомендуют назначение и применение этих гормонов.

Арчер и соавт. в своей работе резюмируют, что имеется мало сведений о том, что изменения в рационе питания, иглоукалывание или физические упражнения снижают приливы, однако они могут улучшить настроение и качество жизни. Регулярные физические нагрузки, снижение веса, устранение факторов, способствующих возникновению приливов (таких как кофеин или прямое воздействие тепла), могут помочь минимизировать приливы и их влияние [36]. Медитация, релаксация, управляемое дыхание и когнитивно-поведенческая терапия показывают многообещающие результаты в снижении приливов. Недавние данные первого уровня показывают, что терапия на основе техники внимательности может быть эффективным и хорошо переносимым средством от приливов [37].

Стаббс и соавт. подтверждают, что, несмотря на потенциальную эффективность, нефармацевтические методы могут быть не лучшим вариантом для женщин с тяжелыми приливами или тех, кто ищет немедленного облегчения.

Плацебо

Интересно, что применение плацебо при менопаузальных приливах имеет достаточно высокую субъективную эффективность. В работе Арчера и соавт. рассказывается о результатах различных исследований, согласно которым эффект плацебо составляет от 10 до 63% [35]. Однако исследования, в которых использовались амбулаторные датчики электропроводимости кожи для объективного измерения физиологических приливов, показывают, что в амбулаторных условиях женщины занижали истинное число приливов на 50% [38, 39]. Этот результат ставит под вопрос достоверность приливов по сообщениям пациентов в качестве показателя частоты физиологических приливов. Хотя субъективные приливы можно рассматривать как клинически более значимые, чем объективные приливы, в одном клиническом исследовании сообщалось об улучшении качества жизни, сна и снижении утомляемости только у женщин, у которых наблюдалось снижение объективных приливов минимум на 50% [40].

Фармацевтические негормональные методы терапии приливов

Многие женщины отказываются применять ГЗТ при приливах или имеют противопоказания к ГЗТ. Недостаточное понимание механизмов, лежащих в основе менопаузальных вазомоторных симптомов, ограничивает разработку новых направленных способов лечения. Существующие негормональные средства оказались на вооружении клиницистов благодаря случайным наблюдениям снижения выраженности приливов как «побочного» эффекта препарата, прописанного по другим показаниям.

Проспективные рандомизированные контролируемые исследования показали, что ряд препаратов превосходит плацебо в лечении вазомоторных симптомов. В целом, эти препараты снижают частоту и тяжесть приливов на 50–60%. Такая эффективность является приемлемой для большинства женщин, которые не хотят использовать гормоны. Для сравнения, стандартная доза эстрогена уменьшает приливы на 80–90% [10].

Как сообщают Стаббс и соавт., для лечения приливов были рассмотрены несколько неэстрогенных фармацевтических или рецептурных препаратов. К ним относятся клонидин, агонист альфа-адренорецепторов, противосудорожный габапентин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (ИОЗСН). Клонидин и габапентин продемонстрировали некоторую эффективность, однако каждый из них имеет серьезные побочные эффекты, которые могут сделать их непрактичными для многих женщин. Габапентин вызывает головокружение, сонливость, периферические отеки, потерю равновесия и суицидальные мысли. Побочные эффекты от клонидина аналогичны и включают головокружение, седацию, головную боль. СИОЗС и ИОЗСН продемонстрировали перспективность снижения как частоты, так и тяжести приливов без серьезных рисков, свойственных ГЗТ, или более серьезных побочных эффектов других изученных рецептурных лекарств.

Клиническая эффективность СИОЗС и CИОЗНС в терапии вазомоторных симптомов

В работе «Приливы и ночная потливость при менопаузе: современное состояние вопроса» Д. Ф. Арчер и соавт. приводят результаты недавних исследований применения СИОЗС, ИОЗНС и габапентина для снижения частоты и тяжести вазомоторных симптомов [41].

• В ходе проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований проводилась оценка эффективности ИОЗСН десвенлафаксина, и результаты были переданы для одобрения регулирующими органами [42-44]. При применении десвенлафаксина в дозе 100 мг/день наблюдалось сокращение частоты вазомоторных симптомов через 12 недель на 65%. Из 75% пациенток, достигших ремиссии и улучшения состояния, 50% приходится на десвенлафаксин по сравнению с 29% при применении плацебо, что является статистически значимым [43].
• Небольшое сравнительное исследование габапентина и эстрадиола подкожного введения показало, что оба препарата снижали частоту приливов при отсутствии разницы между двумя группами исследования [45]. Габапентин (300 мг три раза в сутки) был настолько же эффективен, как и эстроген в низких дозах для снижения частоты и тяжести вазомоторных симптомов. Венлафаксин замедленного высвобождении (75 мг) не сравнивался напрямую с эстрогеном, но был настолько же эффективен при лечении вазомоторных симптомов, как и габапентин, и лучше переносился, согласно данным одного перекрестного исследования [46].
• По данным одного проспективного исследования [47], флуоксетин и циталопрам не уменьшали выраженность приливов по сравнению с плацебо, в то время как согласно данным другого исследования [48] пароксетин, венлафаксин, флуоксетин и сертралин оказались более эффективными, чем плацебо.

Препараты, влияющие на содержание серотонина и норэпинефрина в мозге, продемонстрировали умеренный эффект в отношении вазомоторных симптомов. Десвенлафаксин, который одобрен в Мексике и Таиланде для лечения вазомоторных симптомов в дозе 100 мг/сутки, рекомендуется титровать с постепенным повышением дозы для минимизации нежелательных явлений (тошноты, рвоты, головокружения) в первую неделю после начала терапии и с понижением дозы для минимизации симптомов отмены (тревожность, депрессия и резкая смена настроения).

Авторы работы «Действительно ли СИОЗС и СИОЗСН снижают частоту и/или выраженность приливов в менопаузе» Криса Стаббса приводят результаты нескольких масштабных обзоров:

В 2013 году Shams et al. опубликовали систематический обзор и метаанализ, оценивающий эффективность пяти СИОЗС – эсциталопрама, пароксетина, сертралина, циталопрама и флуоксетина – для уменьшения вазомоторных симптомов (приливов) у здоровых женщин в перименопаузе. Анализ 11 рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), включивших группу из 2069 женщин в возрасте от 36 до 76 лет, показал, что лечение СИОЗС привело к значительному снижению среднего количества ежедневных приливов в течение 4-8 недель с 10 в день до 9 по сравнению с плацебо. В этом исследовании эсцитолапрам был наиболее эффективным СИОЗС для снижения ежедневной частоты приливов. Исследователи пришли к выводу, что СИОЗС являются разумной заменой ГЗТ. [49]

В систематическом обзоре 2015 года, проведенном Хэндли и Уильямсом, было проанализировано 18 РКИ, изучавших эффективность СИОЗС/ИОЗСН по сравнению с плацебо. Участниками были здоровые женщины в возрасте от 27 до 78 лет, которые сообщали, что испытывали в среднем от 46 до 76 приливов в неделю. СИОЗС/СИОЗС уменьшали симптомы приливов на 65% по сравнению с плацебо. Потенциальными СИОЗС первой линии были пароксетин, пароксетин пролонгированного действия, циталопрам и эсциталопрам). Венлафаксин был идентифицирован как потенциальный ИОЗСН первой линии. Пароксетин пролонгированного действия продемонстрировал наибольшее статистически значимое снижение частоты приливов.

В 2015 году Североамериканское общество менопаузы (NAMS) опубликовало заявление о негормональном ведении вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой [23]. Члены группы провели поиск в пяти базах данных статей с высоким уровнем доказательств (РКИ или систематические обзоры), посвященных негормональной терапии приливов. В одном из таких исследований сообщалось, что ИОЗСН венлафаксин в пролонгированной форме продемонстрировал эффективность в уменьшении вазомоторных симптомов, аналогичную низким дозам эстрадиола. После оценки доказательств группа NAMS пришла к выводу, что негормональные методы лечения являются подходящими средствами лечения приливов в менопаузе и постменопаузе.

Рекомендации NAMS включают следующие СИОЗС и СИОЗСН: соль пароксетина 7,5 мг/день; пароксетин или пароксетин замедленного действия 10-25 мг/день; эсциталопрам 10-20 мг/день; циталопрам 10-20 мг/день; десвенлафаксин 50-150 мг/день; и венлафаксин в пролонгированной форме 37,5–150 мг/день. Соль пароксетина доступна только в дозировке 7,5 мг и в настоящее время является единственным лекарством от приливов, одобренным FDA [23].

Женщины с раком груди в анамнезе, принимающие тамоксифен, должны избегать СИОЗС. Исследования показали, что некоторые СИОЗС подавляют активность фермента CYP2D6, что может привести к снижению терапевтических уровней тамоксифена.

Вывод

Вазомоторные симптомы встречаются у всех женщин независимо от их культурной и этнической принадлежности и часто негативно влияют на качество жизни пациенток.

ГЗТ по-прежнему считается наиболее эффективным средством уменьшения приливов у женщин в менопаузе и постменопаузе. Однако опасения, что гормональная терапия может увеличить риск эстроген-зависимых патологий, привели к исследованиям возможности применения других средств для лечения этой патологии. Нефармацевтические методы и некоторые фармацевтический препараты, в частности группы СМРЭ, недостаточно убедительно демонстрируют свою эффективность.

СИОЗС и ИОЗСН снижают частоту и тяжесть вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой, на 10–64%, в зависимости от исследования. Побочные эффекты от СИОЗС и СИОЗСН, включающие тошноту, запор и сухость во рту, не отличались серьезностью и часто исчезали в течение первой недели. [4, 23]

Из группы СИОЗС наибольшую активность проявляет эсциталопрам и пароксетин пролонгированного действия, из группы ИОЗСН – венлафаксин в пролонгированной форме.

Несмотря на то, что СИОЗС и ИОЗСН менее эффективны, чем ГЗТ, они существенно уменьшают частоту и выраженность приливов и могут быть рекомендованы женщинам, не готовым принять риски гормональной терапии.

Литература:

1. Voda AM. Climacteric hot flash. Maturitas 1981;3:73–90
2. Politi MC, Schleinitz MD, Col NF. Revisiting the duration of vasomotor symptoms of menopause: a meta-analysis. J Gen Intern Med 2008; 23:1507-13
3. Freedman RR. Menopausal hot flashes: mechanisms, endocrinology, treatment. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014; 142:115–20. [PubMed: 24012626]
4. Imai A, Matsunami K, Takagi H, Ichigo S. New generation nonhormonal management for hot flashes. Gynecol Endocrinol. 2013; 29(1):63–6. [PubMed: 22809093]
5. Santen RJ, Allred DC, Ardoin SP, et al. Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society scientific statement. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:s1–66
6. Sturdee DW, Pines A, on behalf of the International Menopause Society Writing Group. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 2011;14:302–20
7. LaCroix AZ, Chlebowski RT, Manson JE, et al. Health outcomes after stopping conjugated equine estrogens among postmenopausal women with prior hysterectomy: a randomized controlled trial. JAMA 2011;305:1305–14
8. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321–33
9. Gupta P, Sturdee DW, Palin SL, et al. Menopausal symptoms in women treated for breast cancer: the prevalence and severity of symptoms and their perceived effects on quality of life. Climacteric 2006;9:49–58
10. Archer DF, Sturdee DW, Baber R, et al. Menopausal hot flushes and night sweats: where are we now?. Climacteric. 2011;14(5):515-528. doi:10.3109/13697137.2011.608596
11. Stubbs, Chris & Mattingly, Lisa & Crawford, Steven & Wickersham, Elizabeth & Brockhaus, Jessica & Mccarthy, Laine. (2017). Do SSRIs and SNRIs reduce the frequency and/or severity of hot flashes in menopausal women. The Journal of the Oklahoma State Medical Association. 110. 272-274.
12. Freeman EW, Sherif K. Prevalence of hot flushes and night sweats around the world: a systematic review. Climacteric 2007;10:197–214
13. Palacios S, Henderson VW, Siseles N, Tan D, Villaseca P. Age of menopause and impact of climacteric symptoms by geographical region. Climacteric 2010;13:419–28
14. Romanovsky AA. Thermoregulation: some concepts have changed. Functional architecture of the thermoregulatory system. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007;292:R37–46
15. Boulant JA. Role of the preoptic-anterior hypothalamus in thermoregulation and fever. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 5):S157–61
16. Zhang YH, Yamada K, Hosono T, Chen XM, Shiosaka S, Kanosue K. Efferent neuronal organization of thermoregulatory vasomotor control. Ann NY Acad Sci 1997;813:117–22
17. Charkoudian N. Skin blood flow in adult human thermoregulation: how it works, when it does not, and why. Mayo Clin Proc 2003;78:603–12
18. Freedman RR, Blacker CM. Estrogen raises the sweating threshold in postmenopausal women with hot flashes. Fertil Steril 2002;77:487–90
19. Berendsen HH. The role of serotonin in hot flushes. Maturitas 2000;36:155–64
20. Quan N, Xin L, Blatteis CM. Microdialysis of norepinephrine into preoptic area of guinea pigs: characteristics of hypothermic effect. Am J Physiol 1991;261:R378–85
21. Freedman RR. Pathophysiology and treatment of menopausal hot flashes. Semin Reprod Med 2005;23:117–25
22. MacLennan AH. Evidence-based review of therapies at the menopause. Int J Evid Based Healthc 2009;7:112–23
23. Nonhormonal management of menopause-associated vasomotor symptoms: 2015 position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2015; 22(11):1–18. [PubMed: 25490113]
24. MacLennan AH, Broadbent JL, Lester S, Moore V. Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database of Systematic Reviews (Online) 2004:CD002978
25. Olié V, Canonico M, Scarabin PY. Postmenopausal hormone therapy and venous thromboembolism. Thromb Res 2011;127(Suppl 3):S26–9
26. de Villiers TJ, Chines AA, Palacios S, et al. Safety and tolerability of bazedoxifene in postmenopausal women with osteoporosis: results of a 5-year, randomized, placebocontrolled phase 3 trial. Osteoporos Int 2011;22:567–76
27. Lobo RA, Pinkerton JV, Gass ML, et al. Evaluation of bazedoxifene/conjugated estrogens for the treatment of menopausal symptoms and effects on metabolic parameters and overall safety profile. Fertil Steril 2009;92:1025–38
28. Towey M, Bundy C, Cordingley L. Psychological and social interventions in the menopause. Curr Opin Obstet Gynecol 2006;18:413–17
29. Freedman RR, Woodward S. Behavioral treatment of menopausal hot flushes: evaluation by ambulatory monitoring. Am J Obstet Gynecol 1992;167:436–9
30. Lee MS, Shin BC, Ernst E. Acupuncture for treating menopausal hot flushes: a systematic review. Climacteric 2009;12:16–25
31. Borud EK, Alraek T, White A, et al. The acupuncture on hot flushes among menopausal women (ACUFLASH) study, a randomized controlled trial. Menopause 2009;16:484–93
32. Freedman RR, Benton MD, Genik RJ, et al. Cortical activation during menopausal hot flashes. Fertil Steril 2006;85:674–678
33. van Boxem K, van Eerd M, Brinkhuize T, et al. Radiofrequency and pulsed radiofrequency treatment of chronic pain syndromes: the available evidence. Pain Pract 2008;8:385–93
34. Lee MS, Kim JI, Ha JY, Boddy K, Ernst E. Yoga for menopausal symptoms: a systematic review. Menopause 2009;16:602–8
35. Geller SE, Shulman LP, van Breemen RB, et al. Safety and efficacy of black cohosh and red clover for the management of vasomotor symptoms: a randomized controlled trial. Menopause 2009;16:1156–66
36. Borrelli F, Ernst E. Alternative and complementary therapies for the menopause. Maturitas 2010;66:333–43
37. Carmody JF, Crawford S, Salmoirago-Blotcher E, Leung K, Churchill L, Olendzki N. Mindfulness training for coping with hot flashes: results of a randomized trial. Menopause 2011;18:611–20
38. Carpenter JS, Elam JL, Ridner SH, Carney PH, Cherry GJ, Cucullu HL. Sleep, fatigue, and depressive symptoms in breast cancer survivors and matched healthy women experiencing hot flashes. Oncol Nurs Forum 2004;31:591–8
39. Carpenter J, Azzouz F, Monahan P, Storniolo A, Ridner S. Is sternal skin conductance monitoring a valid measure of hot flash intensity or distress? Menopause 2005;12:512–19
40. Carpenter JS, Storniolo AM, Johns S, et al. Randomized, double-blind, placebocontrolled crossover trials of venlafaxine for hot flashes after breast cancer. Oncologist 2007;12:124–35
41. Albertazzi P. Non-estrogenic approaches for the treatment of climacteric symptoms. Climacteric 2007;10(Suppl 2):115–20
42. Archer DF, Seidman L, Constantine GD, Pickar JH, Olivier S. A double-blind, randomly assigned, placebo-controlled study of desvenlafaxine efficacy and safety for the treatment of vasomotor symptoms associated with menopause. Am J Obstet Gynecol 2009;200:172 e1–10
43. Speroff L, Gass M, Constantine G, Olivier S. Efficacy and tolerability of desvenlafaxine succinate treatment for menopausal vasomotor symptoms: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008;111:77–87
44. Archer DF, Dupont CM, Constantine GD, Pickar JH, Olivier S. Desvenlafaxine for the treatment of vasomotor symptoms associated with menopause: a double-blind, 35 randomized, placebo-controlled trial of efficacy and safety. Am J Obstet Gynecol 2009;200:238 e1–10
45. Aguirre W, Chedraui P, Mendoza J, Ruilova I. Gabapentin vs. low-dose transdermal estradiol for treating post-menopausal women with moderate to very severe hot flushes. Gynecol Endocrinol 2010;26:333–7
46. Loprinzi CL, Sloan J, Stearns V, et al. Newer antidepressants and gabapentin for hot flashes: an individual patient pooled analysis. J Clin Oncol 2009;27:2831–7
47. Suvanto-Luukkonen E, Koivunen R, Sundstrom H, et al. Citalopram and fluoxetine in the treatment of postmenopausal symptoms: a prospective, randomized, 9-month, placebocontrolled, double-blind study. Menopause 2005;12:18–26
48. Loprinzi CL, Sloan J, Stearns V, Iyengar M, et al. Newer antidepressants and gabapentin for hot flashes: an individual patient pooled analysis. J Clin Oncol 2009;27:2831– 7
49. Shams T, Firwana B, Habib F, et al. SSRIs for hot flashes: a systematic review and meta analysis of randomized trials. J Gen Intern Med. 2013; 29(1):204–13. [PubMed: 23888328]
50. Handley A, Williams M. The efficacy and tolerability of SSRI/SNRIs in the treatment of vasomotor symptoms in menopausal women: a systematic review. J Am Assoc Nurse Pract. 2015; 27(1):54–61. [PubMed: 24944075]