Особенности лечения рекуррентного депрессивного расстройства и расстройства адаптации

Резюме

Рекуррентное депрессивное расстройство (РДР) и реактивная депрессия (расстройство адаптации — РА) отличаются по критериям диагноза, тяжести симптомов, прогнозу и патогенезу. Для РДР характерно снижение активности серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых нейронов. При РА снижается активность стресс-лимитирующих нейронов (ГАМК и серотониновые) и повышается активность стресс-реализующих (дофаминовых, норадреналиновых). Поэтому при лечении РДР используются антидепрессанты, повышающие активность серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых нейронов. Для лечения РА следует назначать ↑С-антидепрессанты и ↑ГАМК-препараты (транквилизаторы-бензодиазепины), повышающие активность серотониновых и ГАМК нейронов, соответственно. Из числа этих лекарств для больных с РА, которые лечатся в поликлиниках и больницах, доступен только тофизопам (Грандаксин).

Summary

Recurrent depressive disorder (RDD) and reactive depression (adjustment disorder — AD) differ according to the criteria of diagnosis, severity of symptoms and prognosis. RDD and AD differ in pathogenesis. RDD is characterized by a decrease in the activity of serotonin, noradrenaline and dopamine neurons. When AD decreases the activity of stress-limiting neurons (GABA and serotonin) and increases the activity of stress-realizing neurons (dopamine, noradrenaline) neurons. Therefore, antidepressants that increase the activity of serotonin, noradrenaline and dopamine neurons are used in the treatment of RDD. For the treatment of AD, ↑S-antidepressants and ↑GABA drugs (benzodiazepine tranquilizers) should be prescribed to increase the activity of serotonin and GABA neurons, respectively. From the number of these drugs for patients with AD who are treated in clinics and hospitals is available only tofizopam (Grandaxin).

Список сокращений

МКБ-10 – международная классификация болезней 10-го пересмотра
МКБ-11 – международная классификация болезней 11-го пересмотра
ДЭ – депрессивный эпизод
РДР – рекуррентное депрессивное расстройство
РА – расстройство адаптации
Н – норадреналиновые нейроны
Д – дофаминовые нейроны
С – серотониновые нейроны
М – мелатониновые нейроны
ГАМК – гаммааминомасляная кислота ↓ - снижение активности нейронов
↑ - повышение активности нейронов
↑СНд-антидепрессанты – антидепрессанты, эффективно повышающие активность серотониновых и норадреналиновых нейронов и слабо – дофаминовых.
↑Снд-антидепрессанты – антидепрессанты, эффективно повышающие активность серотониновых нейронов и слабо – норадреналиновых и дофаминовых
↑сНд-антидепрессанты – антидепрессанты, эффективно повышающие активность норадреналиновых нейронов и слабо – серотониновых и дофаминовых
↑снд-антидепрессанты – антидепрессанты, слабо повышающие активность серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых нейронов
↑СН-антидепрессанты – антидепрессанты, эффективно повышающие активность серотониновых и норадреналиновых нейронов
↑сН-антидепрессанты – антидепрессанты, эффективно повышающие активность норадреналиновых нейронов и слабо – серотониновых
↑сн-антидепрессанты – антидепрессанты, слабо повышающие активность серотониновых и норадреналиновых нейронов
↑С-антидепрессанты – антидепрессанты, эффективно повышающие активность серотониновых нейронов
↑ГАМК-препараты – транквилизаторы, эффективно повыщающие активность гамк-нейронов.

У депрессии (от лат. deprimo — «давить», «подавить») есть множество определений. Еще в прошлом веке считалось, что это синдром, который наблюдается при разных заболеваниях (теперь называемых психическими расстройствами), возникающих вследствие воздействия на мозг разных «вредностей» (1);

• экзогенных (внешних, например, ядовитых веществ);
• психогенных (психических, невротизирующих, например, психическая травма);
• органических (связанных с неврологическими, соматическими, эндокринными и другими заболеваниями);
• инволюционных, «старческих» (связанных с процессом старения).

Эти заболевания так и назывались эндогенными, психогенными, органическими и т.д. Аналогичным образом обозначались и депрессии, которые наблюдались при этих болезнях. Считалось, что такие депрессии должны отличаться по своим клиническим проявлениям – т.е. быть разными синдромами, которые назывались по преобладающим симптомам. Так возникли синдромы депрессий:

• тревожные (преобладает тревога),
• тоскливые (преобладает тоска),
• ноющие (преобладает слезливость, хандра),
• апатические (преобладает апатия от греч. α- «без» + греч. παθος «страсть»: симптом, выражающийся в безразличии, безучастности, в отрешённом отношении к происходящему вокруг, в отсутствии стремления к какой-либо деятельности),
• адинамические (преобладает адинамия от греч. αδυναμiα — бессилие: резкий упадок сил, мышечная слабость, сопровождающаяся значительным уменьшением или полным прекращением двигательной активности), астенические (преобладает астения от др.-греч. ασθενεια — бессилие: повышенная утомляемость и истощаемость),
• ангедонические (от греч. αν- — отрицательная приставка и ηδονη — наслаждение: снижение или утрата способности получать удовольствие, сопровождающееся потерей активности в его достижении),
• ипохондрические (от др.-греч. υπο-χoνδριον — «область тела под хрящевыми (ложными) рёбрами», др.-греч. υπο — «под» + др.-греч. χονδρoς — «хрящ»: состояние человека, проявляющееся в постоянном беспокойстве по поводу возможности заболеть одной или несколькими соматическими болезнями) и др.

В Международной классификации болезней (МКБ-10) столь сложный терминологический аппарат был серьезно упрощен (2). В ней выделяется всего одна депрессия, которая возникает без участия каких-либо стрессовых событий и называется «депрессивным эпизодом» (ДЭ)¹. Для установления этого диагноза требуется наличие не менее двух из трех «основных» симптомов, к которым относятся:

• снижение настроения, очевидное по сравнению с присущей пациенту нормой, преобладающее почти ежедневно и большую часть дня и продолжающееся не менее 2 недель вне зависимости от ситуации;
• отчетливое снижение интересов или удовольствия от деятельности, обычно связанной с положительными эмоциями;
• снижение энергии и повышенная утомляемость.

Кроме того, требуется наличие, по крайней мере, трех «дополнительных» симптомов:

• сниженная способность к сосредоточению и вниманию;
• снижение самооценки и чувство неуверенности в себе;
• идеи виновности и самоуничижения;
• мрачное и пессимистическое видение будущего;
• идеи или действиями, касающиеся самоповреждения или самоубийства;
• нарушенный сон и аппетит.

Все ДЭ различаются по степени (тяжести). Для определения тяжести необходимо подсчитать количество основных и дополнительных симптомов, а также оценить их выраженность, длительность и влияние на активность (табл. 1).

Таблица 1. Критерии степени (тяжести) ДЭ в МКБ-10 (2).

Кроме того, при ДЭ легкой и средней степени уточняют, есть ли у больного комплекс «соматических» («меланхолических», «биологических») симптомов. Для этого необходимо выявить не менее 4-х симптомов из числа представленных ниже:

• утрата интересов и удовольствия от деятельности, которая в норме доставляет удовольствие;
• утрата эмоциональной реактивности на окружение и события, которые в норме приятны;
• пробуждение по утрам на 2 или более часа раньше, чем в обычное время;
• явное снижение аппетита;
• потерю в весе — на 5% или больше в течение последнего месяца
• большая тяжесть депрессии в утренние часы;
• объективные данные о психомоторной заторможенности или ажитации, отмеченной посторонним человеком;
• выраженное снижение либидо. Полноценный диагноз ДЭ легкой и средней степени может выглядеть следующим образом: «ДЭ средней степени без соматических симптомов» или «ДЭ легкой степени с соматическими симптомами».

Что же касается ДЭ тяжелой степени (табл. 1), то он может отличаться наличием депрессивного ступора (крайняя степень заторможенности) и психотических симптомов:

• бреда (греховности, обнищания, грозящих несчастий, за которые несет ответственность больной);
• галлюцинаций (слуховых: «голоса», обвиняющего и оскорбляющего характера; и обонятельных: «запахи» гниющего мяса или грязи)

Таким образом, диагноз ДЭ тяжелой степени может выглядеть следующим образом: «ДЭ тяжелой степени с психотическими симптомами» или «ДЭ тяжелой степени со ступором».

ДЭ сам по себе является психическим расстройством, если впервые появляется у больного (2). Превалентность² такого диагноза в населении достоверно не известна, ведь больные первой депрессией часто не обращаются за помощью к психиатрам. Но если ДЭ повторяется, то устанавливается диагноз рекуррентного (лат. recurrens или recurrentis – возвращающегося) депрессивного расстройства (РДР)(2)³. Превалентность этого диагноза в населении в течение года достигает в некоторых странах 7% (4).

РДР весьма изменчиво по своим особенностям течения. У одних больных наблюдаются многолетние ремиссии, когда они полностью свободны от каких-либо симптомов, либо они минимально выражены (4). Однако очень часто (1,5% населения в течение года) РДР становится хроническими, и тогда больные годами страдают от депрессивных симптомов (4). Такие пациенты нередко госпитализируются как в общесоматические, так и психиатрические стационары. В результате они могут полностью утратить трудоспособность. В некоторых случаях пациенты даже не способны справляться с самообслуживанием и требуют ухода. Наконец, вне зависимости от течения РДР всегда ассоциируются с высоким риском суицида. Не случайно РДР считается за рубежом одним из наиболее тяжелых психических расстройств⁴ – «депрессивным заболеванием».

Причины возникновения РДР еще изучаются, но хорошо известно, что симптомы депрессии сопровождаются снижением активности разных нейронов: норадреналиновых (↓Н), дофаминовых (↓Д), серотониновых (↓С) и мелатониновых (↓М) (табл. 2).

Таблица 2. Снижение активности нейронов при разных симптомах депрессии (5,6).

активность нейронов	симптомы депрессии	«традиционные» названия депрессий
↓НД	ухудшение настроения – ослабление положительных эмоций: тоска, подавленность, апатия, снижение интересов и удовольствия от деятельности, обычно связанной с положительными эмоциями, мрачное и пессимистическое видение будущего	тоскливые, апатические, ангедонические
↓СН	ухудшение настроения – усиление отрицательных эмоций: грусть, хандра, раздражение, сниженная самооценка и чувство неуверенности в себе, идеи виновности и самоуничижения, беспокойство, страх, нервозность	ноющие, самоистязающие, тревожные, дисфорические
↓СНД	ухудшение настроения – ослабление положительных и усиление отрицательных эмоций: тоска и тревога, тревога и апатия	тоскливо-тревожные, тревожно-апатические
↓Н	психомоторная заторможенность: утрата энергии и повышенная утомляемость, трудности в сосредоточении и удерживании внимания, замедление информационных процессов, заторможенность движений	астенические, адинамические
↓СНД	соматические: боли и другие неприятные ощущения в теле, снижение аппетита и потеря веса	соматизированные, ипохондрические
↓СНМ	соматические: патология суточных ритмов (нарушения сна, раннее пробуждение, пик плохого самочувствия утром или в первую половину дня).	-

Однако главные проявления РДР, отражающие ухудшение (снижение) настроения (5,6), связаны с ухудшением функционирования норадреналиновых и дофаминовых (↓НД), норадреналиновых и серотониновых (↓СН), а также серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых нейронов (↓СНД). Соответственно, для лечения РДР используются разные антидепрессанты, повышающие активность соответствующей комбинации нейронов (6).

В частности, для лечения ↓НД- ↓СНД-депрессий могут использоваться:

• ↑СНд-антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, венлафаксин в высоких суточных дозах)
• ↑Снд-антидепрессант (кломипрамин)
• ↑сНд-антидепрессанты (милнаципран)
• ↑снд-антидепрессанты (пипофезин, пирлиндол, моклобемид, тразодон, вортиоксетин)

Что же касается ↓СН-депрессий, то для их лечения наряду с перечисленными выше препаратами могут применяться еще и:

• ↑СН-антидепрессанты (дулоксетин, венлафаксин в средних суточных дозах)
• ↑сН-антидепрессант (мапротилин)
• ↑сн-антидепрессанты (миансерин и миртазапин)

В МКБ-10 существуют и другие психические расстройства, в клинической картине которых доминирует депрессия (дистимия и реактивная депрессии или расстройство адаптации – РА). Однако такие депрессии по своей тяжести всегда уступают даже самому легкому ДЭ (2). Тем не менее, дистимия и РА являются важной мишенью для фармакотерапии. В особенности это касается РА, превалентность которого у больных, находящихся в клинических больницах, оценивается десятками процентов (4).

Казалось бы, для лечения РА вполне можно применить те же антидепрессанты, которые назначаются пациентам с РДР. Однако этому препятствуют существенные отличия депрессий при РДР и РА. Так, реактивные депрессии (в отличие от ДЭ при РДР) возникают только в период адаптации к значительному изменению в жизни или стрессовому жизненному событию (2). Поэтому в МКБ-10 (2) их называют «расстройством приспособительных реакций» (расстройством адаптации)⁵. Среди событий, которые приводят к возникновению РА, упоминается о потери близких, переживании разлуки, миграции, переходе на положение беженца. Но чаще всего РА возникает в течение месяца после возникновения серьезного заболевания (болезни) или его обострения (4).

Выше уже отмечали, что депрессии при РА (в отличие от ДЭ при РДР) являются более легкими. Для них характерен ограниченный круг симптомов (2):

• сниженное настроение, тревога, беспокойство;
• чувство неспособности справиться с текущей ситуацией или планировать дальнейшие действия;
• некоторое снижение продуктивности в ежедневных делах

Гораздо реже (в первую очередь у подростков) встречается склонность к драматическому поведению и вспышкам агрессии. Впрочем, ни один из перечисленных симптомов не является столь существенным или преобладающим, чтобы свидетельствовать о более тяжелом и специфическом нарушении психической деятельности. Нередко РА является транзиторным нарушением и проходит без всякого лечения в течение месяца. Иногда РА может затягиваться на более продолжительное время, но, как правило, не дольше 6 месяцев.

Различия депрессий при РДР и РА прослеживаются не только на клиническом, но и на патогенетическом уровне. Считается, что симптомы РА формируются при участии стресс-реализующих нейронов (прежде всего, дофаминовых и норадреналиновых), активность которых не снижается (как при РДР), а, напротив, повышается (7,8,9). К таким относятся, прежде всего, дофаминовые и норадреналиновые нервные клетки (рис. 1).

Рисунок 1. Соотношения между стресс-реализующими (Д, Н) и стресс-лимитирующими (С и ГАМК⁶) нейронами при стрессе и его лечении.

Однако наибольшее значение придается функции ГАМК и серотониновых нейронов (8), которые входят в т.н. стресс-лимитирующую систему. Эти нейроны обеспечивают торможение стресс-реализующих нервных клеток (дофаминовых, норадреналиновых). Соответственно ослабление функций ГАМК и серотониновых нейронов накануне стресса предрасполагает к формированию РА (рис. 1). Напротив, активизация тормозящих ГАМК и серотониновых нервных клеток после пережитого стресса приводит к усилению их контроля над стресс-реализующими нейронами. При этом пациент адаптируется к ситуации, а РА проходит (рис.1).

В результате при лечении РА нецелесообразно использовать антидепрессанты, повышающие активность норадреналиновых и дофаминовых нейронов, которые вполне подходят для фармакотерапии РДР. Если РА затягиваются и принято решение о назначении психотропных средств, то следует применять препараты, которые избирательно повышают «тонус» серотониновых нейронов. К ним относятся т.н. ↑С-антидепрессанты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС – флуоксетин, пароксетин, циталопрам, флувоксамин, сертралин, эсциталопрам, венлафаксин в дозировке 75 мг) (6). Кроме того, при лечении РА можно с успехом применить и другой подход, предусматривающий назначение психотропных препаратов, которые не используются при фармакотерапии РДР. Имеются в виду транквилизаторы-бензодиазепины, которые следует обозначить как ↑ГАМК-препараты, поскольку те эффективно активизируют ГАМК-нейроны, а, следовательно, стресс-лимитирующую систему.

К сожалению, в нашей стране на пути применения и ↑С-антидепрессантов и ↑ГАМК-препаратов оказались существенные преграды. Это сказывается на лечении наиболее распространенных РА, которые наблюдаются у соматических пациентов (4). Все они получают помощь вне психиатрических учреждений и не могут быть охвачены консультативной психиатрической помощью. Между тем в нашей стране принято считать, что любые депрессии должны лечить только психиатры (10). В результате ↑С-антидепрессанты оказались практически недоступны как для врачей терапевтических специальностей, так и для больных РА.

Не лучше обстоит дело и с ↑ГАМК-препаратами. Несмотря на то, что многие авторитетные психиатры допускали, что их будут назначать врачи терапевтических специальностей (11), транквилизаторы-бензодиазепины оказались «вне игры» по другой причине. Эти препараты стали обвиняться в формировании лекарственной зависимости (12). В результате в России (в отличие от других стран мира) транквилизаторы-бензодиазепины оказались в списке лекарственных средств, подлежащих предметно-количественному учету (13). Уже длительное время большинство ↑ГАМК-препаратов бензодиазепинов необходимо выписывать на особом бланке рецепта, доступ к которому у врачей терапевтических специальностей ограничен.

К счастью, остались два транквилизатора-бензодиазепина: бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (Феназепам) и тофизопам (Грандаксин), которые выписываются на «обычных» рецептах (14,15). Однако лишь у тофизопама (Грандаксина) среди показаний перечислены «реактивная депрессия» и «расстройство адаптации». Соответственно, именно тофизопам (Грандаксин) целесообразно использовать при лечении наиболее распространенных РА, которые возникают у соматических пациентов. Такую рекомендацию подкрепляет другая особенность этого ↑ГАМК-препарата. Тофизопам (Грандаксин) не нарушает концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (15), поэтому его легко использовать при лечении РА в поликлиниках и клинических больницах врачам терапевтических специальностей. Конечно, полноценный арсенал психотропных препаратов для лечения РА не должен состоять лишь из тофизопама. Возможно, пришло время разрешить врачам терапевтических специальностей использовать при лечении РА ↑С-антидепрессанты, равно как и некоторые ↑ГАМК-препараты.

1. Дробижев М.Ю., Кикта С.В., Федотова А.В., Сердюк О.В. Просто депрессия. Вопросы и ответы. ООО «Маркетинговая Машина». М., 2013. 100С.
2. Психические расстройства и расстройства поведения (F00 — F99) http://psychiatr.ru/download/1998?name=МКБ-10_с_гиперссылками.pdf&view=1
3. МКБ-11 (Международная классификация болезней 11 пересмотра). http://icd11.ru
4. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition. Arlington, VA, American Psychiatric Association, 2013.
5. Stahl S.M. Stahl's essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical application. — 3 nd ed. Cambridge University Press, 2008. — 1117P.
6. Дробижев М. Ю., Антохин Е. Ю., Палаева Р. И., Кикта С. В. Венлафаксин (Велаксин) — самый эффективный антидепрессант? https://www.lvrach.ru/partners/velaxin/15437173/
7. Stahl S.M. Stahl's essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical application. — 3 nd ed. Cambridge University Press, 2008. — 1117P.
8. Дробижев М.Ю., Кикта С.В., Мачильская О.В. Кардиопсихиатрия. Проблемы перевода. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2016; 15 (4): 88-98.
9. Формирование стресс-реакции. Стресс-лимитирующая система. Источник: https://dommedika.com/phisiology/706.html Dommedika
10. Краснов В.Н., Бобров А.Е., Довженко Т.В., Старостина Е.Г., Кузнецова М.В. Проблемы, предпосылки и необходимые мероприятия по улучшению взаимодействия психитарической (психотерапевтической) службы с врачами первичного звена здравоохранения. Психическое здоровье. 2011; 63 (8): 3-12.
11. Смулевич А.Б., Сыркин А.Л., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Психокардиология, Медицинское информационное агентство. М, 2005. — 784С.
12. 6. Long-term use of benzodiazepines: Definitions, prevalence and usage patterns — a systematic review of register-based studies. Kurko TA, Saastamoinen LK, Tähkäpää S, Tuulio-Henriksson A, Taiminen T, Tiihonen J, Airaksinen MS, Hietala J. Eur Psychiatry. 2015 Nov;30(8):1037-47. doi: 10.1016/j.eurpsy.2015.09.003.
13. Перечень Лекарственных средств, подлежащих ПКУ. http://www.ecopharmacia.ru/publ/organizacija_i_ehkonomika_farmacii/uchet_i_otchetnost_apteki/novyj_perechen_predmetno_kolichestvennogo_ucheta_perechen_pku/11-1-0-852
14. Феназепам таблетки — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/fenazepam-tabletki_9485/
15. Грандаксин — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/grandaksin_940/

М.Ю. Дробижев, доктор медицинских наук, Руководитель образовательного отдела Учебного центра Ассоциации медицинских и фармацевтических вузов России

Контактная информация – dmyu2001@mail.ru

Е.Ю. Антохин, кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Р.И. Палаева – ассистент кафедры клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России.

С. В. Кикта, кандидат медицинских наук, зав. отделением ФГБУ «Поликлиника №3» Управления делами Президента РФ, Москва

²  Число всех случаев расстройства, как ранее выявленных, так и впервые зарегистрированных в определенной популяции (пациенты больницы, население и т.д.) в течение определенного времени (одного года, всей жизни и т.д.).

³  Аналогичное расстройство есть и в МКБ-11 (3)

⁴  В МКБ-10 существуют и другие психические расстройства, при которых отмечаются ДЭ (2). Однако в этих случаях ДЭ не определяют клинической картины психического расстройства полностью на всем его протяжении.

⁵  Аналогичное расстройство есть и в МКБ-11 (3)

⁶  ГАМК – гаммааминомасляная кислота