Применение ингибиторов протонной помпы и анализ их избыточного назначения: выводы одноцентрового ретроспективного исследования

Авторы: Yujuan Liu, Xian Zhu, Rongxin Li, Jun Zhang, Feng Zhang

Перевод: Кашух Е.А. Редакция: Левашов И.А.

Аннотация

Цель исследования. Целью данного исследования было охарактеризовать особенности назначения ингибиторов протонной помпы (ИПП) среди взрослых пациентов.

Дизайн исследования. В исследование были включены пациенты, обратившиеся в амбулаторное отделение больницы Цзиньшань Университета Фудань (Шанхай, Китай) в период с 1 января 2018 г. по 31 декабря 2018 г., данные из историй болезни которых были получены ретроспективно.  Главными критериями включения был возраст 18 лет и старше и как минимум однократный ИПП за указанный период.  Люди, до начала исследования никогда не получавшие ИПП, были выделены в отдельную группу. Исходные характеристики пациентов и применяемые ими препараты сопоставлялись с показаниями к лечению, экономическими показателями и приемом других медикаментов, суммарно и по-отдельности.
Информация о назначении ИПП и других переменных для анализа была получена из базы данных Цзиньшаньского госпиталя Университета Фудань.

Результаты. Среди 18 435 пациентов, которым был назначен по меньшей мере один курс ИПП в 2018 году, 14 219 (77%) принимали их впервые. Средняя продолжительность лечения составила 23 дня. Омепразол был наиболее часто назначаемым препаратом. Нецелесообразное назначение ИПП отмечалось в 50% (13 589/25 850) случаев. Анализ соответствия назначений показал, что неутвержденные показания для людей, впервые получавших ИПП, обнаруживались в 47% рецептов.

Доля пациентов, впервые получавших ИПП с одновременным назначением глюкокортикостероидов, составляла около 24%, в сравнении с одновременным назначением других препаратов. В большинстве случаев (73%) ИПП применялись в высоких дозах. Среди них пантопразол для перорального приема назначался в наиболее высоких дозах, а инъекционный омепразол был наиболее дорогим в пересчете на стоимость лечения в сутки.

Выводы. Результаты исследования продемонстрировали высокую частоту неоправданных назначений ИПП по неутвержденным показаниям с частым назначением в ситуациях, не требующих подобного лечения, и превышением суточной дозы лекарств в назначениях.  Необходимо приложить усилия для содействия рациональному выбору терапии ИПП в будущем.

Введение

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) представляют собой ингибиторы фермента Н + -К + -АТФазы, подавляющие секрецию соляной кислоты в желудке. Эти препараты, как правило, используются для лечения заболеваний, связанных с агрессивным воздействием соляной кислоты на слизистую оболочку верхних отделов желудочно-кишечного тракта, таких как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (ЯБ), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) и гастрит, вызванный инфекцией Helicobacter pylori, а также для профилактики образования язв желудка у пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикостероиды (ГКС), антиагреганты и антикоагулянты (1).

К основным доступным в настоящее время ИПП относятся омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол. Применение препаратов данной группы резко возросло с момента их появления в конце 1980-х годов. В настоящее время они стали одними из наиболее часто назначаемых и используемых лекарств в мире (2). Например, в Великобритании ежегодно отпускалось по рецепту почти 59 миллионов ИПП, а с 2007 года их назначение удвоилось (3). В одном из крупнейших лечебных учреждений на юго-западе Китая применение ИПП возросло примерно в 10,4 раза в период с 2004 по 2013 годы (4).

Наряду с этим, отмечается растущее беспокойство по поводу чрезмерного использования данных препаратов. Некоторые исследования сообщают, что от 25% до 70% назначений ИПП в США не имеют соответствующих показаний (2,5). Более того, в последнее время получены данные о связи приема препаратов данной группы с множеством тяжелых побочных эффектов, таких как остеопороз, гипомагниемия, внебольничная пневмония, Clostridium difficile-ассоциированный колит и сердечно-сосудистые заболевания (6–11).

Несмотря на то, что в западных странах были проведены широкомасштабные исследования, посвященные оценке необходимости назначения ИПП в том или ином случае, в Китае данный вопрос остается малоизученным. Таким образом, важность настоящего исследования продиктована существующей необходимостью изучить рациональность назначения ИПП, чтобы оптимизировать лечение в будущем, в том числе с экономической точки зрения.

Методы исследования

Источники данных и набор пациентов

Для получения необходимой информации были изучены записи из электронных медицинских карт в информационной системе госпиталя Цзиньшань, входящего в состав Университета Фудань. Данные о назначении ИПП включали номер медицинской карты, номер рецепта, возраст, пол, диагноз (на основе 10-го издания Международной классификации болезней), специализацию врача, выписавшего рецепт, название оригинального препарата или дженерика и его дозировку. В исследование были включены люди в возрасте 18 лет и старше, находящиеся на амбулаторном лечении и принимавшие ИПП по меньшей мере однократно в 2018 г. Дата первой выдачи ИПП была определена как дата начала приема. В случае, если человек ранее никогда (то есть, как минимум, год до даты начала приема препарата) не принимал ИПП, то его относили к категории лиц, впервые получающих терапию ИПП. Пациенты с отсутствующим номером медицинской карты, неизвестной датой рождения, а также пациентов, у которых схемы назначения менялись в течение года, исключались из исследования.

Различные типы ИПП и частота дозирования

В исследовании проводился анализ различных типов ИПП, включая омепразол (10 мг, 20 мг), эзомепразол (20 мг), лансопразол (15 мг, 30 мг), пантопразол (40 мг) и рабепразол (20 мг). Частота назначения оценивалась в соответствии с датами.

Продолжительность назначения ИПП

Продолжительность лечения определялась по количеству выданных таблеток ИПП. Прекращение лечения было подтверждено отсутствием нового рецепта в течение рассчитанной продолжительности курса лечения с учетом 30-дневного свободного периода. Продолжительность лечения разделялась на следующие категории: прием ИПП менее месяца, 1–3 месяца, 3–6 месяцев и более 6 месяцев. Если человек получал ИПП более 6 месяцев, его относили в категорию лиц, постоянно принимающих данные препараты.

Профилактическое использование ИПП

Препараты, совместно с которыми происходило назначение ИПП для профилактики образования язв в желудке, включали НПВП, антиагреганты, антикоагулянты и ГКС. Обоснованными рекомендациями по профилактике язвенного поражения желудочно-кишечного тракта с помощью приема ИПП считались те, которые включали как минимум один фактор риска: возраст > 65 лет, использование антиагрегантов / НПВП / антикоагулянтов / ГКС и наличие язвенной болезни в анамнезе.

Значения DDD, DDC и DUI для разных PPI

Исследования использования лекарств оценивались в том числе с математической и экономической точки зрения. Установленной суточной дозой (DDD) для ИПП, включая пероральную или инъекционную форму, была средняя поддерживающая доза препарата в сутки, рекомендованная Всемирной организацией здравоохранения. Значение установленной суточной стоимости (DDC) препарата было рассчитано путем деления общего объема продаж ИПП (китайский юань) на значение DDD, тогда как значение индекса потребления лекарственного препарата (DUI) было описано как отношение значения DDD к количеству дней фактического приема ИПП.  Значения DUI, превышающие 1,0, расценивались как признак избыточного назначения ИПП.

Интенсивность терапии ИПП

Разделение дозы приема ИПП на низкую, стандартную и высокую осуществлялось в соответствии с определением, полученным в предыдущих научных работах (12) и значением DDD (Таблица 1). Если доза препарата была равна DDD или превышала ее, ее относили к категории стандартной и высокой; в противном случае она была классифицирована как низкая.

Таблица 1. Определение низкой, стандартной и высокой дозы ингибиторов протонной помпы

Целесообразность назначений ИПП оценивалась по типам препаратов, частоте и продолжительности приема, необходимости в профилактическом использовании этих лекарств, данных показателей потребления ИПП (DDD, DDC и DUI) и интенсивности терапии. Назначение считалось оправданным в случае:Характеристика назначений ИПП и определение их целесообразности

1) Утвержденные показания были определены как ЯБ, ГЭРБ, кровотечение из ЖКТ или гастрит, вызванный инфекцией H. pylori;
2) Продолжительность терапии составляла 4–8 недель после установления диагноза ЯБ, 4–8 недель при ГЭРБ, 6–8 недель при кровотечении из ЖКТ или 2 недели при H. pylori-индуцированном гастрите, что согласуется с последними рекомендациями экспертов по оптимальному применению ИПП (13) и консенсусе экспертов по рациональному использованию ИПП у пожилых людей в Китае (14); 
3) Профилактическое использование ИПП соответствует условиям, определенным ранее.

Статистический анализ данных

Демографические и клинические характеристики пациентов были обобщены с применением описательной статистики. Категориальные переменные, включая частоту и процентное соотношение, были описаны у всех респондентов и оценены с использованием критерия χ2 или критерия Фишера, в зависимости от ситуации. Непрерывные переменные выражались как среднее значение ± стандартное отклонение или как медиана и диапазон значений, и сравнивались с использованием t-критерия Стьюдента (две группы) или однофакторного дисперсионного анализа. Различия считались статистически значимыми, когда значения p были меньше 0,05.

Участие пациентов и общественности в исследовании

Пациенты и общественность не привлекались к исследованию напрямую.

Полученные результаты

Характеристики пациентов

Общее количество амбулаторных визитов в течение года исследования составило 1 281 769. 18 435 человек принимали ИПП (из 38 076 назначений, сделанных за год), среди которых 14 219 человек получали данные препараты впервые (47% мужчин, 53% женщин, соотношение мужчин и женщин: 0,9 / 1,0), что составило 3,0% и 2,0% всех амбулаторных визитов, соответственно.  Количество лиц в возрасте от 18 до 65 лет достигало 84% (11 921/14 219) (Таблица 2).

Таблица 2. Характеристика людей, впервые получавших ингибиторы протонной помпы

Между двумя возрастными группами отмечалась статистически значимая разница в отношении пола (p <0,05). ИПП в основном были назначены пациентам из отделения гастроэнтерологии (82%) и общей практики (10%).

Характеристики пользователей новых ингибиторов протонной помпы (ИПП)

Типы, частота и продолжительность приема ИПП

В группе людей, получавших ИПП впервые, наиболее часто назначаемым был омепразол (33%), за ним следовали рабепразол (31%) и пантопразол (27%). Омепразол принимали 38% пациентов в возрасте старше 65 лет. Отмечены различия в соотношении пациентов двух возрастных групп, принимавших разные препараты из группы ИПП (p <0,05). Среднее количество случаев выдачи лекарств составило 1,8 (± 1,5), при этом 59% пациентов, впервые принимающих ИПП, получили их однократно. 12% пациентам указанной группы в возрасте старше 65 лет препараты отпускались четыре раза и более (p <0,05).

Продолжительность терапии ИПП была разделена на четыре категории: менее 1 месяца (83%), 1–3 месяца (14%), 3–6 месяцев (2,0%) и более 6 месяцев (0,4%). Средняя продолжительность лечения составляла 23 дня и была выше в группе пациентов старше 65 лет, чем в возрасте 18–65 лет (28 дней и 22 дней, соответственно). На терапию ИПП длительностью более 6 месяцев приходилось 0,4% пациентов, принимавших их впервые, и они в большинстве своем также были старше 65 (1,0% и 0,3%, соответственно). При оценке целесообразности длительного лечения оказалось, что продолжительность терапии в течение 1 месяца чаще всего была оптимальной, в то время как долгосрочный прием ИПП (> 6 месяцев) в действительности показан очень немногим (Рисунок 1).

Таблица 3. Оценка оптимальной длительности лечения пациентов, впервые получающих ИПП.

Клинические диагнозы, при которых показано назначение ИПП

Из общего числа 25 850 назначений ИПП в 2018 г. утвержденные показания для тех, кто принимал из впервые, включали эрадикацию H. pylori (34%), ЯБ (9,3%), ГЭРБ (5,5%) и кровотечение из ЖКТ (0,8%) (рисунок 1).

Рисунок 1. Оценка количества назначений ИПП по показаниям.

Интересен тот факт, что назначение ИПП по поводу гастрита и диспепсии составили 34% и 1,0%, соответственно. Пантопразол был наиболее частым препаратов выбора (39%), за ним следовали рабепразол (32%), омепразол (19%), лансопразол (6,9%) и эзомепразол (2,5%).

Назначение ИПП для предотвращения осложнений терапии другими препаратами

Назначение ИПП на фоне терапии ГКС было наиболее частым (n = 314, 2,2%) (Таблица 4).

Таблица 4. Характеристика участников, получавших лечение ингибиторами протонной помпы совместно с антикоагулянтами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), глюкокортикостероидами (ГКС) или антиагрегантами

Средний возраст людей, получавших ИПП с одновременным приемом ГКС (49 ± 17) был значительно меньше, чем при одновременном назначении с ИПП и антиагрегантов (67 ± 13) (p <0,05). Омепразол назначался с этой целью чаще остальных. Напротив, пантопразол в основном использовался в сочетании с антикоагулянтами (Рисунок 2).

Рисунок 2. Процентное соотношение назначения различных ИПП для профилактики осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта

Среднее количество случаев выдачи ИПП с одновременным назначением НПВП составило 1,1, и большая часть (90%) рецептов указывала на однократную выдачу (p <0,05). Более высокая частота назначений была отмечена среди людей, впервые принимающих ИПП на фоне терапии антикоагулянтами (1.8). Кроме того, мы обнаружили большое число случаев выдачи ИПП при одновременной терапии ГКС и антикоагулянтами, что составило 10, 19% и 12%, соответственно. Самая короткая средняя продолжительность лечения (17 дней) наблюдалась при совместном назначении с НПВП. Лишь немногие пациенты одновременно получали ульцерогенные препараты и ИПП более 3 месяцев (p> 0,05).

Значения DDD, DDC и DUI для разных ИПП

Мы проанализировали значения DDD, DDC и DUI для различных ИПП. Таблица 4 показывает, что значение установленной суточной дозы (DDD) для перорального пантопразола было самым высоким, в то время как самое низкое значение DDD наблюдалось для инъекционного омепразола. Минимальное значение установленной суточной стоимости лечения (DDC) получено при пероральном приеме лансопразола. Только значение индекса потребления лекарственного препарата (DUI) для перорального эзомепразола было менее 1,0, а для перорального пантопразола - самым высоким (1,8).

Таблица 5. Применение и стоимость ИПП.

Характеристика интенсивности терапии ИПП

В большинстве рецептов (73%) были указаны высокие дозы ИПП (Таблица 6).

Таблица 6. Интенсивность применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) в соответствии с различными дозировками

Лансопразол, рабепразол и пантопразол назначались в высоких дозах в 78%, 69% и 81% случаев, соответственно. Напротив, стандартная доза эзомепразола рекомендовалась в 63% случаев, за ней следовал рабепразол (31%). Суммарная частота назначения низкой дозы ИПП составила 3,6%.

Оценка целесообразности назначения ИПП

В целом назначение ИПП было расценено как избыточное в 50% (13 589/25 850) случаев. Целесообразность терапии данными препаратами дополнительно по соответствию утвержденным показаниям, продолжительности лечения различных заболеваний и необходимости профилактического применения ИПП, соответственно. В итоге уровень соответствия утвержденным показаниям составил 53%. Напротив, в отношении длительности лечения отмечалось соответствие инструкции к препаратам в большинстве случаев (ЯБ 99,6%, ГЭРБ 99,7%, эрадикация H. pylori 95,3% и кровотечение из ЖКТ 99,5%).

Согласно рекомендациям по профилактике ИПП, доля людей, впервые получавших ИПП для профилактики осложнений на фоне приема ГКС, была ниже по сравнению с одновременным приемом ИПП и антикоагулянтов (24% против 91%), в то время как доля принимающих ИПП и НПВП составила 43% (Таблица 6).

Таблица 6. Количество и доля целесообразных назначений ингибиторов протонной помпы

Обсуждение результатов

Наше исследование, основанное на информации из электронных медицинских карт госпиталя Цзиньшань, предоставляет важную информацию о схемах назначения ИПП среди взрослых людей, в том числе среди тех, которые ранее их не получали. Мы обнаружили, что 3,0% амбулаторных пациентов принимали ИПП, и 77% из них – впервые.

Учитывая, что ИПП являются одними из наиболее часто используемых лекарствами во всем мире, их избыточное назначение стало обычным явлением в последние годы. Например, в одном исследовании, проведенном в США, ИПП назначались при 4% амбулаторных посещений в 2002 г. и 9,2% в 2009 г. (15).  Кроме того, схожее увеличение количества рецептов на получение ИПП наблюдалось и во многих других странах (16–19). Несмотря на то, что настоящее исследование продемонстрировало более низкую распространенность использования данных препаратов, чем в других странах, в Китае отмечается заметный рост назначений ИПП, что может быть отражено в результатах, полученных в отношении применения инъекционных форм указанных лекарств (4, 20). Это вызывает обеспокоенность по поводу ненадлежащего использования ИПП, развития побочных эффектов и увеличения затрат на здравоохранение.

Омепразол был разработан в 1979 году и включен в список основных лекарственных средств ВОЗ (21). Настоящий анализ продемонстировал, что данный ИПП по-прежнему назначается достаточно часто, особенно людям в возрасте старше 65 лет, что совпадает с результатами одного исследования из Новой Зеландии (22). Предпочтения в назначении омепразола были отражены в эпидемиологических исследованиях, проведенных в Шотландии, Новой Зеландии и Австралии (22-24). 

Несмотря на то, что омепразол, рабепразол и пантопразол являются одними из наиболее часто назначаемых препаратов в данном исследовании, в целом выделяют пять основных ИПП, включая эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол и рабепразол. Таким образом, врачи должны выбирать наиболее подходящие ИПП в соответствии с различными фармакокинетическими характеристиками, избирательной активностью препаратов в тех или иных тканях, специфичностью связывания с белками крови и потенциальным взаимодействием с ферментной системой цитохрома P450.

Между тем, более половины тех, кто впервые принимал ИПП (59%), получали один курс лечения препаратом. Среднее количество случаев выдачи данных лекарственных средств составляло 1,8, что немного выше, чем значения, полученные во время общенационального исследования использования ИПП во Франции (25). Тем не менее, средняя продолжительность терапии была значительно ниже (23 дня и 41 день, соответственно). Доля пациентов с пролонгированной (> 6 месяцев) терапией ИПП составила только 0,4% от общего числа людей, впервые получавших ИПП, причем 1,0% из них были в возрасте старше 65 лет. Результаты также сопоставимы с таковыми, полученными во Франции. Они демонстрируют относительно низкую частоту и короткую продолжительность лечения, что необходимо для предотвращения чрезмерного использования ИПП, развития их потенциально серьезных побочных эффектов и увеличения стоимости терапии.

Несмотря на указания в нескольких руководствах и множестве опубликованных отчетов, в которых подчеркивается важность правильного использования ИПП и потенциальные недостатки несоблюдения этого условия, избыточное назначение данных препаратов по-прежнему в актуально клинической практике. Например, Giannini et al сообщили, что ИПП ненадлежащим образом назначались примерно 40% амбулаторным пациентам (26). Более высокая частота избыточного применения указанных препаратов была обнаружена Thomas et al (68,8% пациентов) (27).  В настоящем исследовании нецелесообразное назначение ИПП отмечено примерно в 50% случаев.

Несмотря на расширение спектра заболеваний, требующих их назначения, применение ИПП без соответствующих показаний остается распространенным, что также быть отражено в исследовании, проведенном в более чем 45 лечебных учреждениях Китая (2,21). Эти факты вызывают растущую обеспокоенность относительно стоимости, а также безопасности лечения, особенно при длительном приеме данных препаратов.

Клинический диагноз является основой для назначения соответствующей терапии. В проведенном исследовании общее количество назначений по утвержденным показаниям не превышает 50%; например, необходимость в эрадикации H. pylori составила 34%. Следует отметить, что назначения для лечения гастрита составляли 34% среди всех рецептов и аналогичны результатам исследования Jie Ying (34,3%) (20).

В нашем исследовании данные лекарственные средства в основном назначали в отделении гастроэнтерологии, что могло быть связано с основным их применением при заболеваниях пищеварительной системы. Симптомы диспепсии, принимаемые за обострение гастрита, являются частой причиной ненужного назначения ИПП. К сожалению, мы не смогли исключить необоснованное использование ИПП в данном случае из-за нехватки информации в электронных медицинских картах. Поэтому необходимо увеличивать осведомленность врачей в отношении правильной диагностики гастрита и назначения лечения при данном заболевании, чтобы избежать чрезмерного использования данных препаратов.

Использование ГКС может вызвать побочные явления, такие как образование язв в желудке. Кроме того, часто сообщается о других обсуждаемых потенциальных побочных реакциях (28). Однако возникновение таких побочных реакций часто связано с более высокими дозировками или длительным применением этих препаратов. В нашем исследовании ИПП часто назначались для профилактики осложнений терапии ГКС (n = 314, 50%), но пациенты с факторами риска, которым действительно требовался прием ИПП для гастропротекции, составляли только 24%. Несмотря на результаты предыдущих исследований, продемонстрировавшие отсутствие дополнительной пользы от профилактического приема ИПП на фоне терапии системными ГКС в отсутствие факторов риска, они по-прежнему избыточно назначаются врачами (29-31).

НПВП обладают высокой эффективностью для снятия боли при различных воспалительных состояниях и являются одними из наиболее часто назначаемых лекарств. Однако известно о большом количестве побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта на фоне их применения, особенно со стороны слизистой оболочки желудка. В настоящем исследовании только 14% людей впервые принимали ИПП на фоне терапии НПВП, и только 43% из них имели реальный риск желудочно-кишечных осложнений. Эта доля была ниже, в сравнении с результатами, полученными Marion Lassalle et al (53,5%) (25).

Таким образом, около половины пациентов в настоящем исследовании не имели факторов риска повреждения слизистой желудка, но использовали ИПП для предотвращения образования язв, связанных с приемом НПВП. Однако использовать гастропротективные стратегии с применением ИПП у более молодых лиц (<65 лет), получающих НПВП и без других известных факторов риска не рекомендуется, и это также является одной из основных причин неправильного назначения ИПП (32).  Поэтому следует обучать врачей правильно оценивать показания к приему ИПП, чтобы уменьшить их ненужное использование и избежать серьезных побочных реакций.

Неожиданно мы обнаружили, что омепразол в исследовании в основном назначался вместе с антиагрегантами. Омепразол метаболизируется в основном через цитохром CYP2C19, что способствует его взаимодействию с другими лекарствами, например, клопидогрелом. Таким образом, омепразол может привести к снижению защитной функции клопидогрела при сердечно-сосудистых заболеваниях. В марте 2010 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в США выпустило предупреждение о том, что при назначении клопидогреля следует избегать одновременного приема омепразола или эзомепразола, если у пациентов обнаружено снижение скорости метаболических реакций в системе цитохрома CYP2C19, особенно у людей из  Восточной  Азии, у которых генетическая мутация (LoF) CYP2C19 связана с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений при лечении клопидогрелом (19,33). В этом случае как рациональный выбор можно рассматривать лансопразол и пантопразол (34).

Что касается экономической стороны назначений ИПП, оценка установленной суточной стоимости лечения (DDC) показала, что самые высокие среднесуточные затраты на ИПП приходятся на инъекционный омепразол, за которым следует пероральный эзомепразол. Таким образом, пациенты платили более высокую цену при назначении этих препаратов. Наименьшее значение DDC было у перорального лансопразола, что свидетельствует о его ценовом преимуществе при лечении. Однако в нашем исследовании лансопразол был одним из наименее используемых пероральных ИПП.

Между тем, несмотря на пероральный прием эзомепразола, значение индекса потребления лекарственного препарата (DUI) для всех форм ИПП было выше 1, а максимальное значение составляло 1,8 для пантопразола, что свидетельствует об избыточном приеме ИПП. Как упоминалось ранее, пантопразол является наиболее часто используемым в утвержденных показаниях, что указывает на то, что в будущем следует строго контролировать чрезмерное назначение этого типа ИПП.

Популяционное исследование, проведенное в Канаде, продемонстрировало, что использование высоких доз ИПП становится все более распространенным (35). В настоящем исследовании было обнаружено, что терапия в высоких дозах назначалась чаще всего (73%), по сравнению со стандартными (23%) и низкими дозами ИПП (3,6%), что схоже с результатами, полученным в Австралии в 2017 году, но больше, чем в других исследованиях (12,16).

При этом высокие дозы ИПП могут значительно увеличивать риск хронических заболеваний почек (92%), и этот риск возрастает еще больше при продолжительном лечении (36). Кроме того, имеются данные, что высокие дозы ИПП могут приводить к развитию гипомагниемии и увеличению риска переломов, связанных с остеопорозом, а также тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний (37-39).  Увеличивается также риск железодефицита у реципиентов почечного трансплантата и смертность среди пожилых пациентов, нуждающихся в неотложной помощи (40,41).

В повседневной клинической практике стандартная доза ИПП часто удваивается, если нет эффекта от стандартного назначения. Ввиду этого, после купирования симптомов заболевания рекомендуется снижение дозы до минимальной эффективной (12, 42). Полученные данные подчеркивают важность совместной работы врачей и клинических фармакологов для разработки инновационных методов обеспечения экономичной, эффективной и безопасной терапии.

Несмотря на то, что данное исследование выявило некоторые особенности использования ИПП и обнаружило нерациональное назначение этих препаратов, оно имеет ограничения. Во-первых, данные были получены только из одного лечебного учреждения. Количество включенных пациентов оценивается как относительно небольшое несмотря на то, что оно отражает тенденции в использовании ИПП в клинической практике. Во-вторых, заключение было основано на наблюдательном исследовании, и может потребоваться дальнейшее рандомизированное клиническое исследование, чтобы обнаружить объяснение причинно-следственные связей. В-третьих, фактическая распространенность приема ИПП может быть недооценена из-за недостатка информации о лекарствах, проданных пациентам без рецепта. Таким образом, в будущем необходимо проводить когортные исследования, основанные на более строгих стандартах.

Заключение

Результаты настоящего исследования продемонстрировали, что назначение ИПП сопровождалось неутвержденными показаниями и чрезмерными дозировками. Показания к назначению этих препаратов с целью гастропротекции часто отсутствовали. Ненадлежащее одновременное назначение с ГКС было наиболее частым.

Необходимо приложить усилия, чтобы ограничить применение ИПП соответствующими показаниями и обеспечить выбор подходящих ИПП, способствующих оптимальному лечению. Образовательные мероприятия были бы полезны для решения указанных проблем. Практикующие врачи должны оценивать риск и пользу при назначении данных лекарственных средств, чтобы определить реальную потребность в них пациента и выбрать наиболее рациональную стратегию лечения.

Список литературы

1 Strand DS, Kim D, Peura DA. 25 years of proton pump inhibitors: a comprehensive review. Gut Liver 2017;11:27–37.
2 Forgacs I, Loganayagam A. Overprescribing proton pump inhibitors. BMJ 2008;336:2–3.
3 NHS Digital. Prescription Cost Analysis England 2018, Prescribing & Medicines Team, NHS Digital Responsible Statistician: Ian Bullard.Available: https://digital.nhs.uk/data-and-information/publications/ statistical/prescription-cost-analysis/2018
4 Zeng W, Finlayson AE, Shankar S, et al. Prescribing efficiency of proton pump inhibitors in China: influence and future directions. BMC Health Serv Res 2015;15:11.
5 Heidelbaugh JJ, Kim AH, Chang R, et al. Overutilization of protonpump inhibitors: what the clinician needs to know. Therap Adv Gastroenterol 2012;5:219–32.
6 Sattayalertyanyong O, Thitilertdecha P, Auesomwang C. The inappropriate use of proton pump inhibitors during admission and after discharge: a prospective cross-sectional study. Int J Clin Pharm 2020;42:174–83.
7 Corsonello A, Lattanzio F. Cardiovascular and non-cardiovascular concerns with proton pump inhibitors: are they safe? Trends Cardiovasc Med 2019;29:353–60.
8 Yu L-Y, Sun L-N, Zhang X-H, et al. A review of the novel application and potential adverse effects of proton pump inhibitors. Adv Ther 2017;34:1070–86.
9 Appaneal HJ, Caffrey AR, Beganovic M, et al. Predictors of Clostridioides difficile recurrence across a national cohort of veterans in outpatient, acute, and long-term care settings. Am J Health Syst Pharm 2019;76:581–90.
10 van der Hoorn MMC, Tett SE, de Vries OJ, et al. The effect of dose and type of proton pump inhibitor use on risk of fractures and osteoporosis treatment in older Australian women: a prospective cohort study. Bone 2015;81:675–82.
11 Shiraev TP, Bullen A. Proton pump inhibitors and cardiovascular events: a systematic review. Heart Lung Circ 2018;27:443–50.
12 Hendrix I, Page AT, Korhonen MJ, et al. Patterns of high-dose and long-term proton pump inhibitor use: a cross-sectional study in six South Australian residential aged care services. Drugs Real World Outcomes 2019;6:105–13.
13 Association CP. Expert consensus on optimal application of PPIs. Chin J Hosp Pharm 2020.
14 Editorial Board of Chinese Journal of Geriatrics CMA. Expert consensus on the rational use of proton pump inhibitors in the elderly in China. Chin J Geriatr 2015;34:1045–52.
15 Kelly OB, Dillane C, Patchett SE, et al. The inappropriate prescription of oral proton pump inhibitors in the hospital setting: a prospective cross-sectional study. Dig Dis Sci 2015;60:2280–6.
16 Yu S-Y, Lee B, McGuire TM, et al. Consumption of medicines used for gastric acid-related disorders in Australia and South Korea: a cross-country comparison. Eur J Clin Pharmacol 2020;76:547–55.
17 Jarbøl DE, Lykkegaard J, Hansen JM, et al. Prescribing of protonpump inhibitors: auditing the management and reasons for prescribing in Danish general practice. Fam Pract 2019;36:758–64.
18 Gamelas V, Salvado V, Dias L. Prescription pattern of proton pump inhibitors at hospital admission and discharge. GE Port J Gastroenterol 2019;26:114–20.
19 Zou D, Goh K-L. East Asian perspective on the interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. J Gastroenterol Hepatol 2017;32:1152–9.
20. Ying J, Li L-C, Wu C-Y, et al. The status of proton pump inhibitor use: a prescription survey of 45 hospitals in China. Rev Esp Enferm Dig 2019;111:738–43.
21 World Health Organization. WHO model list of essential medicines 20th edition. Available: http://www.who.int/medicines/publications/ essentialmedicines/en/ [Accessed 17 Jan 2019].
22 Nishtala PS, Soo L. Proton pump inhibitors utilisation in older people in New Zealand from 2005 to 2013. Intern Med J 2015;45:624–9.
23 Bennie M, Godman B, Bishop I, et al. Multiple initiatives continue to enhance the prescribing efficiency for the proton pump inhibitors and statins in Scotland. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res 2012;12:125–30.
24 Hollingworth S, Duncan EL, Martin JH. Marked increase in proton pump inhibitors use in Australia. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010;19:1019–24.
25 Lassalle M, Le Tri T, Bardou M, et al. Use of proton pump inhibitors in adults in France: a nationwide drug utilization study. Eur J Clin Pharmacol 2020;76:449–57.
26 Giannini EG, Crespi M, Djahandideh A, et al. Appropriateness of proton pump inhibitors treatment in clinical practice: prospective evaluation in outpatients and perspective assessment of drug optimisation. Dig Liver Dis 2020;52:862–8.
27 Thomas L, Culley EJ, Gladowski P, et al. Longitudinal analysis of the costs associated with inpatient initiation and subsequent outpatient continuation of proton pump inhibitor therapy for stress ulcer prophylaxis in a large managed care organization. J Manag Care Pharm 2010;16:122–9.
28 Bénard-Laribière A, Pariente A, Pambrun E, et al. Prevalence and prescription patterns of oral glucocorticoids in adults: a retrospective cross-sectional and cohort analysis in France. BMJ Open 2017;7:e015905.
29 Fardet L, Kassar A, Cabane J, et al. Corticosteroid-Induced adverse events in adults: frequency, screening and prevention. Drug Saf 2007;30:861–81.
30 Jones MG, Tsega S, Cho HJ. Inappropriate prescription of proton pump inhibitors in the setting of steroid use: a teachable moment. JAMA Intern Med 2016;176:594–5.
31 Martínek J, Hlavova K, Zavada F, et al. ‘A surviving myth’—corticosteroids are still considered ulcerogenic by a majority of physicians. Scand J Gastroenterol 2010;45:1156–61.
32 Savarino V, Marabotto E, Zentilin P, et al. Proton pump inhibitors: use and misuse in the clinical setting. Expert Rev Clin Pharmacol 2018;11:1123–34.
33 U.S. Food and Drug Administration. FDA drug safety communication: reduced effectiveness of Plavix (clopidogrel) in patients who are
poor metabolizers of the drug. Available: http://www.fda.gov/Drugs/ DrugSafety/Postmarket
34 Pang J, Wu Q, Zhang Z, et al. Efficacy and safety of clopidogrel only vs. clopidogrel added proton pump inhibitors in the treatment of patients with coronary heart disease after percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol Heart Vasc 2019;23:100317.
35 Targownik LE, Metge C, Roos L, et al. The prevalence of and the clinical and demographic characteristics associated with high-intensity proton pump inhibitor use. Am J Gastroenterol 2007;102:942–50.
36 Rodríguez-Poncelas A, Barceló MA, Saez M, et al. Duration and dosing of proton pump inhibitors associated with high incidence of chronic kidney disease in population-based cohort. PLoS One 2018;13:e0204231.
37 Srinutta T, Chewcharat A, Takkavatakarn K, et al. Proton pump inhibitors and hypomagnesemia: a meta-analysis of observational studies. Medicine 2019;98:e17788.
38 Earnshaw SR, Scheiman J, Fendrick AM, et al. Cost-utility of aspirin and proton pump inhibitors for primary prevention. Arch Intern Med 2011;171:218–25.
39 Ray WA, Murray KT, Griffin MR, et al. Outcomes with concurrent use of clopidogrel and proton-pump inhibitors: a cohort study. Ann Intern Med 2010;152:337–45.
40 Douwes RM, Gomes-Neto AW, Eisenga MF, et al. Chronic use of proton-pump inhibitors and iron status in renal transplant recipients. J Clin Med 2019;8.
41 Maggio M, Corsonello A, Ceda GP, et al. Proton pump inhibitors and risk of 1-year mortality and rehospitalization in older patients discharged from acute care hospitals. JAMA Intern Med 2013;173:518–23.
42 Othman F, Card TR, Crooks CJ. Proton pump inhibitor prescribing patterns in the UK: a primary care database study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2016;25:1079–87.