Гипопаратиреоз в детском и подростковом возрасте

Реклама
13-06-2018
В статье рассмотрены современные данные о этиологии, патогенезе, клинике, генетической диагностике гипопаратиреоза у детей-подростков. Описаны синдромы, протекающие с клиникой этого заболевания. Представлены методы обследования и современные рекомендации

Часть 1

Гипопаратиреоз (гипоПТ) — это эндокринное заболевание, характеризующееся недостаточным синтезом, секрецией или периферическим действием паратиреоидного гормона (ПТГ). Следствием гипоПТ является нарушение фосфорно-кальциевого обмена. Гипокальциемия — основной признак этого заболевания, однако причины ее могут быть разные.

Кальций (Са) играет важную роль в функционировании любой клетки и в обменных процессах организма в целом. Он участвует в мышечном сокращении, является посредником при передаче сигналов между клетками, изменяет проницаемость мембран клеток.

Реклама

Основным депо Са в организме считается костная ткань (около 99%). Приблизительно 1% его находится в виде лабильных фосфатных солей, которые могут легко растворяться и изменять концентрацию Сa в плазме крови.

Биологически активной (примерно 50%) является фракция свободного (ионизированного) кальция (Са2+), остальной Са связан с белками плазмы крови, цитратами, фосфатами, которые влияют на плотность кости. Щелочная среда увеличивает связь Са с альбумином, уменьшая пул ионизирующей фракции.

Фосфор в организме человека содержится в кристалличеcкой форме в костной ткани (85%), в межклеточной жидкости в форме неорганического фосфата и в мягких тканях в виде сложных фосфорных эфиров.

Вместе с кальцием фосфор составляет основу костной ткани. Фосфаты участвуют в переносе энергии в виде макроэргических связей (ТФ, АДФ, креатинфосфат и т. д.), входят в состав буферных систем плазмы и тканевой жидкости. Фосфорная кислота влияет на процессы гликолиза, глюконеогенеза, обмена жиров.

Кроме ионов Са для сопряженных процессов возбуждения и сокращения необходим и циклический нуклеотид-аденозин 3–5 монофосфат (цАМФ). Он является вторичным мессенджером в процессе сокращения. Са и цАМФ связаны друг с другом. Са регулирует скорость синтеза и распад цАМФ, в то же время последний контролирует вход в клетку ионов Са и таким образом является регулятором цикла сокращения и расслабления мышцы [1].

Реклама

Анатомия и физиология паращитовидных желез

Паращитовидные железы (ПЩЖ) закладываются у зародыша на 5-й неделе внутриутробного развития из 3–4 пар жаберных карманов глоточной кишки. В дальнейшем эти выступы отшнуровываются с образованием 4 отдельных околощитовидных желез. Дополнительные ПЩЖ встречаются в ткани щитовидной и вилочковой желез, в переднем и заднем средостении, в перикарде, позади пищевода, в области бифуркации общей сонной артерии.

Каждая ПЩЖ окружена соединительнотканной капсулой. Паренхима железы представлена трабекулами и скоплениями между ними эндокринных клеток — паратироцитов.

ПТГ синтезируется в главных ацидофильных клетках. Ген, кодирующий синтез ПТГ, локализуется на 11-й хромосоме (11р15). В регуляции экспрессии гена ПТГ принимает участие витамин D (1,25(ОН)2D3), который, как и кальций, может действовать независимо друг от друга.

Сначала синтезируется препрогормон, насчитывающий 115 аминокислотных остатков. Далее от него отщепляется сигнальный петид, содержащий 25 аминокислотных остатков, и образуется прогормон, который перемещается в аппарат Гольджи. В нем происходит превращение его в зрелый гормон, складирующийся в секреторных гранулах.

В крови ПТГ циркулирует в трех основных формах: интактный паратгормон с молекулярной массой 9500, биологически активный карбоксильный фрагмент с молекулярной массой 7000–7500, биологически активный фрагмент с молекулярной массой 4000. Образование фрагментов происходит в печени и почках. Интактный гормон в дальнейшем распадается на короткие звенья, которые связываются с рецепторами на клетках-мишенях [1].

Реклама

Регуляция секреции ПТГ происходит с помощью кальций-чувствительных рецепторов (СаSR) на поверхности паратиреоидных клеток и носит пульсирующий характер: в течение короткого времени через ионизированный Са, а при длительной стимуляции совместно с витамином D. Секреция ПТГ максимальна при низком уровне Са2+, повышение последнего подавляет ее [2]. Время биологической полужизни ПТГ в организме около 18 мин. ПТГ полностью инактивируется в течение нескольких часов в купферовских клетках печени и в почках. В ПЩЖ вырабатывается также хромографин.

При рождении ПЩЖ хорошо развиты, функционально активны, но при достаточном транспланцетарном транспорте кальция секреция ПТГ понижена. Увеличение концентраций ПТГ в сыворотке крови новорожденного в ранний адаптационный период происходит одновременно со снижением концентрации Са. Нормальный или повышенный уровень ПТГ у здоровых новорожденных устанавливается через 2–3 дня [3].

Органами-мишенями для ПТГ являются кости и почки. В них располагаются кальций-чувствительные рецепторы, воздействуя на которые ПТГ активирует аденилатциклазу. Она влияет на АТФ, превращая его в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), который в свою очередь мобилизует ионы кальция из внутриклеточных запасов.

ПТГ контролирует концентрацию циркулирующих в крови двухвалентных катионов, в основном Mg2+ и Са2+, а также содержание цАМФ в клетках ПЩЖ.

Реклама

Магний участвует, в частности, в активации митохондриальной АТР-синте­тазы, регулирует активность некоторых ионных каналов и, обладая свойством образовывать устойчивые трехкомпонентные комплексы с нуклеотидами, участвует в процессах синтеза нуклеиновых кислот, транскрипции и трансляции [4].

Введение в организм больших количеств магния значительно снижает секрецию ПТГ, что используется в клинике при гиперпаратиреозе.

Основная функция ПТГ заключается в поддержании постоянного уровня ионизированного Са в крови, которую он выполняет, влияя на костную ткань, почки и опосредованно через витамин D на кишечник.

В костях ПТГ активирует резорбтивные процессы. В костной ткани содержится три вида клеток: остеоциты, остеобласты (молодые клетки, создающие костную ткань) и остеокласты (разрушают костную ткань). В костной ткани рецепторы к ПТГ располагаются только на остеоцитах и остеобластах. При связывании ПТГ с остеобластами они начинают усиленно синтезировать инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР1) и различные цитокины. Эти вещества влияют на остеокласты, стимулируя их метаболическую активность.

Остеокласты синтезируют протеиназы, такие как щелочная фосфатаза и коллагеназа, которые влияют на распад костного матрикса. В результате мобилизуются Са и фосфаты во внеклеточную жидкость. С этим его действием связано повышение содержания кальция в крови. Воздействие ПТГ на костную ткань происходит только в присутствии витамина D3 (холекальциферола).

Реклама

В почках ПТГ, как и витамин D, усиливает реабсорбцию Са в дистальных отделах канальцев, тем самым снижая его выведение с мочой и повышая его уровень в крови. Механизм действия ПТГ на фосфаты в почечных канальцах прямо противоположен влиянию витамина D. Первый подавляет реабсорбцию фосфата в нефронах, напротив, витамин D усиливает его реабсорбцию [3]. Фосфатурический эффект паратгормона препятствует отложению фосфата кальция в мягких тканях.

Витамин D действует в кишечнике, увеличивая выработку кальций­связывающего белка, необходимого для транспорта экзогенного Са через клеточную мембрану слизистой оболочки кишечника.

Синтез активной формы витамина D3 (1α,25(ОН)2D3 — D-гормона — кальцитриола) происходит при участии фермента 1a-гидроксилазы в проксимальных отделах почечных канальцев под контролем ПТГ. В синтезе этого ключевого фермента необходимы также половые, тиреоидные, соматотропный гормоны, пролактин, кальцитонин.

Основная физиологическая функция витамина D (его активных метаболитов) в организме — регуляция и поддержание на необходимом уровне фосфорно-кальциевого гомеостаза, обеспечение минерализации костей. В костях 1α,25(ОН)2D3 связывается с рецепторами на остеобластах, повышая экспрессию активатора ядерного фактора RANKL. Это ускоряет созревание преостеокластов и их превращение в зрелые остеокласты [5].

Реклама

В костной ткани кальциферол мобилизует кальций и использует его для процессов минерализации вновь образовавшейся кости. Наряду с этим он влияет на синтез коллагена, участвующего в образовании матрикса костной ткани. Механизм всасывания кальция в кишечнике связан с синтезом энтероцитами кальцийсвязывающего белка (СаСБ), одна молекула которого транспортирует 4 атома кальция. В норме человек потребляет около 1 грамма Са в сутки. От 25% до 50% кальция всасывается при участии кальциферола.

Итак, в плазму крови кальций поступает из кишечника, всасываясь из воды, пищи или путем резорбции костной ткани. Уровень кальция в сыворотке имеет большое значение для большого количества физиологических процессов, поскольку даже небольшие отклонения влияют на различные клеточные функции. Уровень кальция в сыворотке обычно поддерживается в очень узком диапазоне.

Патогенез

Абсолютный или относительный недостаток ПТГ ведет к падению активности остеокластов, снижению резорбции костной ткани и, соответственно, поступлению кальция из кости в кровь. В почках из-за недостатка ПТГ уменьшается синтез активного витамина D, нарастает реабсорбция фосфатов, сокращается всасывание Са, в результате чего развивается гиперфосфатемия и гипокальциемия.

Отрицательный кальциевый и положительный фосфорный баланс нарушают электролитное равновесие, изменяются соотношения кальций/фосфор и натрий/калий. Это ведет к универсальному нарушению проницаемости клеточных мембран, в частности, в нервных клетках, к изменению процессов поляризации в области синапсов.

Реклама

Возникающее в результате этого повышение нервно-мышечной возбудимости и общей вегетативной реактивности приводит к повышению судорожной готовности и тетаническим кризам. В генезе тетании значительная роль принадлежит также нарушению метаболизма магния и развитию гипомагнезиемии, снижающих синтез ПТГ. Это облегчает проникновение ионов натрия в клетку и выход из клетки ионов калия, что тоже способствует повышению нервно-мышечной возбудимости. Такое же действие оказывает и возникающий при этом сдвиг кислотно-основного состояния в сторону алкалоза [6].

Нозологические формы

Тетания новорожденных

Тетания новорожденных встречается относительно часто. Сопровождается гипокальциемией и нередко гипофосфатемией. Возможно, что этиологическим фактором в патогенезе неонатальной гипокальциемии является резистентность органов-мишеней к паратгормону и транзиторный гипоПТ. В крови здоровых новорожденных концентрация паратгормона или очень низка или не определяется совсем, и только на 4-е сутки после рождения начинается параллельное увеличение в крови содержания ПТГ, связанного и ионизированного кальция. В период новорожденности резервы ПЩЖ у детей снижены. Однако уменьшение концентрации кальция в крови не всегда сопровождается повышением функции ПЩЖ, что свидетельствует об участии дополнительных неизвестных факторов в генезе неонатальной гипокальциемии.

У новорожденных гипокальциемия может проявляться плохим набором веса и обильными срыгиваниями, генерализованными судорогами, острой сердечно-сосудистой недостаточностью [7].

Реклама

Семейный изолированный гипопаратиреоз

Врожденный изолированный гипопаратиреоз чаще всего обусловлен наследственными нарушениями синтеза паратиреоидного гормона. Выделяют два типа заболевания: гипопаратиреоз инфантильный Х-сцепленный (ген картирован на Xq26-q27) и семейный гипопаратиреоз с аутосомно-доминантным типом наследования (ген картирован на коротком плече 11-й хромосомы) [8]. Зависимые от пола формы заболевания имеют благоприятный прогноз. У детей этой группы обнаруживают гипоплазию или эктопию ПЩЖ, гипоплазию или отсутствие вилочковой железы.

У детей с врожденной недостаточностью ПЩЖ содержание кальция в крови снижено, нарушен рост костей, зубов и волос, наблюдаются длительные сокращения мышечных групп (предплечья, грудной клетки, глотки и др.).

Семейная гиперкальциурическая гипокальциемия

Семейная гиперкальциурическая гипокальциемия — эта аутосомно-доминантная гипокальциемия вызвана активирующей мутацией гена 3q13.3-q21, кодирующей кальцийчувствительный рецептор. Из-за активирующей мутации чувствительность CaSR высокая, что по типу обратной связи приводит к подавлению секреции ПТГ и состоянию гипокальциемии. Однако ПЩЖ у этих пациентов функционируют нормально, хотя заболевание протекает с клиникой гипоПТ.

Особое внимание следует уделять пациентам с этой формой заболевания, поскольку они имеют аномально высокую почечную экскрецию кальция в ответ на лечение добавками кальция, что приводит к высокому риску развития почечной кальцификации и почечной недостаточности [9].

Реклама

Идиопатический, или аутоиммунный, гипоПТ

Идиопатический, или аутоиммунный, гипоПТ может быть как изолированный, так и быть частью множественной аутоиммунной эндокринопатии.

При изолированном аутоантитела направлены к рецепторам кальция на мембранах клеток ПЩЖ, а именно к связанному с ними цензору, белку G120 кДа, который улавливает самое минимальное снижение уровня кальция в сыворотке крови. Так как антитела связаны с белком G120 Кда, последний не стимулирует в нужной степени секрецию ПТГ, уровень его в сыворотке крови низкий, вследствие чего развивается гипокальциемия [10]. Синдром идиопатического аутоиммунного гипоПТ относится к числу редких форм эндокринопатий, однако случаи его развития в детском возрасте могут встретится.

Аутоиммунный полигландулярный синдром 1-го типа

Аутоиммунный полигландулярный синдром 1-го типа (АПС-1) — моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, реже встречаются спорадические случаи. В основе синдрома лежит мутация структуры гена аутоиммунного регулятора (AIRE).

Ген расположен на хромосоме 21q22.3, состоит из 14 экзонов и преимущественно экспрессируется в тимусе. В настоящее время установлено более 50 мутаций данного гена. Самыми распространенными являются R257X, 109del13, R139X. Эти мутации затрагивают области гена, которые ответственны за формирование ДНК-связывающих доменов [11].

Реклама

Ассоциация АПС-1 с галотипами HLA отсутствует. Пик манифестации приходится на 12 лет. Характерными признаками АПС-1 являются слизисто-кожный кандидоз, первичная хроническая надпочечниковая недостаточность и гипоПТ.

Комбинация симптомов, сроки проявления и степень их выраженности при АПС-1 у детей значительно варьируют. В большинстве случаев дебют заболевания сопровождается развитием кожно-слизистого кандидоза в первые 10 лет жизни, чаще сразу после рождения ребенка. При этом отмечается поражение слизистых ротовой полости, гениталий, кожи, ногтей. Реже в процесс вовлекается желудочно-кишечный тракт, дыхательные и мочевыводящие пути [8].

На фоне кандидоза у 84% пациентов диагностируют гипоПТ, который обычно развивается в первую декаду жизни ребенка. Клинические проявления гипоПТ разнообразны: от характерных парестезий и мышечных судорог до развития приступов, сходных с эпилепсией. Первичный гипокортицизм длительное время протекает в латентной форме и манифестирует у большинства пациентов в течение второго десятилетия жизни острой надпочечниковой недостаточностью.

Клинические фенотипы при данном синдроме гетерогенны и не исчерпываются этими симптомами. Классической триаде заболевания могут сопутствовать первичный гипогонадизм, первичный гипотиреоз на фоне аутоиммунного тироидита, сахарный диабет 1 типа [12].

Реклама

Среди неэндокринных заболеваний при АПС-1 выявляются алопеция, витилиго, пернициозная анемия, синдром мальабсорбции, аутоиммунный гепатит, аномалия зубной эмали, эктодермальная дисплазия, изолированный дефицит IgA, бронхиальная астма, гломерулонефрит. Появление выше­указанных клинических компонентов этого синдрома может растягиваться на многие годы, что затрудняет диагностику. Ранняя постановка АПС-1 возможна в случаях длительного кандидоза и моноэндокринной паталогии при исследовании гена AIRE [10].

Яртрогенный гипопаратиреоз

Яртрогенный гипоПТ является наиболее частой причиной постхирургического гипоПТ (2–10%), который развивается в связи с повреждением ПЩЖ при операциях на шее в первые сутки. Согласно данным Garrhyetal, гипоПТ в 38% случаях были связаны с тотальной тиреоидэктомией, в 9% — с частичной тиреоидэктомией, в 21% — с паратиреоидэктомией и в 5% — с другими операциями на шее. Риск развития гипоПТ после операции на шее во многом зависит от опыта хирурга [13]. У большинства пациентов развивался транзиторный гипоПТ. Функция ПЩЖ у них полностью восстанавливалась через 6 месяцев. У 15–25% развивался хронический гипоПТ [14].

Инфильтративно-дистрофический гипоПТ

Инфильтративно-дистрофический гипоПТ связан с отложением в тканях железы различных веществ при системных заболеваниях.

Гемохроматоз — наследственное заболевание, характеризующееся нарушением обмена железа в организме, нарушенной регуляцией всасывания железа в кишечнике, повышенным его содержанием в сыворотке крови и накоплением в тканях и органах.

Реклама

Талассемия — это гетерогенная группа нарушений, являющихся результатом снижения или отсутствия продукции нормальных цепей глобина. В результате происходит усиленный распад гемоглобина и избыточное образование пигмента гемосидерина и отложение его в тканях железы.

Болезнь Вильсона–Коновалова — наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу. Возникает в условиях мутаций в гене АТР7В, кодирующем белок медьтрас­нпорти­ру­ющей АТФазы печени. Характерный признак болезни Вильсона — накопление меди в различных органах и тканях, в большей степени в печени и базальных ганглиях.

Радиационный гипопаратиреоз

Радиационный гипопаратиреоз возникает вследствие лучевого повреждения ПЩЖ при дистанционном облучении органов головы и шеи, а также эндогенном облучении при лечении диффузного токсического зоба или рака щитовидной железы радиоактивным йодом.

Синдром Ди Джорджи

Синдром Ди Джорджи — генетическое заболевание, обусловленное нарушением эмбрионального развития третьего и четвертого фарингеальных мешков.

Встречаемость синдрома Ди Джорджи составляет 1:3000–20 000. Такое значительное расхождение данных обусловлено тем, что достоверная и четкая граница между этим заболеванием и велокардиофациальным синдромом до сих пор не установлена. Отличием болезни Ди Джорджи являются грубые иммунологические нарушения, которые слабо выражены при велокардиофациальном синдроме.

Генетическая природа синдрома Ди Джорджи заключается в повреждении центральной части длинного плеча 22-й хромосомы (22q22.3), где предположительно располагаются гены, кодирующие процессы эмбриогенеза. Одним из этих генов является TBX1, который производит белок T-box. Доказательством взаимосвязи синдрома Ди Джорджи и TBX1 является тот факт, что незначительный процент больных не имеет выраженных повреждений 22-й хромосомы, а присутствуют только мутации в этом гене [15].

Реклама

Многие проявления синдрома Ди Джорджи определяются сразу после рождения ребенка. Чаще всего первыми обнаруживаются аномалии развития лица — расщепление мягкого и твердого неба, иногда в сочетании с «заячьей губой», прогнатия нижней челюсти. Дети с синдромом Ди Джорджи чаще низкорослые, имеют короткий нос с широкой переносицей, деформированные или недоразвитые хрящи ушных раковин, гипертелоризм. При относительно легком течении заболевания все вышеперечисленные симптомы могут быть выражены довольно слабо, даже расщепление твердого неба может возникать только в задней его части и выявляться лишь при тщательном осмотре оториноларинголога.

Результатом гипоплазии ПЩЖ является дефицит ПТГ и персистирующая гипокальциемия, вследствие чего развивается судорожный синдром, который может проявиться уже в первые часы жизни (неонатальная тетания). Эта патология сочетается с самыми разнообразными дефектами сердечно-сосудистой системы — тетрада Фалло, дефект межжелудочковой перегородки, незаращение артериального протока и другие.

Синдром характеризуется полным или частичным недоразвитием вилочковой железы, где формируется клеточный иммунитет. В крови определяется лимфоцитопения. Дефицит Т-лимфоцитов проявляется склонностью к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, которые нередко принимают затяжное и тяжелое течение.

Синдром Бараката

Синдром Бараката, или синдром HDR (hypoparathyroidism, deafness, renaldisease).

Реклама

Это редкое генетическое заболевание, связанное с дефектом гена GATA3 (10p15). Ген кодирует белок, отвечающий за развитие ПЩЖ, внутреннего уха, почек [16]. Гипокальциемические афебрильные судороги и тетания могут проявиться после рождения или в любом возрасте. ПЩЖ представляют собой небольшие эндокринные образования, содержание ПТГ резко снижено или не определяется. У пациентов определяется гипокальциемия, непроизвольное сокращение мышц (тетания) или судороги в грудном возрасте. Двусторонняя нейросенсорная тугоухость может варьировать от легкой до глубокой. Среди почечных аномалий встречаются дисплазия, гипоплазия, аплазия, глюкокортикоид-резистентный нефротический синдром (почечная недостаточность, приводящая к потере большого количества белка в моче).

Синдром Кенни–Каффи

Синдром Кенни–Каффи относится к орфанным заболеваниям, известным как «акроцефалополисиндактилии» (ACPS). Наследуется по аутосомно-доминантному типу. В основе синдрома лежат мутации гена TBCE (1q43–44), вызывающие изменения структуры клеток. Пациенты рождаются с внутриутробной задержкой развития. Врожденные аномалия затрагивают несколько систем организма. Клинически это проявляется пропорциональной карликовостью, маленьким лицом и выпуклым лбом, акроцефалией (высокий конический череп вследствие преждевременного заращения черепных швов), синдактилиями или полидактилиями.

Другие симптомы включат в себя аномалии органа зрения, приступы тетании, связанные с гипоПТ. Костные полости и каналы всех костей сужены (медуллярный стеноз) при нормальном или утолщенном корковом веществе. В анализе крови выявляют гипокальциемию и гиперфосфатемию [17].

Реклама

Синдром Кенни–Каффи типа 2

Синдром Кенни–Каффи типа 2 (KCS2) является чрезвычайно редкой патологией скелета, вызванной мутацией в гене FAM111A, с аутосомно-доминантным типом наследования.

Дети рождаются малорослые и с низкой массой тела. Голова гидроцефальной формы, лоб выпуклый, микрофтальмия. Характерным является утолщение трубчатых костей и остеосклероз.

Гипокальцимические судороги могут выявляться уже в периоде новорожденности, которые связаны с гипоПТ [18].

Синдром Саньяда–Сакати

Синдром Саньяда–Сакати (синдром HRD, hypopara­thyroidism/retarda­tion/dysmorphism) известен также как акроцефалополисиндактилия III типа. Этот синдром вызван дефектом гена 1q.42-q.43. Хотя синдром Саньяда–Сакати имеет один и тот же локус с аутосомно-рецессивной формой синдрома Кенни–Каффи, пациенты при последнем отличаются нормальным интеллектом и скелетными особенностями.

Синдром характеризуется внутри­утробной задержкой роста, микроцефалией. Лицо вытянутое, узкое, глаза глубоко посажены, нос клювовидный, уши большие и висящие, губы тонкие, переносица плоская, микрогнатия, длинный фильтр. Задержка умственного развития легкая или умеренно выражена.

Кроме того, при синдроме Саньяда–Сакати нарушается развитие костной системы: деформации рук и ног, короткие пальцы (брахидактилия), полидактилия, слаборазвитость костей голени и аномалии бедренных костей. Дети рождаются с врожденными пороками сердца и глаз. У некоторых выявляли дефекты формирования сосудов (извилистость сосудов сетчатки, верхней брыжеечной артерии), помутнение роговицы.

Реклама

Врожденный гипоПТ проявляется рано тетанией или повышенной судорожной готовностью. Пациенты значительно отстают в росте [19].

Окончание статьи читайте в следующем номере


В. В. Смирнов1, доктор медицинских наук, профессор
П. Н. Владимирова

ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

1 Контактная информация: smirnov-web@mail.ru

Гипопаратиреоз в детском и подростковом возрасте (часть 1) В. В. Смирнов, П. Н. Владимирова
Для цитирования: Лечащий врач № 6/2018; Номера страниц в выпуске: 49-53
Теги: щитовидная железа, эндокринные заболевания, органы-мишени, кальций


Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь
Реклама