Стратегия персонифицированной медицины в клинике инфекционных болезней

Персонализированная медицина в настоящее время приходит на смену стандартизации и алгоритмизации подходов к диагностике и терапии [1]. Это понятие включает в себе обоснование тактики лечения пациента на основе учета индивидуальных особенностей пациента, включая такие характеристики, как возраст, пол, рост, масса тела, этническая принадлежность и др. Такой подход имеет существенное преимущество по сравнению с принятием клинических решений на основе стандартов медицинской помощи, полученных путем усреднения значений клинических и лабораторных данных на больших когортах людей в клинических исследованиях, и в целом не является чем-то новым для истории медицины. Однако современные возможности позволяют подняться на новый уровень индивидуализации в клинической практике.

Основные тенденции персонифицированных подходов в медицине направлены на выявление генетических маркеров предрасположенности к различным заболеваниям, в первую очередь онкологическим [2, 3], а также патологии сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта [4], предрасположенности к избыточной массе тела [5]. Однако в реальной клинической практике они пока не получили широкого применения. Поэтому актуальными вопросами современной клинической практики являются методы индивидуализации в ведении больных, в том числе применяемые в отношении интерпретации клинико-лабораторных данных.

В общих методических подходах при оценке данных клинико-лабораторных исследований ключевую роль играет наличие отклонения результатов анализов пациента от границ показателей, принятых за норму. Однако применение данного метода ограничено дискуссионностью понятия «норма», так как подразумевает на основании статистических методов установление среднего популяционного референсного диапазона значений результатов лабораторных тестов, полученных для 95% здоровых людей. При этом выделение из популяции людей, считающихся «здоровыми», является условным, так как, с одной стороны, возможно наличие неустановленных заболеваний у людей, считающих себя здоровыми, а с другой — у здоровых людей возможно наличие отклонений от границ референсного диапазона определенного показателя, что для данного человека является нормой. Существенным ограничением данного способа является то, что не всегда клинико-лабораторный показатель пациента, находящийся в пределах границ референсного диапазона, можно считать нормальным, так как при этом он может существенно отклоняться от типичных для этого больного границ, что может быть для пациента критическим и в то же время не расценивается врачом как абнормальный. Данный постулат можно проиллюстрировать следующим клиническим примером:

«Ребенок 7 лет, мальчик. Жалобы на повышение температуры тела до 38,2 °С, боль в горле при глотании, слабость, снижение аппетита. При осмотре: выраженная гиперемия зева, умеренное увеличение регионарных лимфатических узлов. Лабораторные показатели: гемоглобин 159 г/л, лейкоциты 10,89/мл (норма 4,5–13,59/мл), лейкоцитарная формула: палочкоядерные нейтрофилы 5%, сегментоядерные нейтрофилы 64%, моноциты 11%, лимфоциты 20%. Диагноз первичный: острая респираторная вирусная инфекция. Назначена симптоматическая терапия, местные антисептики».

На первый взгляд уровень лейкоцитов не выходит за границы среднепопуляционного уровня и может расцениваться врачом как нормальный. Однако:

«При лабораторном обследовании на протяжении года уровень лейкоцитов у данного пациента колебался от 4,5⁹/мл до 5,8⁹/мл (± 2SD — от 4,03⁹/мл до 6,05⁹/мл). Сравнение с уровнем лейкоцитов на фоне заболевания (лейкоциты 10,8⁹/мл) выявило достоверное превышение индивидуальной нормы и должно расцениваться как лейкоцитоз».

Сравнение уровня лейкоцитов на фоне инфекции с индивидуальной нормой при обращениях вне течения острого инфекционного заболевания позволило выявить лейкоцитоз, что стало значимым фактором в определении тактики терапии, в частности, позволило начать проведение антибактериальной терапии.

Схематически данный клинический пример представлен на рис. 1.

Установление границ индивидуальной нормы для клинико-лабораторных показателей конкретного пациента позволяет сузить диапазон значимых отклонений, регистрируемых, в частности, при острых инфекционных заболеваниях.

Расчет индивидуальной нормы клинико-лабораторных данных:

X_h = |α_h, b_h|,

где α_h = min значение диапазона для показателя в периоде здоровья/ремиссии, b_h = max значение диапазона для показателя в периоде здоровья/ремиссии — осуществляется путем расчета среднего арифметического значения и среднеквадратичного отклонения клинико-лабораторного показателя, полученного в периоде относительного здоровья по формулам [6]:

Границы индивидуальной нормы находятся в пределах X_h = |–2σ_h, +2σ_h| (рис. 1).

Чтобы оценить значимость имеющегося отклонения от границ индивидуальной нормы на фоне острого инфекционного заболевания, проводят анализ достоверности различий с текущим/текущими клинико-лабораторными показателем/показателями пациента:

1. В случае проведения серии измерений текущего значения клинико-лабораторного показателя рассчитывается критерий U по формуле:

где n_h — количество измерений клинико-лабораторного показателя в периоде относительного здоровья; n_i — количество измерений текущего значения клинико-лабораторного показателя; T_x — большая из двух ранговых сумм, соответствующая выборке n_x; R_h — сумма рангов значений клинико-лабораторного показателя в периоде относительного здоровья и/или ремиссии хронического заболевания; R_i — сумма рангов текущего значения клинико-лабораторного показателя у пациента.

По таблице находится U_α для заданного уровня значимости? .

Если U > U_α, то текущие показатели с заданным уровнем вероятности не отличаются от показателей индивидуальной нормы. Если U ≤ U_α, то текущие показатели с заданным уровнем вероятности достоверно отличаются от показателей индивидуальной нормы.

2. В случае проведения однократного измерения текущего клинико-лабораторного показателя при остром инфекционном заболевании проводится вычисление доверительных границ случайной погрешности измерения клинико-лабораторного показателя в периоде относительного здоровья x_cph ± Δ_rh при доверительной вероятности α.

Если текущий клинико-лабораторный показатель x_b достоверно не относится к диапазону X_h с количеством измерений, равным n, и с доверительной вероятностью α, то показатель считается выходящим за рамки индивидуальной нормы, что расценивается как проявление заболевания вне зависимости от позиции x_i относительно границ средних популяционных референсных значений.

Данный метод может быть применен к оценке нормы реагирования на течение определенного инфекционного заболевания. Например, используя приведенные выше формулы на когорте пациентов с установленным диагнозом гриппа, можно установить границы реагирования того или иного показателя (уровень лейкоцитов, лимфоцитов и т. п.) на течение инфекционного процесса. Границы 2SD в данном случае будут относиться к когорте пациентов с неосложненным течением гриппа средней формы тяжести (рис. 2, пациент 1).

Отклонение показателей пациента от границ нормального реагирования клинико-лабораторных маркеров свидетельствует о риске развития тяжелой формы заболевания (рис. 2, пациент 2).

Кроме того, данный метод может быть применен для установления достоверности отличия текущего эпизода острого инфекционного заболевания от предыдущих, что может быть актуальным для пациентов детского возраста, болеющих частыми острыми респираторными инфекциями. В таком случае проводят индивидуализацию оценки клинико-лабораторных данных при повторяющихся эпизодах заболевания с определением границ индивидуальной типичности реагирования клинико-лабораторных данных пациента при повторных заболеваниях — диапазона значений X_bt = |α_bt, b_bt|, где α_bt = min значение диапазона для показателя на фоне острого заболевания, b_bt = max значение диапазона для показателя на фоне острого заболевания — путем расчета среднего арифметического значения клинико-лабораторного показателя, полученного во время предыдущих эпизодов заболевания, и установления границ индивидуальной типичности реагирования на эпизоды повторного заболевания по тем же формулам (рис. 3).

Сравнение клинико-лабораторных показателей при текущем инфекционном заболевании с данными предыдущих эпизодов позволяет сравнить выраженность проявлений текущего инфекционного заболевания у пациента с преды­дущими. Применение в клинической практике данной методики можно проиллюстрировать следующим примером:

«Ребенок 4 лет, за сезон перенес 3 эпизода острой респираторной инфекции (ОРИ) в легких формах. Показатели температуры тела при предыдущих ОРИ и текущем известны (табл.).

Отличается ли выраженность лихорадочной реакции при новом ОРИ по сравнению с предыдущими?

Расчет показал, что U = 0, U_кр (p ≤ 0,05) = 0, следовательно, можно сделать вывод, что выраженность лихорадочной реакции при настоящем ОРИ достоверно большая, по сравнению с предыдущими ОРИ».

Применение индивидуализации оценки клинико-лабораторных данных у больных с инфекционной патологией подразумевает анализ любых исчисляемых клинико-лабораторных данных (ЧСС, АД, температура тела, значения лабораторных показателей и т. п.).

Таким образом, предлагаемые методики могут стать инструментом в стратегии персонифицированной медицины в клинике инфекционных болезней.

Литература

1. Textbook of personalized medicine. Second edition. Jain K. K. (Kewal K.). New York: Humana Press. 2015. NLM ID: 101660855 [Book]. 732 р.
2. Feldman R., Kim E. S. Prognostic and predictive biomarkers post curative intent therapy // Ann Transl Med. 2017, Sep; 5 (18): 374. DOI: 10.21037/atm.2017.07.34.
3. Ab Mutalib N. S., Md Yusof N. F., Abdul S. N., Jamal R. Pharmacogenomics DNA Biomarkers in Colorectal Cancer: Current Update // Front Pharmacol. 2017, Oct 12; 8: 736. DOI: 10.3389/fphar.2017.00736. eCollection 2017. Review. PMID: 29075194.
4. Camilleri M. Review article: biomarkers and personalised therapy in functional lower gastrointestinal disorders // Aliment Pharmacol Ther. 2015, Oct; 42 (7): 818–828. DOI: 10.1111/apt.13351. Epub 2015 Aug 11.
5. Rauschert S., Uhl O., Koletzko B., Hellmuth C. Metabolomic biomarkers for obesity in humans: a short review//Ann Nutr Metab. 2014; 64 (3–4): 314–324. DOI: 10.1159/000365040. Epub 2014, Oct 2.
6. Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика / Под ред. В. П. Леонова; пер. с англ. 2-е изд., перераб. и доп. М., 2009.

А. А. Плоскирева¹, доктор медицинских наук
А. В. Горелов, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН

ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Москва

¹ Контактная информация: antonina@ploskireva.com

Стратегия персонифицированной медицины в клинике инфекционных болезней/А. А. Плоскирева, А. В. Горелов.

Для цитирования:  Лечащий врач №11/2017; Номера страниц в выпуске: 43-45
Теги: инфекция, лечение, тактика,  индивидуализация