Клинико-фармакологические особенности ферментозаместительной терапии при экзокринной недостаточности поджелудочной железы

Поджелудочная железа (ПЖ) является наиболее активным метаболическим органом не только в гастроинтестинальной эндокринной системе, но и в целом у человека [1, 2]. ПЖ содержит экзокринную (обеспечивает переваривание белков, жиров, углеводов) и эндокринную структуры (регулирует углеводный обмен через секрецию инсулина и глюкагона, продуцирует соматостатин, гастрин и другие регуляторные пептиды). ПЖ взрослого человека за 1 сутки выделяет 1,5–2,5 л секрета (скорость выделения секрета натощак 0,2–0,3 мл/мин) [3]. Выделяемый дуктальными клетками ПЖ бикарбонат нейтрализует поступающую из желудка соляную кислоту и создает оптимальную щелочную среду для работы ферментов. При кислом рН (3,0–3,5) зимогены ПЖ стабильны — они ни аутоактивируются, ни аутодеградируют [4]. При росте рН начинается их аутоактивация с максимумом при рН 5,0–6,0. При слабощелочном — оптимальном — рН аутодеградация ферментов минимальна и не преципитируют желчные соли, что происходит с желчью в кислой среде, и тогда нарушается эмульгирование жира, который становится менее доступным для расщепления липазой [5].

ПЖ имеет большой запас мощности. Согласно данным E. P. DiMagno (1973), более чем 90% функции ПЖ должно быть утеряно до проявления стеатореи [6]. Углеводы и белки перевариваются частично с помощью ферментов в слюне (амилазы), желудочном соке (пепсина) и слизистой оболочке тонкой кишки (пептидазы, сахаридазы). Дигестия жира зависит преимущественно от панкреатической липазы, колипазы и фосфолипаз [3].

Основные эффекты секрета ПЖ. Прямые эффекты: нейтрализация кислого содержимого желудка и трансформация желудочного пищеварения в тонкокишечное; ферментная деполимеризация нутриентов; регуляторная роль ферментов ПЖ, их зимогенов и пептидов. Эффекты, опосредованные через дигестию нутриентов: мембранный гидролиз нутриентов и всасывание их продуктов; стимуляция холекинеза; влияние на скорость транзита желудочного и тонкокишечного содержимого; формирование и поддержка кишечного эубиоза; выброс кишечных регуляторных пептидов [7].

Ациноциты — секретирующие и белковосинтетические клетки с мерокриновым типом экструзии секрета через апикальную мембрану составляют 75–90% объема ПЖ. Скорость синтеза белка в ПЖ является наибольшей в организме, поскольку 6–12 г/сут только ферментов поступает в 12-перстную кишку из ПЖ [7]. Протеомный анализ белков нормального сока ПЖ выявил 285 белков, контролирующих многие биологические процессы [8]. В частности, иммунитет и детоксикацию (например, глютатион-S-трансфераза, компонент 3 комплемента и т. д.), метаболизм (панкреатические амилазы α2A, α2B, липаза, колипаза, фосфолипаза А2, эластазы 2А, 3А, 3В, химотрипсин С, химотрипсиноген В1, карбоксипептидазы A1 и А2, В1, Serine Peptidase Inhibitor, Kazal Type 1 (SPINK1), Trypsin 1 (PRSS1), Trypsin 2 (PRSS2) и т. д.), нормальный состав сыворотки крови (гемоглобин, фибриногены α, β, γ, трансферрин и т. д.), нуклеиновые кислоты (гистоновые кластеры 1, 2, базонуклин 2, рибонуклеаза, факторы транскрипции 3, 15 и т. д.), белки-рецепторы, обеспечивающие сигнальную трансдукцию (адренергический α-2B-рецептор и т. д.), сигнальные молекулы (дериваты, регенерирующие островки ПЖ 1 α1, β, 3α и т. д.), структурные протеины (актины α1, α2, β, скелетных и гладких мышц, тропомиозин 4, коллаген и т. д.), белки с множественными или еще неизвестными функциями (открытая считывающая рамка 58 для хромосомы Х, белок сходства семейных последовательностей 129, белок, осуществляющий взаимодействие с рецептором фактора некроза опухоли (ФНО), гомолог переднего градиента 2 — Anterior Gradient 2 Homolog (AGR-2) и т. д.). Приведенный список белков далеко не полный, но и эти примеры весьма впечатляют: не только привычные ферменты, но и рецепторы, сигнальные молекулы, считывающая рамка для хромосомы Х. Отчасти, возможно, из-за большого числа протеинов в соке ПЖ с еще неустановленной функцией и невозможностью клинически оценить и скорректировать функцию таких уже идентифицированных протеинов, как Pancreatic Lipase-Related Protein 1 и 2, Bile-Salt-Stimulated Lipase и т. д., у каждого конкретного больного с экзокринной недостаточностью ПЖ (ЭНПЖ), в современной панкреатологии пока не достигнуто оптимального эффекта ферментозаместительной терапии (ФЗТ).

Частота острого панкреатита (ОП) варьирует от 4,8 до 24,2 случая на 100 000 населения, по данным из Англии, Дании и США; смертность у больных ОП достигает 10% [2, 9]. Данных по частоте и заболеваемости хроническим панкреатитом (ХП) значительно меньше. В США и Европе заболеваемость ХП составляет от 2 до 23 случаев на 100 000 населения [10]. В Испании заболеваемость ХП — 4,66 случая на 105 жителей/год [11]. И все же заболеваемость ХП во всем мире недостаточно изучена [12, 13], поскольку существуют трудности в достижении обобщенного консенсуса по классификации и критериям диагностики ХП, особенно ранней, что ведет к «недодиагностике» ХП. Большие возможности в установлении диагноза на ранней стадии заболеваний открывает современная генетика [14]. В панкреатологии первые генетические исследования появились еще в 1952 г.: M. W. Comfort с соавт. впервые описали наследственный панкреатит (НП) [15]. Но только в 1996 г. D. C. Whitcomb и соавт. выделили первую мутацию в гене PRSS1, ответственную за НП [16]. Экспериментальная трансгенная модель НП была создана только в 2006 г. [17]. Затем оказалось, что мутация N34S гена SPINK1 вносит свой вклад в развитие не только НП, но и идиопатического, алкогольного и тропического ХП [18, 19]. Позже было доказано, что в 50% случаев у больных идиопатическим и у больных тропическим ХП обнаружены мутации генов

Весьма перспективным направлением в современной медицине является изучение полиморфизма микроРНК, в том числе и в диагностике патологии ПЖ. Мir-146 a — это короткая некодирующая РНК, участвующая в посттранскрипционной регуляции экспрессии генов (Gene ID: 406938). Доказана связь полиморфизма Mir-146 a rs2910164 с генетической предрасположенностью к ХП [22]. Современные методы визуализации по данным метаанализа (2017) имеют сопоставимую достаточно высокую точность в начальной диагностике изменений структуры ПЖ при ХП, но не ее функции [23]. Подробный анализ диагностики патологии ПЖ представлен в широкодоступных обзорах и гайдлайнах [9, 24, 25].

Ключевое дигестивное назначение экзосекреции ПЖ — это подготовка дуоденального химуса для гидролиза нутриентов в тонкой кишке [7]. Поэтому в условиях ЭНПЖ закономерно перестраиваются пищеварительные и непищеварительные функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в первую очередь с целью компенсации мальдигестии и мальабсорбции.

ЭНПЖ — это состояние дисфункции ПЖ, сопровождающееся дефицитом ферментов для переваривания нутриентов (мальдигестия) и, как следствие, нарушением их всасывания (мальабсорбция). Первичная ЭНПЖ, обусловленная уменьшением массы функционирующей экзокринной паренхимы ПЖ, например, при ОП, ХП, раке ПЖ [26] и т. д. Вторичная ЭНПЖ обусловлена нарушением активации ферментов ПЖ в кишечнике вследствие снижения продукции холецистокинина (ХЦК), секретина и энтерокиназы — при целиакии, язвенном колите и др. В дополнение к органическим причинам ЭНПЖ существуют и функциональные причины: к ним относится асинхрония в моторике желудка и кишечника после еды [27]. Химус поступает в 12-перстную кишку слишком рано или нарушается транзит химуса в 12-перстной кишке — все это приводит к слишком малому выбросу ХЦК и секретина. Эта панкреатическая постпрандиальная диссинхрония объясняет функциональную дигестивную недостаточность [27].

Мальабсорбция представляет собой один из наиболее важных поздних признаков ХП вследствие тяжелой ЭНПЖ [28]. Как правило, стеаторея является наиболее выраженной и заявляет о себе за несколько лет до проявлений мальабсорбции других нутриентов, поскольку нарушение синтеза и секреции липазы происходит быстрее, внутрипросветное «выживание» липазы короче, чем у протеаз, из-за протеолиза под действием химотрипсина и в меньшей степени трипсина, а также недостаток панкреатической липазы лишь минимально компенсируется непанкреатическими механизмами (за счет желудочной липазы). Эффекты недостаточности липазы отмечаются в различных аспектах: снижения массы тела, нарушения всасывания жиров, эссенциальных жирных кислот, жирорастворимых витаминов: A, D, E и K; микроэлементов магния и кальция, что может проявляться остеопорозом, нарушениями свертывания крови; также снижаются уровни ХС ЛВП, аполипопротеина-АI, липопротеина (а) в сыворотке крови, что может послужить причиной учащения сердечно-сосудистых заболеваний у больных ХП [29].

Пациенты страдают не только от дефицита нутриентов, но и от повышенного поступления питательных веществ в дистальные отделы кишечника, что вызывает симптомы глубокого повреждения секреторной и моторной функций верхних отделов ЖКТ. Адекватная абсорбция нутриентов требует присутствия в дуоденальном просвете достаточной ферментативной активности одновременно с пищей. Тем не менее необходимы дальнейшие разработки для оптимизации лечения ЭНПЖ, поскольку, несмотря на проведение длительной стандартной ФЗТ, у большинства пациентов с ХП липидное пищеварение невозможно полностью привести в норму [30]: например, по данным E. C. Sikkens с соавт. (2012), в Дании 70% больных ХП продолжали жаловаться на стеаторею, несмотря на ФЗТ [31]. Снижение буферизации желудочной кислоты из-за низкой секреции бикарбонатов ПЖ при ХП замедляет высвобождение ферментов из препаратов с кишечно-солюбильной оболочкой и, таким образом, препятствует пищеварению. По мнению J. Mössner (2011), это может быть одним из объяснений, почему даже при высокодозной ФЗТ стеаторея зачастую не может быть полностью купирована [27]. Это же касается и невозможности прогнозирования нормализации не только стеатореи, но и нутритивного статуса у пациентов с ХП (индекса массы тела, уровней ретинол-связанного протеина, преальбумина и трансферрина в сыворотке крови) на фоне ФЗТ [29].

Альтернативными источниками более стабильной к внешним условиям липазы могут служить создание биоинженеринговой желудочной липазы человека, внедрение в геном больных ХП гена человеческой панкреатической липазы, а также фунгальные и бактериальные липазы [32]. Наиболее важными липазопродуцирующими бактериями являлись представители видов Bacillus, Pseudomonas и Burkholderia [33]. Gopinath с соавт. [34] выявили грибки в качестве потенциальных кандидатов, выделяющих фермент липазу: несколько видов Aspergillus, Penicillium, Rhizopus, Fusarium oxysporum и др. Однако ни спустя 8 лет в работе этих же авторов [35], ни в других исследованиях ни бактериальные, ни фунгальные липазы (наиболее перспективной была rizolipase) не были зарегистрированы в качестве медицинских препаратов, хотя они полезны во многих отраслях промышленности, таких как пищевая, кожевенная и др. [27, 36].

Перед назначением панкреатических ферментных препаратов необходимо доказать ЭНПЖ [27]. Поскольку чувствительность и специфичность косвенных тестов оценки функции ПЖ являются очень низкими, особенно в случае легкой недостаточности ПЖ, решение о проведении ФЗТ производится эмпирически, когда:

• доказано наличие заболевания, которое может привести к ЭНПЖ (ХП, дефект органа после панкреонекроза, рак ПЖ, муковисцидоз, функциональная недостаточность ПЖ);
• у пациента присутствуют метеоризм, диарея, стеаторея, потеря веса [27].

Факторы, по мнению J.-M. Lohr (2007), определяющие эффективность ФЗТ [3]: «факторы пациента» — внутрижелудочный и внутридуоденальный рН, способность глотать/жевать, пассаж/желудочно-кишечная моторика, наличие отклонений от нормальной анатомии; «факторы лекарственного средства (ЛС)» — содержание ферментов (единиц липазы), размер ферментного препарата (пеллет), (микро)инкапсулирование, кислотоустойчивое покрытие, кислотная стабильность [3]. К «факторам пациента» можно добавить низкий комплаенс (неправильный прием ферментного препарата: до или после еды, снижение кратности приема, самовольное уменьшение дозировки).

Два основных фактора, влияющих на биодоступность перорально вводимых ЛС: количество абсорбированного ЛС и печеночный метаболизм. Следовательно, любой фактор, влияющий на ЖКТ, может изменить абсорбцию ЛС, в частности, внутрижелудочный рН, регионарный кровоток, площадь поверхности слизистой оболочки и моторика ЖКТ [37]. ЭНПЖ приводит к вторичной мальдигестии. В дополнение к вышеупомянутым изменениям внутриполостного рН (1) и моторики ЖКТ (2), существует еще две причины ЭНПЖ, а значит, и мальдигестии — избыточный бактериальный рост (3) и нарушения секреции ПЖ (4) [38].

1. Способность препарата проникать через мембраны определяется рН среды и кислотной константой диссоциации (рКа). Поэтому снижение внутрипросветного рН может не только привести к инактивации перорально вводимых экзогенных ферментов, но и повлиять на всасывание препарата. Низкое значение внутриполостного рН увеличивает фекальные потери желчных кислот, что также приводит к мальдигестии [39].
2. Двигательные расстройства (моторная дисфункция желудка и 12-перстной кишки; быстрый транзит кишечного содержимого) обнаружены у больных ХП, и это может повлиять на эффективность лечения [38]. Опорожнение желудка может быть ускорено из-за диареи [39] или уменьшено, например, при приеме опиатов в качестве анальгетиков при болевой форме ХП. Поскольку большинство ЛС всасываются через тонкую кишку, замедленное опорожнение желудка продлевает время пиковой концентрации и задержки начала действия ферментного препарата в 12-перстной кишке при пероральном введении [38]. С другой стороны, ускоренное опорожнение желудка будет производить противоположный эффект. Нарушение дуоденальной моторики приводит к дисфункции сфинктера Одди, тогда формируется асинхронное поступление желчи, сока ПЖ и пищи в тонкую кишку [40], а в условиях неритмичного или недостаточного поступления желчи в тонкую кишку ускоряется инактивация трипсина и химотрипсина, вероятно, за счет ингибирования их аутодигестии in vivo [41]. Вместе взятые различные двигательные расстройства ЖКТ являются лимитирующим фактором в скорости абсорбции ЛС, если не применить лекарственную форму с длительным равномерным высвобождением, компенсирующим нарушенную фармакокинетику ферментного препарата.
3. Один из возможных механизмов связи между мальдигестией и кишечными нарушениями относится к избыточному бактериальному росту (ИБР) в тонкой кишке. Отсутствие координации между двигательной активностью и пиком секреторной активности ЖКТ может привести к снижению эффективности контролирующих интегрирующих функций и тем самым способствовать ИБР, что часто наблюдается у больных с ХП [42]. ИБР может либо способствовать диарее, либо создавать условия для персистирования диареи [39]. Кроме того, ИБР может привести к появлению мальабсорбции желчных кислот и изменению кишечной проницаемости [39]. ИБР может повредить нормальную кишечную среду и привести к атрофии слизистой оболочки со структурными аномалиями, которые могут уменьшить всасывание ЛС [38].
4. У больных с ЭНПЖ снижена секреция бикарбонатов, что приводит не только к «кислой» инактивации перорально вводимых экзогенных ферментов, но и нарушает фармакокинетические и фармакодинамические параметры других ЛС [37].

Изменение образа жизни также может привести к улучшению абсорбции ЛС [43, 44]. Частое питание приносит пользу для моторики желудка, а также всего ЖКТ и тем самым улучшает всасывание ЛС [38]. Снижение потребления пищевых веществ является важным фактором при ХП: прием пищи ведет, например, к изменениям рН, ускорению опорожнения желудка, увеличению секреции желчи, увеличению моторики, кровотока в ЖКТ и в печени. Большинство из этих процессов уже страдают от панкреатита, и поэтому эти изменения влияют на биодоступность и взаимодействия ЛС. Поэтому снижение потребления пищи само по себе приведет к ухудшению физиологических процессов в ЖКТ [38].

ФЗТ может как усилить, так и затруднить всасывание ЛС в различных аспектах, и это следует учитывать в фармакотерапии клинических симптомов [38]. Например, при ЭНПЖ резко нарушается всасывание гема слизистой оболочкой 12-перстной кишки, поэтому ФЗТ улучшает всасывание гема [45]. И другой пример: поскольку прием неомицина приводит к снижению секреции трипсина (но не химотрипсина) [46], во время такого курса требуется ФЗТ.

Данных о фармакокинетике, в частности, об абсорбции ЛС у больных ХП, недостаточно: в одних работах доказано отсутствие изменения фармакокинетического профиля ЛС при ХП [47], в других — значимое повышение вариабельности фармакокинетических параметров ЛС у больных ХП [48]. Обнаружены межиндивидуальные различия и некоторые факторы, влияющие на фармакокинетический профиль препаратов у пациентов с ХП.

Секреция сока ПЖ резко усиливается через 2–3 мин после приема пищи и продолжается 6–14 часов [49]. Существуют три фазы секреции сока ПЖ: мозговая (10–15% общего объема сока и до 25% ферментов), желудочная (10% объема сока и 10–15% ферментов) и кишечная (70–80% объема сока) [49]. J. R. Malagelada с соавт. еще в 1979 г. показали, что физиологический дигестивный ответ (постпрандиальные секреторные и моторные функции желудка, ПЖ и желчевыводящих путей) существенно отличаются после приема твердой и жидкой (гомогенизированной) пищи [50]. Твердая пища вызывала более сильную раннюю желудочную секреторную реакцию (кислота, пепсин и объем), чем более жидкая гомогенизированная пища. Твердая пища покидала желудок с меньшей скоростью, чем гомогенизированная. Это, в свою очередь, приводило к пролонгированию панкреатического и билиарного ответа до тех пор, пока пища не была доставлена? ?в 12-перстную кишку [50]. Учитывая физиологические особенности секреции ПЖ, представляется целесообразным наличие равномерного пролонгированного действия у ферментных препаратов, что сможет обеспечить оптимальную продолжительность функционирования ферментов в кишечнике у больных с ЭНПЖ. Кроме того, применение ЛС пролонгированного действия обеспечивает возможность снижения частоты проявления побочных эффектов (в том числе за счет устранения раздражающего действия ЛС на ЖКТ).

Еще 30 лет назад ученые настаивали на индивидуализации пероральной терапии ферментами ПЖ при ХП [51]. Необходимость в разработке новых лекарственных форм зачастую обусловлена характеристиками активного вещества. Особенно актуальна она для препаратов, имеющих пептидную структуру (ферменты, гормоны). Современным требованиям к пищеварительным ферментным средствам удовлетворяет Пангрол®. При производстве препарата Пангрол® применяется инновационная запатентованная технология Eurand Minitabs® Technology. Контролируемое высвобождение твердых пероральных лекарственных форм позволяет вводить ЛС более комфортно, одновременно обеспечивая устойчивый темп выброса ЛС. Пероральные контролируемые системы доставки лекарственных средств (КСДЛС), рынок которых охватывает более половины общего рынка средств доставки ЛС, созданы на основе нековалентного взаимодействия «лекарство–полимер» [52]. Все возрастающие требования к КСДЛС приводят к реализации аналитических методик по выбору полимера, передовых технологий в операциях нанесения полимерных пленочных покрытий и систем непрерывного покрытия активных фармацевтических ингредиентов [53]. (Мет)акрилатные сополимеры из-за их различных функциональных возможностей — электрического характера этих сополимеров и их рН-зависимой растворимости — позволяют достигнуть различных профилей замедленного высвобождения твердой формы. Сочетание этих (мет)акрилатных полимеров приводит к созданию таких новых и модифицированных образцов, как «multi-unit»-системы и матрикс-таблетки [54].

Полимеры Eudragit®, используемые для формирования защитной оболочки мини-таблеток, представляют собой анионные и катионные производные сложных эфиров акриловой и (мет)акриловой кислот [55]. Полимер Eudragit® нетоксичен, химически инертен и полностью выводится из организма естественным путем [55]. Сополимеры (мет)акриловой кислоты гарантируют защиту активного компонента от неблагоприятного воздействия жидкостей, облегчают прием препарата, а также маскируют его негативные органолептические свойства. Различные химические типы сополимеров (мет)акриловой кислоты позволяют изменять место высвобождения активного вещества. Так, использование сополимеров типа E приводит к высвобождению активного вещества в желудке, а L и S — в кишечнике: Eudragit® L растворяется при рН > 6 и используется для энтеросолюбильного покрытия [55]. Профили растворения ЛС, полученного из исследуемых таблеток, показывают, что можно манипулировать высвобождением ЛС путем изменения соотношения Eudragit® L100/Eudragit® S100 в комбинации с учетом диапазона показателей рН от 6,0 до 7,0, в котором растворимы отдельные полимеры. Таким образом, состав покрытия, состоящий из комбинации двух полимеров, может преодолеть проблему межиндивидуальной изменчивости рН в верхних отделах ЖКТ. Применение нерастворимых сополимеров Eudragit® позволяет создать таблетки с модифицированным высвобождением, которое не будет зависеть от pH среды до целевого места действия [56]. Помимо использования в виде оболочек, Eudragit® может применяться и в качестве матрицы для создания так называемых ретардных лекарственных форм с замедленным высвобождением действующего вещества в организме, тем самым продлевая его терапевтический эффект.

Основные свойства инновационной технологии Eurand® Minitabs концерна Eurand International (Италия) сделали возможным таблетирование технологически лабильных веществ, таких как ферментный комплекс ПЖ. При помощи специальной методики Eurand® был разработан пролонгированный препарат панкреатической липазы, который используется при лечении больных с кистозным фиброзом. Применение капсулированных мини-таблеток, покрытых сополимером (мет)акриловой кислоты, обеспечивает оптимальный диапазон фармакологической активности липазы [57].

При производстве Пангрола® именно с помощью Eurand Minitabs® Technology применено несколько инновационных композиционных решений: а) сочетание в одной лекарственной форме двух видов твердых форм — твердая капсула содержит стандартизированное количество мини-таблеток в пересчете на ферментативную активность панкреатина; б) желатиновая капсула препарата быстро растворяется в желудке, высвобождая мини-таблетки; в) каждая из мини-таблеток устойчива к действию кислой среды желудка — и растворение оболочек мини-таблеток, и активация ферментов происходят только в кишечнике; г) одинаковый размер мини-таблеток обеспечивает равномерность перемешивания с пищей и пассаж с химусом в 12-перстную кишку, высокая степень фрагментации (маленький размер мини-таблеток — 2 × 2 мм) благодаря увеличению площади поверхности по отношению к массе также влияет на скорость растворения препарата и, следовательно, на биодоступность; д) мини-таблетки покрыты функциональной мембраной, что обеспечивает максимально полное (≥ 95%) постепенное высвобождение ферментов из мини-таблеток, равномерное распределение ферментов и их оптимальной концентрации пролонгирует их действие в кишечнике [58]. Степень увеличения площади поверхности, полученная с помощью мини-таблеток, делает высвобождение ферментов ПЖ более эффективным. Увеличение площади поверхности также позволяет повысить адсорбцию молекул раствора (желудочного или кишечного секрета), в котором находится лекарственная форма [57].

Пангрол® 10000 и Пангрол® 25000 выпускаются в форме капсул, содержащих мини-таблетки. Пангрол® представлен двумя формами: 10 000 (липаза 10 000 ЕД, амилаза 9000 ЕД, протеазы 500 ЕД) и 25 000 (липаза 25 000 ЕД, амилаза 22 500 ЕД, протеазы 1250 ЕД). Это позволяет адаптировать дозу препарата к количеству принимаемой пищи и, в конечном счете, повысить приверженность лечению. Мини-таблетки имеют одинаковый размер — 2 × 2 мм, каждая из них содержит ~ 500 ЕД липазы. В зарубежных исследованиях при сравнении эффективности препаратов Пангрол® 10000 и Креон® 10000 была отмечена более высокая активность липазы мини-таблеток Пангрол® 10000: уже через 30 мин при росте рН с 5,0 до 6,0 мини-микросферы препарата Креон® 10000 продемонстрировали 62% высвобождения по липазе из возможных 100% с постепенным снижением концентрации в течение 1 часа до 60%, мини-таблетки Пангрол® 10000 — практически 100% высвобождение с сохранением данного уровня в течение часа без снижения, а через 3,75 ч активность липазы мини-таблеток сохранялась на уровне 73% [59]. Наличие функциональной мембраны обеспечивает более полное и равномерное выделение ферментов, при этом высвобождение максимальной дозы липазы выше, чем в других микронизированных препаратах [60], что обеспечивает максимальное приближение фармакокинетики и фармакодинамики Пангрола® к физиологическим условиям секреции ПЖ. По данным R. Bohm с соавт. через 30 минут инкубации при рН = 6,0 из препаратов Креон, Панцитрат и Пангрол® высвобождалось 61,2%, 77,1% и 95,6% липазы соответственно [61]. Сравнение динамики прохождения меченых мини-микросфер (1,2 мм) и мини-таблеток (2 мм) из желудка в 12-перстную кишку совместно с пищей показало, что разница между ними в части гастроинтестинального транзита отсутствует — обе формы эвакуируются одновременно с пищей [62, 63]. J. Mössner и соавт. (2011) доказали, что с точки зрения улучшения переваривания жиров мини-микропеллеты в кишечнорастворимой оболочке (90% диаметром < 1,25 мм) эквивалентны мини-пеллетам (70% диаметром > 1,25 мм до 2,0 мм) [27].

Согласно рекомендациям S3-Консен­суса по ХП (Германия, 2015) в качестве ФЗТ следует назначать панкреатин в кишечнорастворимой оболочке (мини-таблетки диаметром 2 мм или микропеллеты диаметром < 2 мм), 1–2 раза по 25 000–40 000 МЕ во время основной еды, 1 раз по 10 000 МЕ во время «перекуса». Если стеаторея не улучшается, рекомендовано увеличить дозировку ферментов (удвоить и, если необходимо, утроить) и назначить дополнительную кислотосупрессию ингибитором протонной помпы [25].

Открытое контролируемое рандомизированное перекрестное исследование мини-микросфер и мини-таблеток панкреатина у больных ХП с тяжелой ЭНПЖ показало сходную эффективность используемых препаратов: и в том и в другом случае наблюдали достоверное уменьшение объема фекалий и снижение стеатореи [60]. Содержание жира в фекалиях до лечения составляло 55,1 г/сут. На пятый день лечения мини-таблетками в дозе 25 000 ЕД липазы три раза в день оно составило 23,2 г/сут, при использовании мини-микросфер в аналогичной дозе — 22,7 г/сут [64]. В другом исследовании были показаны восстановление уровня сывороточного альбумина и нормализация массы тела у больных после панкреатодуоденальной резекции через 6 месяцев приема мини-таблеток панкреатина [65]. В недавнем исследовании Л. В. Винокуровой с соавт. (2017) Пангрол® уже в течение 2-недельного лечения способствовал уменьшению либо ликвидации диареи как проявлению ЭНПЖ у больных алкогольным ХП [66].

ФЗТ должна быть безопасной — для Пангрола® это было показано S. Wiersbitzky и соавт. еще в 1989 г. [67]. В исследовании эффективности и безопасности применения Пангрола® у 20 больных муковисцидозом в возрасте 18–28 лет получены результаты о значительном уменьшении болевого синдрома в первые дни лечения, нормализации консистенции кала, исчезновении диареи и метеоризма у 80% исследуемых, о хорошей переносимости Пангрола® и высоком профиле его безопасности [68].

ЭНПЖ часто обнаруживается не только при раке ПЖ, целиакии, СПИДе, но и при других заболеваниях ЖКТ, например, при синдроме раздраженного кишечника (СРК) и др. [69]. Так, при СРК в одном исследовании по снижению содержания фекальной эластазы-1 менее 100 мкг/г обнаружили ЭНПЖ в 6,1% случаев [70], в другом — в 13,3% [71]. J. S. Leeds с соавт. (2010) показали, что после 12-недельной ФЗТ 314 пациентов с СРК с преобладанием диареи (СРК-Д) в 1-й подгруппе пациентов с выявленной ЭНПЖ значимо уменьшилась частота стула (p < 0,001), улучшилась консистенция стула (p < 0,001) и уменьшилась абдоминальная боль (p = 0,003), но не во 2-й подгруппе пациентов с СРК-Д без ЭНПЖ [70]. Пациентам с СРК-Д согласно Римским критериям II рекомендована ФЗТ (степень доказательности 2b/3b; GCP) [69]. В последние годы в нескольких исследованиях при лечении больных СРК была доказана высокая эффективность диеты low-FODMAPs (с уменьшенным количеством продуктов, содержащих ферментируемые олигосахариды, ди­сахариды, моносахариды и полиолы): улучшение симптомов СРК отмечено у 74% больных [72]. В этой связи вполне резонным нам кажется предположение об эффективности диеты low-FODMAPs и при лечении больных ХП, поскольку у больных ХП отмечена не только ЭНПЖ, но и страдает пищеварение в тонкой кишке, в частности, всасывание именно моносахаридов [73]. Безусловно, нужны серьезные исследования этого вопроса, которые, возможно, позволят разработать «панкреатический» вариант диеты low-FODMAPs.

Согласно учению А. М. Уголева о пищеварительно-транспортном конвейере, дефицит экзосекреции ПЖ приводит не только к расстройствам дигестивной деятельности антродуоденопанкреатобилиарного комплекса, но и всего ЖКТ в целом, то есть к ускорению транзита содержимого кишечника, нарушению смешивания ферментов с химусом, смещению пищеварительных процессов в дистальные отделы кишечника [74]. В связи с этим целесообразно назначение ферментных препаратов, способствующих нормализации нарушенных процессов пищеварения, улучшающих гидролиз и всасывание пищевых субстратов. Препарат Пангрол®, произведенный по технологии Eurand Minitabs®, является инновационной лекарственной формой, которая обеспечивает максимум фармакотерапевтических преимуществ, поскольку кислотоустойчивое покрытие мини-таблеток предотвращает инактивацию панкреатических ферментов, технология Eurand Minitabs® позволяет достичь равномерной концентрации ферментов в месте применения, мини-таблетки высвобождают максимальную дозу липазы — все это обеспечивает высокую биодоступность комплекса панкреатина, пролонгированное действие и достойный клинический эффект препарата.

Литература

1. Track N. The gastrointestinal endocrine system // Can. Med. Assoc J. 1980; 122 (3): 287–292.
2. Григорьева И. Н. Острые и хронические панкреатиты. Новосибирск: Изд. «Наука», 2010. 101 с.
3. Lohr J.-M. Exocrine pancreatic insufficiency. Bremen: UNI-MED, 2007. 71 p.
4. Ruthenburger M., Mayerle J., Lerch M. M. Cell Biology of Pancreatic Proteases // Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2006; 35: 313–331.
5. Григорьева И. Н. Урсодезоксихолевая кислота во внутренней медицине. М.: Медпрактика, 2012. 158 с.
6. DiMagno E. P., Go V. L., Summerskill W. H. Relations between pancreatic enzyme outputs and malabsorption in severe pancreatic insufficiency // N. Engl. J. Med. 1973; 288: 813–815.
7. Коротько Г. Ф. Секреция поджелудочной железы. М.: Триада, 2002. 224 с.
8. Doyle C., Yancey K., Pitt H. et al. The Proteome of Normal Pancreatic Juice // Pancreas. 2012; 41 (2): 186–194.
9. Banks P. A., Conwell D. L., Toskes P. P. The Management of Acute and Chronic Pancreatitis // Gastroenterol. Hepatol (NY). 2010; 6 (2 Suppl 3): 1–16.
10. Weiss F. U. Pancreatic cancer risk in hereditary pancreatitis // Front Physiol. 2014; 5: 70.
11. Domínguez Muñoz J. E., Lucendo V. A. J., Álvarez C. L. F. et al. Spanish multicenter study to estimate the incidence of chronic pancreatitis // Rev. Esp. Enferm. Dig. 2016; 108 (7): 411–416.
12. Spanier B., Bruno M. J., Dijkgraaf M. G. Incidence and mortality of acute and chronic pancreatitis in the Netherlands: a nationwide record-linked cohort study for the years 1995–2005 // World J. Gastroenterol. 2013; 19 (20): 3018–3026.
13. Majumder S., Chari S. T. Chronic pancreatitis // Lancet. 2016; 387 (10031): 1957–1966.
14. Григорьева И. Н. Наследственные панкреатиты // Клин. персп. гастроэнт., гепатологии. 2007; 6: 27–30.
15. Comfort M. W., Steinberg A. G. Pedigree of a family with hereditary chronic relapsing pancreatitis // Gastroenterology. 1952; 21 (1): 54–63.
16. Whitcomb D. C., Gorry M. C., Preston R. A. et al. Hereditary pancreatitis is caused by a mutation in the cationic trypsinogen gene // Nat. Genet. 1996; 14 (2): 141–145.
17. Archer H., Jura N., Keller J. et al. A mouse model of hereditary pancreatitis generated by transgenic expression of R122 H trypsinogen // Gastroenterology. 2006; 131 (6): 1844–1855.
18. Teich N., Schulz H. U., Witt H. et al. N34 S, a pancreatitis associated SPINK1 mutation, is not associated with sporadic pancreatic cancer // Pancreatology. 2003; 3 (1): 67–68.
19. Григорьева И. Н., Никитенко Т. М., Ямлиханова А. Ю. и др. Алкогольный панкреатит: гендерные, возрастные и генетические аспекты // Бюллетень СО РАМН. 2009; № 3: 42–47.
20. DiMagno M. J., DiMagno E. P. Chronic pancreatitis // Curr. Opin. Gastroenterol. 2011; 27 (5): 452–459.
21. Григорьева И. Н., Ефимова О. В., Тов Н. Л., Суворова Т. С. Генетические аспекты рака поджелудочной железы // Эксп. клин. гастроэнт. 2014; 10: 70–76.
22. Wang Z., Li D., Jin J. et al. Association between microRNA polymorphisms and chronic pancreatitis // Pancreatology. 2016; 16 (2): 244–248.
23. Issa Y., Kempeneers M. A., van Santvoort H. C. et al. Diagnostic performance of imaging modalities in chronic pancreatitis: a systematic review and meta-analysis // Eur. Radiol. 2017 Jan 27. [Epub ahead of print].
24. Lindkvist B. Diagnosis and treatment of pancreatic exocrine insufficiency // World J. Gastroenterol. 2013; 19 (42): 7258–7266.
25. Hoffmeister A., Mayerle J., Beglinger C. et al. S3-consensus guidelines on chronic pancreatitis: Definition, aetiology, diagnostic examinations, medical, endoscopic and surgical management of chronic pancreatitis // Z. Gastroenterol. 2015; 53 (12): 1447–1495.
26. Григорьева И. Н., Ефимова О. В., Суворова Т. С., Тов Н. Л. Панкреатит, рак поджелу-дочной железы и ожирение: гипотезы и факты // Эксп. и клин. гастроэнт. 2014; 9: 4–10.
27. Mössner J., Keim V. Pancreatic enzyme therapy // Dtsch. Arztebl. Int. 2011; 108 (34): 578–582.
28. Layer P., Keller J., Lankisch P. G. Pancreatic enzyme replacement therapy // Curr. Gastroenterol. Rep. 2001; 3 (2): 101–108.
29. Domínguez-Muñoz J. E., Iglesias-García J. Oral pancreatic enzyme substitution therapy in chronic pancreatitis: is clinical response an appropriate marker for evaluation of therapeutic efficacy? // JOP. 2010; 11 (2): 158–162.
30. Waljee A., Dimagno M., Wu B. et al. Systematic review: pancreatic enzyme treatment of malabsorption associated with chronic pancreatitis // Alim. Pharmacol. Ther. 2009; 29: 235–246.
31. Sikkens E. C., Cahen D. L., van Eijck C. et al. Patients with exocrine insufficiency due to chronic pancreatitis are undertreated: a Dutch national survey // Pancreatology. 2012; 12: 71–73.
32. Layer P., Keller J. Lipase supplementation therapy: standards, alternatives, and perspectives // Pancreas. 2003; 26 (1): 1–7.
33. Gupta R., Gupta N., Rathi P. Bacterial lipases: an overview of production, purification and biochemical properties // Appl. Microbiol. Biotechnol. 2004; 64 (6): 763–781.
34. Gopinath S. C. B., Anbu P., Hilda A. Extracellular enzymatic activity profiles in fungi isolated from oil-rich environments // Mycoscience. 2005; 46 (2): 119–126.
35. Gopinath S. C., Anbu P., Lakshmipriya T. et al. Strategies to characterize fungal lipases for applications in medicine and dairy industry // Biomed. Res. Int. 2013; 2013: 154549.
36. Patnala H. S., Kabilan U., Gopalakrishnan L. Marine Fungal and Bacterial Isolates for Lipase Production: A Comparative Study // Adv. Food Nutr. Res. 2016; 78: 71–94.
37. Bruno M., Haverkort E., Tytgat G. et al. Maldigestion associated with exocrine pancreatic insufficiency: implications of gastrointestinal physiology and properties of enzyme preparations for a cause-related and patient-tailored treatment // Am. J. Gastroenterol. 1995; 90: 1383–1393.
38. Olesen A. E., Brokjaer A., Fisher I. W. et al. Pharmacological challenges in chronic pancreatitis // World J. Gastroenterol. 2013; 19 (42): 7302–7307.
39. Pezzilli R. Chronic pancreatitis: maldigestion, intestinal ecology and intestinal inflammation // World J. Gastroenterol. 2009; 15: 1673–1676.
40. Мухина Ю. Г., Римарчук Г. В. Применение ферментных препаратов при экзокринной недостаточности поджелудочной железы у детей // Вопр. совр. педиатр. 2004; 3 (3): 70–74.
41. Green G. M., Nasset E. S. Importance of bile in regulation of intraluminal proteolytic en-zyme activities in the rat // Gastroenterology. 1980; 79 (4): 695–702.
42. Pieramico O., Dominguez-Muñoz J. E., Malfertheiner P. Interdigestive cycling in chronic pancreatitis: altered coordination among pancreatic secretion, motility, and hormones // Gastroenterology. 1995; 109: 224–230.
43. Григорьева И. Н., Романова Т. И. Табакокурение как фактор риска развития панкреа-тита // Клин. персп. гастроэнт., гепатологии. 2009; № 1: 30–34.
44. Григорьева И. Н. Алкогольный панкреатит // Consilium Medicum. 2011; 1: 51–55.
45. Виноградов А. В. Дифференциальный диагноз внутренних болезней. Т. 1. М.: Медицина, 1980. 816 с.
46. Goldberg D. M., Campbell R., Roy A. D. Fate of trypsin and chymotrypsin in the human small intestine // Gut. 1969; 10 (6): 477–483.
47. Olesen A. E., Olofsen E., Olesen S. S. et al. The absorption profile of pregabalin in chronic pancreatitis // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2012; 111: 385–390.
48. De Vries M., Van Rijckevorsel D., Vissers K. et al. Single dose delta-9-tetrahydrocannabinol in chronic pancreatitis patients: analgesic efficacy, pharmacokinetics and tolerability // Br. J. Clin. Pharmacol. 2016; 81 (3): 525–537.
49. Физиология человека / Под ред. Покровского В. М., Коротько Г. Ф. М., 2003. 656 с.
50. Malagelada J. R., Go V. L., Summerskill W. H. Different gastric, pancreatic, and biliary res-ponses to solid-liquid or homogenized meals // Dig. Dis. Sci. 1979; 24 (2): 101–110.
51. Andrén-Sandberg A. Theory and practice in the individualization of oral pancreatic enzyme administration for chronic pancreatitis // Int. J. Pancreatol. 1989; 5 Suppl: 51–62.
52. De Robertis S., Bonferoni M. C., Elviri L. et al. Advances in oral controlled drug delivery: the role of drug-polymer and interpolymer non-covalentinteractions // Expert Opin Drug Deliv. 2015; 12 (3): 441–453.
53. Felton L. A., Porter S. C. An update on pharmaceutical film coating for drug delivery // Expert Opinion on Drug Delivery. 2013; 13 (4): 421–435.
54. Gallardo D., Skalsky B., Kleinebudde P. Controlled release solid dosage forms using combinations of (meth)acrylate copolymers // Pharm. Dev. Technol. 2008; 13 (5): 413–423.
55. Thakral S., Thakral N. K., Majumdar D. K. Eudragit®: a technology evaluation // Expert Opinion on Drug Delivery. 2013; 10 (1): 131–149.
56. Khan M. Z. I., Štedul H. P., Kurjakovi? N. A pH-Dependent Colon-Targeted Oral Drug De-livery System Using Methacrylic Acid Copolymers. II. Manipulation of Drug Release Using Eudragit® L100 and Eudragit S100 Combinations // Drug Development and Industrial Pharmacy. 2000; 26 (5): 549–554.
57. Kolodziejczyk M. K., Zgoda M. M. Eurand Minitabs — the innovative application formula of a pancreatic enzyme complex (Pangrol 10,000, 25,000) // Polim. Med. 2010; 40 (2): 21–28.
58. https://www.vidal.ru/encyclopedia/gastroenterologiya/pangrol-fermentnyj-preparat.
59. Пахомова И. Г. Хронический панкреатит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: особенности сочетанного течения и терапии // Consilium medicum. 2014; 1: 24–26.
60. Цитата из: Масловский Л. В. Дифференцированное применение ферментных препаратов в лечении хронического панкреатита // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2014; 13 (1): 8–14.
61. Bohm R., Kossowicz J., Muller W. Lipase-Freisetzung aus Pankreatin-Praparaten // Thera-piewoche. 1995; 33: 3–7.
62. Meyer J. H., Lake R. Mismatch of duodenal deliveries of dietary fat and pancreatin from enterically coated microspheres // Pancreas. 1997; 15 (3): 226–235.
63. Halm U., Löser C., Löhr M., Mössner J. A double-blind, randomized, multicentre, crossover study to prove equivalence of pancreatin minimicrospheres versus microspheres in exocrine pancreatic insufficiency // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999; 13 (7): 951–957.
64. Lankisch P., Lembcke B., Kirchhoff S. et al. Therapy of pancreatogenic steatorrhea. Compa-rison of 2 acid-protected enzyme preparations // Dtsch. Med. Wochenschr. 1988; 113 (1): 15–17.
65. Braga M., Zerbi A., Dal Cin S. et al. Postoperative management of patients with total exocrine pancreatic insufficiency // Br. J. Surg. 1990; 77 (6): 669–672.
66. Винокурова Л. В., Варванина Г. Г., Дубцова Е. А. и др. Особенности ферментозаместительной терапии алкогольного панкреатита // Лечащий Врач. 2017; 1: 62–64.
67. Wiersbitzky S., Ballke E. H., Wolf E. et al. Uric acid serum concentrations in CF-children after pancreatic enzyme supplementation // Padiatr. Grenzgeb. 1989; 28 (3): 171–173.
68. Прихода И. В. Эффективность и безопасность применения Пангрола у больных муко-висцидозом // Физич. воспит. студ. творч. специальностей. 2007; 5: 87–94.
69. Löhr J-M., Oliver M. R., Frulloni L. Synopsis of recent guidelines on pancreatic exocrine insufficiency // United European Gastroenterol. J. 2013; 1 (2): 79–83.
70. Leeds J. S., Hopper A. D., Sidhu R. et al. Some patients with irritable bowel syndrome may have exocrine pancreatic insufficiency // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2010; 8 (5): 433–438.
71. Emmanuel A., Landis D., Peucker M. et al. Faecal biomarker patterns in patients with symptoms of irritable bowel syndrome // Frontline Gastroenterol. 2016; 7 (4): 275–282.
72. Barrett J. S., Gibson P. R. Fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides and polyols (FODMAPs) and nonallergic food intolerance: FODMAPs or food chemicals? // Therap. Adv. Gastroenterol. 2012; 5 (4): 261–268.
73. Helman C. A., Barbezat G. O., Bank S. Jejunal monosaccharide, water, and electrolyte transport in patients with chronic pancreatitis // Gut. 1978; 19 (1): 46–49.
74. Гастроэнтерология и гепатология, диагностика и лечение / Под ред. А. В. Калинина, А. И. Хазанова. М., 2007. С. 325–335.

И. Н. Григорьева, доктор медицинских наук, профессор

ФГБНУ НИИТПМ, Новосибирск

Контактная информация: igrigorieva@ngs.ru