Забытая болезнь «дифтерия»

Дифтерийная инфекция (ДИ) отличается клиническим многообразием от бессимптомного течения (бактерионосительство) до очень тяжелых форм [1–6].

Актуальность проблемы заключается в постоянной циркуляции штаммов в окружающей человека среде. Классическая дифтерия, вызванная C. diphtheria (КБД), ранее рассматривалась как исключительно антропонозная инфекция. Существование естественного резервуара ДИ проявляется клиническими случаями заболевания повсеместно и наличием эндемичных очагов высокой заболеваемости в Африке к югу от Сахары, в Индии и Индонезии. В 2013 г. дифтерия привела к гибели 3300 человек.

До сих пор остается открытым вопрос о наличии связи между массовым одномоментным выводом советских войск в 1990 г. из эндемичного по ДИ Афганистана и началом эпидемии дифтерии в 90-х годов в России и в республиках СССР. По оценкам Красного Креста в СССР в 1991 г. было 2000 случаев заболевания дифтерией, а в 1998 г. эти цифры выросли в 100 (!) раз и число смертельных исходов превысило 6000 [6, 8–11].

В настоящее время заболеваемость дифтерией находится на спорадическом уровне. Например, в 2015 г. в России официально зарегистрировано 2 случая заболевания дифтерией.

Это не дает повода успокоиться, так как наблюдается постоянная трансформация циркулирующих штаммов с изменением степени их патогенности, с одной стороны [12–14].

С другой стороны, родственная по микробиологическим характеристикам C. ulcerans, постоянно циркулирующая в окружающей среде, вызывает сходное по клинике с классической дифтерией заболевание. Описаны случаи экссудативного фарингита и острых респираторных заболеваний, вызванных Corynebacteruium pseudodiphtheria, Nondiphtheriae Corynebacterium species и нетоксигенными штаммами КБД. Клинические проявления заболеваний, вызванных указанной выше группой возбудителей, могут быть различными: поражения кожи, клапанов сердца, урогенитального тракта, верхних и нижних дыхательных путей [15–20].

Ранее в медицинской практике

C. ulcerans не рассматривалась как возбудитель болезни, пока в 2000 г. официально не была зарегистрирована смерть пациентки, связанной с C. ulcerans. Почти все случаи инфицирования патогенными штаммами C. ulcerans сопровождались развитием сходных с классической дифтерией симптомов, что объясняется наличием в хромосоме возбудителя генов умеренного β-профага, несущего оперон дифтерийного токсина [21–23].

В настоящее время заболевания, вызванные различными патогенными коринебактериями, постоянно регистрируются среди животных, находящихся рядом с человеком (зоопарки, фермы, охотоведческие хозяйства) с подтвержденной передачей возбудителя от больного животного к человеку [24–32].

Полученные материалы заставляют ученых пересмотреть точку зрения на дифтерию как на исключительно антропонозное заболевание, особенно после того, как Bonnet и Begg (1999) доказали возможность передачи инфекции от животного к человеку.

Эпидемические подъемы дифтерии в мире регистрируются в среднем каждые 25 лет. Хронологическое описание цикличности эпидемий ДИ внутри и за пределами Российской Федерации подробно представлено в монографиях Л. А. Фаворовой с соавт. (1988) и Н. М. Беляевой с соавт. (1996, переизд. 2012) [1–2].

С момента последней эпидемии 90-х годов XX века врачи утратили бдительность в отношении дифтерийной инфекции, не соблюдается требование обязательного исследования мазков из ротоглотки на наличие

C. diphtheria при всех случаях лакунарной ангины [12–13, 35].

Ситуация усугубляется тем, что антитоксический иммунитет не защищает от заболевания дифтерией, а только обеспечивает нейтрализацию выделяемого бактериями дифтерийного токсина (ДТ). Описаны случаи повторного заболевания дифтерией, в том «токсические» формы с летальными исходами у привитых детей и взрослых [4].

До настоящего времени дифтерийная инфекция считается недостаточно изученным заболеванием. Точное высказывание N. R. Adler, A. Mahony, N. D. Friedman: «Diphtheria: forgotten, but not gone» о дифтерии как о забытой, но не исчезнувшей болезни лучше всего подчеркивает актуальность существующей проблемы [33].

Последняя эпидемия дифтерии (90-х годов XX века) побудила международное сообщество к созданию в 2000 г. межгосударственного комитета по изучению ДИ в Европе и к принятию новой международной классификации дифтерийной инфекции, которая приводится ниже [2, 8, 10].

Предложенная классификация Н. Бегга удобна, так как позволяет вести эпидемиологический учет клинических форм дифтерии исходя из локализации первичного очага инфекции. Существенным недостатком международной классификации является полное отсутствие в ней упоминания о специфических дифтерийных поражениях внутренних органов (табл. 1).

Хотя кроме классификации ВОЗ существует еще и МКБ-10, в России врачи продолжают пользоваться классификацией дифтерии, сформулированной профессором С. Н. Розановым еще в 1949 г. (!) (табл. 2).

Даже в скорректированном виде эта классификация сохранила устаревшие нозологические формы — субтоксическая, токсическая (I, II и III степеней) и гипертоксическая дифтерия, тогда как многочисленными работами было доказано, что дифтерийный токсин обнаруживается в крови при любых вариантах, включая субклиническое течение болезни (рис. 1) [2].

При катаральном варианте дифтерии ротоглотки (старый термин «бактерионосительство») врачи наблюдали инфекционные нефрозы и миокардиты, не характерные для безобидного «бактерионосительства» [2, 3].

Другим недостатком указанной классификации следует считать оценку степени тяжести ДИ исходя из площади отека подкожной клетчатки шеи (ПКШ), который определяет I, II или III степень тяжести «токсической» дифтерии. При локализации очага в ротоглотке развивающийся отек ПКШ помогает в первичной диагностике «токсических» форм дифтерии и позволяет определиться со стартовой дозой противодифтерийной сыворотки.

Тогда как при дифтерии гортани рыхлый, тестоватой консистенции отек над областью подчелюстных лимфоузлов и на шее может отсутствовать. При дифтерийном крупе отсутствие наружного отека ПКШ часто приводит к диагностическим ошибкам [2]. Аналогичная ситуация имеет место при дифтерии половых органов с развитием выраженного отека половых органов, распространяющегося по наружной поверхности бедер [3].

Таким образом, существующая классификация специфический дифтерийный отек рассматривает как патогномоничный критерий тяжести дифтерии только при респираторном пути инфицирования и не учитывает других клинических вариантов (табл. 2).

В 1996 г. Н. М. Беляевой и сотрудниками кафедры инфекционных болезней РМАПО была предложена российская классификация ДИ, которая предполагала принципиальную замену устаревшей классификации 50-х годов XX века (табл. 3) [2].

Предложенная классификация была более удачной, так как авторы впервые указали в ней, что специфическое поражение сердца, нервной системы и почек, развивающееся при дифтерии, является не осложнениями (!), а ведущими синдромами заболевания (табл. 3).

В то же время в классификации в числе осложнений ДИ остались сывороточная болезнь и анафилактический шок, которые не имеют прямого отношения к КБД и представляют собой сопутствующую (ятрогенную) болезнь — реакцию на чужеродный белок противодифтерийной сыворотки. Близкие термины «кардиопатия» и «миокардит» авторы поместили в разных разделах классификации (табл. 3).

Наше собственное исследование позволяет согласиться с выводами авторов, рассматривающих «кардиопатию» как специфическое, острое поражение сердца, затрагивающее все его анатомические отделы. Дифтерийный миокардит (с выраженным отеком сердечной мышцы, тоно- и миогенной дилатацией) сочетается с развитием перикардита (с подтвержденным высевом КБД из перикардиальной жидкости), с поражением клапанного аппарата сердца, с нарушениями проводимости (вплоть до полной атриовентрикулярной блокады) и острой сердечной недостаточностью [34].

То же самое можно сказать о нервной системе. Дифтерийная «полинейропатия» протекает по демиелинизирующему или аксонально-демиелинизирующему типу и представляет собой специфическую картину острого поражения нервной системы (парезы черепно-мозговых нервов, бульбарный паралич, паралич диафрагмы, периферическая полинейропатия).

Дифтерийное поражение почек (инфекционная нефропатия) от полиморфного мочевого синдрома (гематурия разной степени выраженности, протеинурия) с дисфункцией мочевого пузыря до острой почечной недостаточности) хорошо согласуется с современным международным термином «острое поражение почек».

Ретроспективный анализ медицинских карт больных «токсическими» формами дифтерии демонстрирует, что острое поражение сердца, нервной системы и почек встречается в абсолютном большинстве случаев тяжелой и сверхтяжелой формы ДИ и определяет летальность больных на поздних сроках болезни (рис. 3).

Слабым звеном существующей классификации остается привязка дозы противодифтерийной сыворотки к форме болезни (к степени отека ПКШ, а не к тяжести состояния больного), что приводило к рассогласованному назначению лечебных доз ПДС. В России в последнюю эпидемию дифтерии курсовые дозы сыворотки колебались в интервале от 100 тысяч единиц до нескольких миллионов (!) [2, 11].

Нами была установлена взаимосвязь между сывороточной болезнью и острым поражением почек (r = 0,229; р = 0,002). Риск развития острого поражения почек на фоне сывороточной болезни у больных дифтерией был выше в 3,6 раза.

Как демонстрирует следующий рисунок, у больных дифтерией без поражения почек средняя курсовая доза ПДС была 142 ± 41 тыс. МЕ, а у больных с поражением почек она была выше в 2 раза — 333,4 ± 20,8 тыс. МЕ (рис. 4).

Сывороточная болезнь не влияла статистически значимо на летальность (r = 0,151; р = 0,15), но усугубляла почечную патологию (рис. 4, 5).

Поэтому при старте сывороточной терапии целесообразно руководствоваться принципом оптимально достаточной дозы ПДС исходя из тяжести состояния больного, а наличие отека ПКШ — вспомогательный инструмент диагностики генерализованной (токсической) дифтерии и определения стартовой дозы ПДС.

Специфические органные поражения как клинические признаки генерализации инфекционного процесса были описаны многими авторами [1–4].

Наиболее высокая плотность рецепторов ГС-ЭФР, с которыми взаимодействует ДТ, была обнаружена на клетках миокарда, нервной ткани, почек, надпочечников и эндотелия кровеносных сосудов, что объясняет «избирательность» повреждения токсином вышеперечисленных органов [2]. О генерализации дифтерийной инфекции свидетельствуют также работы С. Н. Кадыровой и В. А. Цинзерлинг, обнаруживших не токсин, а КБД (!) в ткани почек, в перикарде, в сердечной мышце, в легочной ткани и в головном мозге умерших больных (рис. 4) [34].

При разработке новой классификации нами учитывалась существующая международная классификация болезней (МКБ-10, с поправками 2016 г.). Согласно МКБ-10 дифтерия носа, дифтерия половых органов и комбинированная дифтерия кодируются «A36.8. Другая дифтерия», вместе с «дифтерийным миокардитом» и «полиневритом» (табл. 4).

С нашей точки зрения, комбинированную дифтерию, дифтерию носа и дифтерию половых органов правильнее обозначать отдельными кодами, так как анатомическая локализация и площадь дифтерийных пленок влияют на тяжесть заболевания [1–6].

Также в МКБ-10 под кодом «A36.0. Дифтерия глотки» расположены «Дифте­рийная мембранозная ангина» и «Тонзиллярная дифтерия», между которыми нет принципиальной разницы (табл. 4). При этом МКБ-10 не учитывает различий между локализованной и генерализованной (токсической) формой болезни.

Как известно, дифтерийная пленка с миндалин часто распространяется на язычок, мягкое и твердое небо и слизистую полости рта (десны, щеки и язык). Поэтому вместо дифтерии «глотки» логично оставить анатомически менее правильный, но более привычный термин дифтерии «ротоглотки» (табл. 5).

Степень тяжести дифтерии следует определять по совокупности эпидемиологических, клинических и лабораторных данных исходя из:

1) определения числа анатомических областей, вовлеченных в инфекционный процесс (с оценкой размеров фибриновой пленки);
2) обнаружения специфического дифтерийного отека подкожной клетчатки и окружающих тканей в области первичного очага инфицирования;
3) результатов лабораторного исследования на обнаружение возбудителя дифтерии и уровень ДТ-токсинемии;
4) клинической картины поражения органов-мишеней.

Для предварительного диагноза дифтерии и начала сывороточной терапии достаточно первого и второго пунктов.

Окончательный диагноз дифтерии устанавливают по результатам динамического наблюдения с учетом лечебного эффекта введенной ПДС, результатам бактериологического и инструментального исследования (ларингоскопия и др.) и клинической картины поражений органов-мишеней.

Ниже предлагаются варианты формулировки клинического диагноза (табл. 5):

1. Локализованная дифтерия носа, легкое течение (КБД gravis tox +).
2. Генерализованная дифтерия ротоглотки и гортани, тяжелая форма. Стеноз гортани II–III ст. Дифтерийное поражение сердца (миокардит, неполная AV-блокада, НК I). Дифтерийное поражение нервной системы (парез IX–X пары ЧМН). Дифтерийное поражение почек (протеинурия, гематурия). Диагноз установлен клинически (в мазке со слизистой ротоглотки КБД не обнаружена). Осложнения: левосторонняя нижнедолевая пневмония. ДН I.

Обобщая результаты вышеизложенного материала, можно сделать следующие выводы:

1) генерализация возбудителя дифтерии за пределы первичного очага, незавершенный фагоцитоз КБД, выход депонированного ДТ из лимфоузлов объясняют волнообразный характер поражения органов-мишеней и дают основание заменить термин «токсическая» дифтерия на «генерализованная» дифтерия;
2) отек ПКШ — диагностический признак генерализованной (токсической) дифтерии ротоглотки, который удобно использовать для начала сывороточной терапии и подбора стартовой дозы ПДС. Определиться с дальнейшей тактикой введения сыворотки позволяет динамическое наблюдение за скоростью исчезновения фибриновых пленок и регресса дифтерийного отека;
3) наличие клинической картины болезни при отсутствии токсигенного штамма КБД в результатах бактериологических посевов не исключает диагноз дифтерии;
4) для окончательного диагноза следует учитывать картину острого дифтерийного поражения органов-мишеней в разгаре болезни;
7) синдром полиорганной недостаточности (СПОН) и развитие любого из осложнений типа: острая дыхательная недостаточность (ОДН), острая почечная недостаточность (острая патология почек — ОПП), острая сердечная недостаточность (ОСН), острая недостаточность кровообращения (ОНК) и клиническая манифестация ДВС («геморрагическая» дифтерия) служат ранними предикторами неблагоприятного исхода болезни.

Замена прежней классификации дифтерии на более современный вариант — актуальная задача практического здравоохранения.

Литература

1. Фаворова Л. А., Астафьева Н. В., Корженкова М. П. Дифтерия. М.: Медицина, 1988. 208 с.
2. Беляева Н. М., Турьянов М. Х., Царегородцев А. Д. и др. Дифтерия. СПб: Нестор-История, 2012. 254 с.
3. Ляшенко Ю. И., Финогеев Ю. П., Павлович Д. А. Дифтерия редких локализаций у взрослых // Журнал инфектологии. 2011. Т. 3. № 1. С. 45–52.
4. Батаева С. Е., Харченко Г. А., Буркин B. C. Токсические формы дифтерии у привитых детей // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004. № 3. С. 53–55.
5. Митрофанов А. В., Овчинникова Т. А., Комарова Т. В., Гасилина Е. С. Сочетание субтоксической дифтерии ротоглотки и острой цитомегаловирусной инфекции на фоне персистенции Эпштейна–Барр вируса у ребенка 5 лет (клиническое наблюдение) // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2010. № 4. С. 338–341.

За полным списком литературы обращайтесь в редакцию.

---

Е. Г. Фокина, кандидат медицинских наук

ФБУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва

Контактная информация: e-fokina@yandex.ru