Дуоденогастральный рефлюкс и фармакологическая кислотосупрессия как факторы, лимитирующие взаимозаменяемость препаратов рабепразола натрия

Большинство лекарственных средств на современном фармацевтическом рынке являются воспроизведенными (генерическими). Понятие «Воспроизведенное лекарственное средство» в России введено Федеральным законом от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», Глава 1, Статья 4, п. 12. Согласно изменениям, внесенным в 61-ФЗ Федеральным законом от 22.12.2014 № 429-ФЗ, «воспроизведенный лекарственный препарат — лекарственный препарат, который имеет такой же качественный состав и количественный состав действующих веществ в такой же лекарственной форме, что и референтный лекарственный препарат, и биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность которого референтному лекарственному препарату подтверждена соответствующими исследованиями».

В США на долю генерических препаратов приходится 12% фармрынка, в Канаде — 64%, в Японии — 30%. Доля генериков на рынках европейских стран колеблется от 25% и в некоторых странах приближается к 100%. Высокий уровень представительства генерических лекарственных препаратов отмечается в Германии (85%), Польше (85%), Великобритании (80%) и Франции (80%). В России на долю генериков приходится абсолютное большинство. Так, в Государственном реестре лекарственных средств Российской Федерации в 2010 г. было зарегистрировано 19 347 наименований, из них оригинальные препараты составляли всего 7,5% (1 451), воспроизведенные лекарственные средства — 92,5% (17 896 наименований) [1]. Большое количество воспроизведенных лекарственных средств на рынке обусловлено экономическими факторами и необходимостью обеспечить доступ к современным препаратам для широких слоев населения [2]. Однако при этом признается, что не всегда увеличение количества лекарственных средств проходит с гарантией поддержания их высокого качества.

В свете стратегии «Фарма-2020» на период до 2020 года должно произойти «увеличение обеспеченности населения, учреждений системы здравоохранения и Вооруженных Сил РФ жизненно необходимыми и важнейшими лекарственным средствами отечественного производства, стимулирование разработки и производства аналогов импортируемых генериковых и инновационных лекарственных средств» [3]. В этой связи остро встает проблема необходимости доказательства взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств. Согласно требованиям Федерального закона от 22 декабря 2014 г. № 429-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств», информация о взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения подлежит включению в государственный реестр лекарственных средств до 1 января 2018 года.

В то же время четкие критерии взаимозаменяемости пока не сформированы, взгляды на них стран-участников ЕврАзЭС, регламентирующие документы которых в сфере обращения лекарственных средств должны быть гармонизированы, различаются. Пока же отсутствие четких критериев взаимозаменяемости ведет не только к отсутствию возможности полноценной замены лекарственных средств, но и к подрыву этической стороны применения принципов конкуренции, которые лежат в основе действующего законодательства в сфере госзакупок.

На сегодняшний день в Российской Федерации зарегистрированы ингибиторы протонной помпы, соответствующие шести международным непатентованным наименованиям: омепразол, лансопразол, пантопразол, эзомепразол, рабепразол, декслансопразол.

Ранее наш интерес вызвало снижение биодоступности лансопразола у пациентов с обострением и неполной ремиссией язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (относительная биодоступность соответственно 54,0% и 57,0%; сравнение со здоровыми добровольцами) [4]. Долгий информационный поиск причин, по которым снижается биодоступность действующего вещества препарата-генерика, привел нас к выводу, что одной из вероятных таких причин может быть патологический дуоденогастральный рефлюкс.

За дуоденогастральный рефлюкс принимается «зазубренное» ощелачивание или быстрое повышение рН в антральном отделе выше 4, не связанное с приемом пищи или поступлением слюны [5]. У больных с обострением язвенной болезни дуоденогастральный рефлюкс, как правило, обнаруживается в выраженной форме. Этот факт расценивается как защитно-компенсаторная реакция на раздражающее действие желудочного сока в отношении воспаленной слизистой оболочки. При этом отмечается более торпидное течение язвенной болезни в тех случаях, когда дуоденогастральный рефлюкс отсутствует [6, 7]. Для патологического рефлюкса, диагностируемого с применением критериев Ritchie, характерны подъемы рН > 7; имеет значение продолжительность таких подъемов [8]. Высокоамплитудные колебания рН в желудке, связанные с патологическим дуоденогастральным рефлюксом, могут приводить к раннему высвобождению действующего вещества из кишечнорастворимой лекарственной формы, в этом случае последующее быстрое снижение рН, связанное с высокой интенсивностью кислотопродукции, будет способствовать частичному разрушению некислотоустойчивых действующих веществ, что, соответственно, снизит их биодоступность.

Также в тесте in vitro нами было показано, что, несмотря на заявляемое свойство кишечнорастворимых лекарственных форм высвобождать действующее вещество при рН, близких к значениям в тонкой кишке, пеллеты воспроизведенного омепразола разрушаются уже при рН 3, в отличие от пеллет оригинального эзомепразола. Это также имеет большое значение, так как при адекватной курсовой антисекреторной терапии среднесуточные значения внутрижелудочного рН достигают 3 либо 4 и более. В соответствии с работами D. W. Burget, N. J. Bell с соавт., это оптимальное условие для репарации слизистых оболочек при язвенной болезни и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [9, 10].

Целью исследования было выявление возможного влияния патологического дуоденогастрального рефлюкса и курсовой фармакологической кислотосупрессии на стабильность лекарственных форм оригинального препарата рабепразола натрия (Париет) и воспроизведенных препаратов рабепразола натрия, доступных в аптечной сети г. Москвы на 01.10.2015 года.

Методика исследования

В качестве объектов исследования были выбраны препараты рабепразола натрия 20 мг, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, приобретенные в аптечной сети г. Москва и зарегистрированные для медицинского применения в РФ.

В качестве референтного препарата (РП) использован препарат рабепразола натрия компании-оригинатора (Париет). Исследуемые препараты: воспроизведенное лекарственное средство (генерик) № 1 (ВЛС1), воспроизведенное лекарственное средство (генерик) № 2 (ВЛС2).

Воздействие патологического дуоденогастрального рефлюкса и курсовой фармакологической кислотосупрессии на стабильность таблеток рабепразола натрия мы изучали в сравнительном тесте кинетики растворения с последовательной экспозицией в растворах со значениями рН, имитирующими указанные состояния. Кинетику растворения рабепразола натрия мы изучали в средах с рН 7,0 и рН 4,0 [11]. Расчет временной точки, означающей время воздействия патологического дуоденогастрального рефлюкса, проводился по доле времени, в течение которого при данном состоянии рН превышает значение 7,0 [8].

Количественное определение рабепразола натрия проводили по модифицированной методике [12] c использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) со спектрофотометрическим детектированием. В качестве подвижной фазы использовали смесь фосфатного буфера с ацетонитрилом (60:40 об/об). Разделение проводили на колонке ODS Hypersil 125 × 4,6 мм (5 мкм) со скоростью потока 0,9 мл/мин. Элюирование осуществлялось в изократическом режиме.

Статистическую обработку проводили с помощью программы MS Excel. Эквивалентность профилей растворения лекарственных средств рабепразола натрия оценивали исходя из фактора сходимости f₂. Для каждой временной точки производился расчет стандартных отклонений (RSD, %).

Результаты исследования считались достоверными, если соответствовали действующим нормативным требованиям [13]. Величина относительного стандартного отклонения (RSD, %) не должна превышать 10% для всех временных точек за исключением первой.

Факторы сходимости (f₂) и различия (f₁) рассчитывали по формулам:

f₁ × 100%
f₂ = 50 × log {[1 + (1/n)²]^–0,5 × 100},

где: n — число временных интервалов отбора проб; Rt и Тt — процентное содержание определяемого вещества (среднее значение), высвободившегося в среду растворения, в каждый момент времени (t) из препарата сравнения (R) и испытуемого препарата (T) [14].

Фактор сходимости f₂ представляет собой логарифмическое преобразование значения суммы квадратов ошибок, рассчитанных по разности между испытуемым (Тt) и референтным (Rt) препаратом во всех временных точках отбора [4]. При полном сходстве кривых растворения f₂ принимает значение 100.

Для подтверждения сходства профилей растворения использовали фактор различия f₁. Фактор различия f₁ отражает процент ошибки между двумя кривыми по всем точкам времени. Он равняется нулю, если профили сравниваемых препаратов идентичны. По мере увеличения различий между двумя профилями растворения значение фактора различия возрастает.

Профили растворения принято считать подобными, если значение f₁ находится в пределах диапазона от 0 до 15, а значение f₂ — в диапазоне от 50 до 100.

Для каждой временной точки производился расчет величин относительного стандартного отклонения для оценки достоверности результатов.

Результаты

Усредненные значения количества рабепразола натрия, высвободившегося в раствор из изучаемых лекарственных средств (таблетки 20 мг), приведены в табл.

Как видно из представленных данных (табл.), высвобождение рабепразола натрия в среде растворения с рН = 7,0 из препарата ВЛС2 начинается с 12-й минуты, а из препаратов РП и ВЛС1 — с 20-й минуты. Согласно данным по фармакокинетике рабепразола натрия и сведениям по доле времени, в течение которого при патологическом рефлюксе внутрижелудочный рН превышает значение 7,0 [4, 8], это означает, что рабепразола натрий будет выходить из лекарственной формы ВЛС2 под влиянием патологического дуоденогастрального рефлюкса уже в желудке. К 45 минутам в раствор переходит из препарата РП 79,2% рабепразола натрия, из ВЛС1 — 82,4%, из препарата ВЛС2 — 72,3%.

В среде растворения с рН 4,0 высвобождение рабепразола натрия происходит только из таблеток ВЛС1, что свидетельствует о неустойчивости его кишечнорастворимой оболочки в среде желудка с рН 4,0, соответствующим среднесуточным значениям рН при адекватной курсовой кислотосупрессии.

Усредненные профили растворения РП, ВЛС1 и ВЛС2 в среде растворения рН 7,0 представлены на рис. 1 и 2.

Изучение кинетики высвобождения рабепразола натрия из исследуемых воспроизведенных лекарственных средств в среде растворения рН 7,0 показало, что имеются существенные различия в динамике высвобождения рабепразола натрия из препарата ВЛС2, по сравнению с РП. Фактор сходимости составил f2 = 48,9, а фактор различия — 19,9. Величины относительного стандартного отклонения превышали рекомендуемые нормы.

Различия в динамике высвобождения также были отмечены для ВЛС1. Факторы сходимости и различия составили 52,2 и 26,2 соответственно. Не было получено достоверных данных для этой среды растворения, поскольку величины относительного стандартного отклонения превышали рекомендуемые нормы.

Усредненный профиль растворения препарата ВЛС1 в среде растворения рН 4,0 представлен на рис. 3.

Через час происходит полное высвобождение рабепразола натрия из препарата ВЛС1 в среде растворения рН = 4,0 (97,5%).

Полученные результаты свидетельствуют, что ВЛС1 и ВЛС2, несмотря на доказанную биоэквивалентность с референтным препаратом, не могут быть признаны взаимозаменяемыми с Париетом, так как:

1) через несколько дней курсового применения ВЛС1, когда среднесуточный рН в желудке достигнет целевых значений (рН = 4,0), препарат начнет высвобождаться из кишечнорастворимой оболочки уже в желудке вследствие ее неустойчивости в среде с рН = 4,0; так как рабепразола натрий неустойчив в кислой среде (нейтральная среда имеет рН = 7,0; рН = 4,0 — все еще кислая среда), в ней он будет деградировать, т. е. ВЛС1 будет снижать собственную биодоступность и эффективность;
2) ВЛС2 неустойчив к действию патологического дуоденогастрального рефлюкса; у больных во время эпизодов рефлюкса будет разрушаться кишечнорастворимая оболочка ВЛС2 в просвете желудка, а при последующем возвращении рН к исходным сильнокислым значениям рабепразола натрий будет разрушаться со снижением его биодоступности и эффективности;
3) в тонкой кишке в среде с рН = 7,0 ВЛС1 может высвобождаться из кишечно­растворимой оболочки медленнее, а ВЛС2 быстрее, чем РП; при ускорении или замедлении тонкокишечного транзита это может привести к изменению биодоступности воспроизведенных лекарственных средств, по сравнению с референтным препаратом;

Обсуждение

Дуоденогастральный рефлюкс является неучтенным в методологии оценки фармацевтической эквивалентности фактором, который может влиять на биодоступность лекарственных средств, производимых в кишечнорастворимых оболочках, у пациентов с кислотозависимыми заболеваниями пищеварительного тракта. Кроме того, необходима оценка фармацевтической эквивалентности таких лекарственных средств в условиях, близких к внутрипросветному содержимому желудка при курсовом применении антисекреторных препаратов, т. е. следует изучать кинетику растворения в средах с рН 4,0. Нами показано, что из четырех генериков рабепразола натрия, доступных к настоящему моменту в аптечной сети г. Москвы, один неустойчив к действию высокоамплитудных колебаний внутрижелудочного рН, связанных с патологическим дуоденогастральным рефлюксом, второй нестабилен в среде желудка с рН 4,0, т. е. в условиях, обычных при курсовом применении антисекреторных препаратов, одним из которых и является рабепразола натрий.

Выводы

В соответствии с результатами сравнительного теста кинетики растворения с модифицированными условиями, симулирующими in vitro дуоденогастральный рефлюкс и курсовую медикаментозную кислотосупрессию, ВЛС1 и ВЛС2 дискредитированы по взаимозаменяемости с оригинальным препаратом рабепразола натрия.

Литература

1. Хосева Е. Н., Морозова Т. Е. Экономические преимущества и слабые стороны генериков в системе лекарственного обеспечения населения в России и за рубежом // Качественная клиническая практика. 2013. № 2. С. 63–68.
2. Нижегородцев Т. В. Доклад ФАС России о развитии конкуренции на фармацевтическом рынке Российской Федерации. http://fas.gov.ru/netcat_files/File/2_3_%20 NIZHEGORODTSEV-RUS.docx.
3. Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года. http://pharma2020.ru.
4. Сереброва С. Ю. Сравнительная клиническая фармакология современных ингибиторов протонной помпы. Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 2009.
5. Селезнева Э. Я. Внутрижелудочная рН-метрия в оценке секреторных и моторных нарушений желудка // Российский гастроэнтерологический журнал. 1998. № 4. С. 69–72.
6. Ступин В. А., Силуянов С. В. Нарушения секреторной функции желудка при язвенной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997. Т. 7, № 4. С. 23.
7. Сацукевич В. Н., Сацукевич Д. В. Факторы риска острых осложнений гастродуоденальных язв. М: Либерея, 1999. 416 с.
8. Fuchs K. H., DeMeester T. R., Hinder R. A. et al. Computerized Identification of Pathologic Duodenogastric Reflux Using 24-hour Gastric pH Monitoring // Ann. Surg. 1991. Vol. 213, № 1. P. 13–20.
9. Burget D. W., Chiverton S. G., Hunt R. H. Is there an optimal degree of acid suppression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression // Gastroenterology. 1990 Aug; 99 (2): 345–351.
10. Bell N. J., Burget D., Howden C. W., Wilkinson J., Hunt R. H. Appropriate acid suppression for the management of gastro-oesophageal reflux disease // Digestion. 1992; 51 (Suppl 1): 59–67.
11. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том 1. М.: Гриф и К, 2013. 328 с.
12. Karunakaran K., Navaneethan G., Elango K. P. Development of a New RP-UPLC Method for the Determination of Rabeprazole Sodium in Pharmaceutical Formulation and Application in Dissolution Studies // Tropical J of Pharm Res 2011. V. 10 (5). P. 655–661.
13. Методические указания Минздравсоцразвития России «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств», приложение 4, 2008 г.
14. Методические рекомендации для разработчиков и производителей лекарственных средств по изучению сравнительной кинетики растворения генерических лекарственных средств [Утв. Росздравнадзором, 2010]. М.: ООО «Издательство «Ремедиум», 2010. 24 с.

ФГБУ НЦЭСМП МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: svetaserebrova@mail.ru