Эффективность тилорона в лечении рецидивирующего лабиального герпеса

Вирусы семейства Herpesviridae относятся к ДНК-содержащим вирусам, пожизненно персистирующими в организме хозяина. Эти патогенные микроорганизмы широко распространены в популяции и вызывают разнообразные заболевания кожи, слизистых, глаз, центральной нервной системы и внутренних органов. В настоящее время известно 8 типов герпесвирусов, из которых особый интерес представляет вирус простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1), поскольку является причиной возникновения орофациальных герпетических поражений.

Распространенность носительства ВПГ-1 среди населения РФ малоизучена. Однако в результате многолетних эпидемиологических исследований, проведенных в различных регионах Сибири (Новосибирск, Республика Горный Алтай и Республика Тыва), были установлены закономерности показателей инфицированности населения ВПГ-1. Всего в трех популяциях Сибири обследовано более 1000 человек (47,4% мужчин и 52,6% женщин).

Общая распространенность антител к ВПГ-1 у взрослых не различалась между обследованными популяциями и в целом составила 99,4%. Таким образом, инфицированными этим вирусом были практически все взрослые жители обследованных регионов.

Частота выявления антител к ВПГ-1 в популяции подростков 14–17 лет в Новосибирске была несколько ниже (78,8%), чем у взрослых (р < 0,05), однако значительно выше, чем, например, в США, где распространенность антител к ВПГ-1 составляет 53,1% у юношей-подростков и 49,4% у девушек-подростков [1].

Таким образом, крайне высокая инфицированность населения ВПГ-1 в РФ диктует необходимость особого подхода к лечению этой инфекции и ее клинических проявлений.

Появление системных противогерпетических препаратов из группы нуклеозидов (Ацикловир, Валацикловир) существенно расширили возможности терапии больных с герпесвирусной инфекцией. Однако назначение этих лекарственных средств не способствует полной эрадикации вируса из организма, а позволяет только снизить риск развития рецидивов и передачу герпесвирусной инфекции. К тому же традиционные методы лечения не устраняют стойких иммунных патогенетических нарушений, обусловливающих хроническое, рецидивирующее, иногда осложненное течение герпеса.

В последние десятилетия фундаментальные достижения иммунологии все в большей степени используются в различных медицинских специальностях, в том числе дерматологии, помогая решить многие сложные проблемы, возникающие в ходе курации пациентов с рецидивирующим лабиальным герпесом (РЛГ). Иммунологические нарушения при герпесвирусных заболеваниях весьма разнообразны и связаны с системными и местными изменениями механизмов клеточного и гуморального иммунитета.

Роль иммунных механизмов в патогенезе герпесвирусных инфекций принципиально важна. Вирусы герпеса обладают способностью пожизненно персистировать в организме в латентном состоянии. Их реактивация и степень клинической выраженности вызванных ими заболеваний определяется, в первую очередь, состоянием иммунной системы. В экспериментальных исследованиях показано, что различные субпопуляции Т-клеток играют ключевую роль в регуляции иммунного ответа и отвечают за развитие рецидивирующих инфекций, а также за аутоиммунитет [2]. При этом важным аспектом активности иммунной системы при ВПГ является способность к синтезу цитокинов, в частности интерферонов (ИНФ). По показателям цитокинового статуса можно судить о состоянии иммунной системы при ВПГ. Так, если цитокины типа Th1 способствуют уменьшению репликации вируса и ускорению клинического выздоровления, то цитокины Th2 обладают обратным действием. В литературе имеются единичные данные, свидетельствующие о клинической эффективности применения индукторов интерферонов при лечении больных с ВПГ [3]. Применение иммуномодуляторов рассматривается в настоящее время как вариант современной стратегии лечения. В связи с этим несомненна актуальность исследований, посвященных повышению эффективности лечения больных с ВПГ. По этой причине применение препаратов, обладающих иммунокоррегирующим действием, в комплексной терапии пациентов с рецидивирующим герпесом нередко позволяет значительно повысить ее эффективность.

Целью настоящего исследования было определить клиническую эффективность и безопасность противовирусного иммуностимулирующего препарата Амиксин (тилорон) в терапии лабиального герпеса у взрослых.

Дизайн исследования: открытое, рандомизированное, сравнительное. Проспективная наблюдательная программа.

Задачи исследования

1) Оценить клиническую эффективность и безопасность Амиксина в качестве средства монотерапии лабиального герпеса.
2) Сравнить эффективность монотерапии лабиального герпеса Амиксином с эффективностью монотерапии Ацикловиром (крем/мазь для местного применения).
3) Оценить клиническую эффективность и безопасность Амиксина в комбинации с Ацикловиром для лечения лабиального герпеса.
4) Оценить противорецидивную эффективность Амиксина в периоде наблюдения после окончания лечения.
5) Разработать рекомендации по рациональному применению Амиксина в терапии лабиального герпеса.

Материалы и методы исследования

Общая клиническая группа была представлена 120 пациентами (85 женщин, 35 мужчин), возраст которых варьировал от 19 до 46 лет, составив в среднем 32 ± 0,3 года. Клинико-анамнестическая характеристика пациентов приведена в табл. 1.

Все пациенты были разделены на 4 группы:

• Группа I (А) — 30 больных с рецидивирующим лабиальным герпесом (РЛГ) в период обострения, получающих Амиксин.
• Группа II (АЦ) — 30 больных с рецидивирующим лабиальным герпесом (РЛГ) в период обострения, получающих Ацикловир (крем/мазь для местного применения).
• Группа III (ААЦ) — 30 больных с рецидивирующим лабиальным герпесом (РЛГ) в период обострения, получающих комбинацию Амиксин + Ацикловир (крем/мазь для местного применения).
• Группа IV (К) — контрольная, 30 больных с рецидивирующим лабиальным герпесом (РЛГ) в период обострения, не получающих противогерпетических средств.

Общее число больных — 120.

Пациенты I и III группы получали Амиксин — низкомолекулярный синтетический препарат, обладающий иммуномодулирующим и противовирусным действием. Он корригирует и нормализует, преимущественно за счет индукции выработки клетками эндогенного интерферона, нарушения иммунитета, развивающиеся при острой и хронической и рецидивирующей патологии, стимулирует синтез антител, макрофаги, фагоцитоз и естественные цитотоксические лимфоциты, повышая естественную неспецифическую резистентность организма. Препарат назначался в таблетках по 125 мг. Схема приема — по 125 мг (1 табл.) однократно на 1-й, 2-й; 4-й, 6-й, 8-й, 10-й, 12-й, 14-й, 16-й и 18-й день от начала лечения. Курсовая доза — 1,25 г (10 таблеток).

Пациенты 2-й и 3-й групп получали Ацикловир — местно в дозе и согласно схеме, указанной в инструкции по медицинскому применению.

Критерии включения:

• возраст больных старше 18 лет;
• больные в стадии обострения рецидивирующего лабиального герпеса (клинически и лабораторно верифицированного);
• частота рецидивов заболевания — не менее 2 раз в год;
• стаж заболевания — не менее 1 года;
• обращение в первые 48 часов от появления симптомов лабиального герпеса.

Критерии исключения:

• отказ пациента от участия в программе;
• повышенная чувствительность к компонентам препаратов Амиксин (таблетки для приема внутрь 125 мг) и Ацикловир (крем/мазь для местного применения);
• беременность, кормление грудью;
• тяжелые соматические заболевания, влияющие на течение инфекционного процесса и иммунного статуса пациента;
• прием иммуномодуляторов и системных противовирусных средств менее чем за 3 месяца к моменту включения в программу или во время участия в программе (включая период наблюдения после завершения курса лечения);
• наличие на момент включения в программу любого острого инфекционного заболевания.

Методы исследования:

1. Анализ амбулаторных карт и анамнестических данных.
2. Клиническая курация.
3. Катамнестическое наблюдение.
4. Лабораторные методы:
   a) ПЦР-диагностика ВПГ;
   b) общий анализ крови;
   c) иммунограмма;
   d) определение интерферонового статуса;
   e) определение уровней антител к вирусу простого герпеса 1-го и 2-го типов.

Для оценки иммунологического статуса всем пациентам проводилось обследование двукратно — до и после проведенного лечения. Обследование включало фенотипирование субпопуляций лимфоцитов CD

³⁺, CD⁴⁺, CD⁸⁺, CD¹⁶⁺ и CD²⁰⁺ методом проточной цито­флюорометрии при применении аналитической системы FACS Calibur «Becton Dickinson» (США) с использованием моноклональных антител («Сорбент», Москва), а также определение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) методом жидкостной преципитации 4% ПЭГ-600.

Клиническая эффективность лечения пациентов оценивались по динамике патологического процесса: выраженность субъективных ощущений (зуд, жжение, болезненность), наличие или отсутствие свежих высыпаний, скорость их регресса. Учитывались жалобы, клиническая картина, наличие побочных эффектов, переносимость исследуемого лекарственного средства и мнение пациентов об используемом препарате.

Основные параметры эффективности лечения пациентов оценивались по динамике:

• длительности текущего рецидива;
• длительности и интенсивности местных симптомов рецидива по 3-балльной шкале (зуд, жжение, боль, гиперемия, отечность);
• длительности основных стадий заболевания (везикулярная, эрозивная и стадия эпителизации);
• длительности периода интоксикации (головная боль, слабость);
• оценки пациентом проведенной терапии по 10-балльной шкале;
• в течение периода наблюдения после окончания терапии:
  • продолжительности ремиссии;
  • продолжительности рецидива;
  • лабораторных параметров — динамика иммунологических показателей, интерферонов, антител к вирусу простого герпеса.

Критерии оценки эффективности проведенной терапии:

1. Значительное улучшение — сокращение длительности рецидива и/или увеличение длительности ремиссии в 2 и более раза.
2. Улучшение — сокращение длительности рецидива и/или увеличение длительности ремиссии менее чем в 2 раза.
3. Отсутствие эффекта — отсутствие местных и общих проявлений изменения течения заболевания.

Проведенное лечение будет считаться эффективным при значительном улучшении и улучшении.

Мониторинг безопасности заключался в оценке частоты, характера, выраженности, длительности возникающих побочных эффектов и их связи с приемом препарата.

Основные этапы исследования

Количество обязательных визитов пациента к врачу — 3.

Визит № 1. Включение пациента в программу наблюдения, назначение терапии. Лабораторная и клиническая верификация диагноза. Лабораторные методы исследования.

Визит № 2. Окончание курса терапии. Лабораторные методы исследования.

Визит № 3. Окончание периода наблюдения. Получение дневника пациента, завершение программы наблюдения. Лабораторные методы исследования.

Продолжительность исследования (на 1 пациента) составила 108 дней (при курсе лечения 18 дней и периоде наблюдения 90 дней).

Период лечения для групп А, ААЦ составил 18 дней.

Период лечения для группы АЦ — согласно схеме, указанной в инструкции по медицинскому применению препарата Ацикловира.

Период наблюдения для всех групп после окончания терапии составил 90 дней.

Результаты исследования

Динамика клинических проявлений, показателей идентификации возбудителя, иммунологических показателей и параметров интерферонового статуса у пациентов контрольной и исследуемых групп приведена в табл. 2–4.

Проведенный анализ клинической эффективности включения в лечебные мероприятия Амиксина показал, что уже через 7 дней его совместного применения с Ацикловиром у всех пациентов III группы отмечалось выраженное улучшение в динамике патологического процесса. Субъективно у пациентов исчезли ощущения зуда и жжения в области высыпаний. Через 18 дней клиническое выздоровление зарегистрировано у всех больных этой группы, через 90 дней рецидивов заболевания не наблюдалось.

Во II группе положительная динамика через 10 дней терапии зарегистрирована у 27 пациентов; у 3 больных сохранялось незначительное ощущение зуда и жжения. Клиническое выздоровление от РЛГ развилось у 28 пациентов через 20 дней. Через 90 дней рецидивов заболевания в группе не выявлено.

В I группе только у 24 пациентов ремиссия наблюдалась через 10 дней, у 6 человек сохранялись проявления РЛГ и субъективные ощущения. Через 20 дней у 6 пациентов сохранялись зуд и жжение, у 4 — гиперпигментация в области высыпаний. Через 30 дней у двух пациентов этой группы проявления РЛГ возобновились, был диагностирован рецидив.

В контрольной группе средняя длительность текущего рецидива не отличалась от исходного уровня. В течение всего периода наблюдения (90 дней) рецидив был диагностирован у 18 пациентов.

Таким образом, наиболее значительный клинический эффект наблюдался при использовании Амиксина в комплексной терапии с Ацикловиром.

В результате иммунологического обследования выявлено, что у пациентов с РЛГ установлено достоверное снижение CD³⁺, CD⁴⁺ Т-лимфоцитов по сравнению с нормальными значениями и повышение числа CD⁸⁺ Т-лимфоцитов, CD¹⁶⁺ NK-клеток, CD²⁰⁺ В-лимфоцитов и уровня ЦИК в крови (p < 0,05).

Такое состояние, возможно, является следствием постоянного влияния патогенных агентов из очага инфекции в организме, приводящего к усилению продукции цитокинов. Так, установлено, что Амиксин ингибирует транскрипцию генов с высокими уровнями активности (ИНФ-α и ИНФ-β, РНКазы L, регулятора апоптоза bcl-2 и γ-актина). Антивирусные и интерферон-индуцирующие свойства этого препарата в большей степени связаны с апоптотическим эффектом (активацией генов Fas, ИНФ-γ, ОАС (2’, 5’-олигоаденилатсинтетаза) и нарушением транскрипции гена регулятора апоптоза bcl-2) [4].

После проведенного лечения Амиксином наблюдалась положительная иммунологическая динамика в I и III клинических группах, во 2-й и 4-й группе не выявлено выраженных изменений в иммунном статусе. Так, отмечено достоверное повышение уровней CD³⁺ и CD⁴⁺ Т-лимфоцитов у лиц I группы на 31% и 42%, в III — на 42% и 56%, а снижение содержания CD⁸⁺ Т-лимфоцитов на 25% и 23% соответственно по сравнению с исходными величинами (p < 0,05).

Следовательно, применение изучаемого препарата приводило к восстановлению измененных параметров иммунной системы, что характеризовалось повышением уровня общих CD

³⁺ Т-лимфоцитов, нормализацией содержания хелперов (CD⁴⁺) и супрессоров (CD⁸⁺).

Аналогичные данные получены при вирусологическом и иммунологическом обследовании 54 детей от 7 до 17 лет с хронической герпесвирусной инфекцией, в котором показана клиническая и иммунологическая эффективность комплексной противовирусной и иммуномодулирующей терапии наблюдаемых детей с использованием Ацикловира, препаратов рекомбинантного интерферона и отечественного индуктора интерферона Амиксин [5].

Известно, что в ответ на стимуляцию вирусом герпеса максимальный уровень ИНФ-α индуцируется NK-клетками и CD⁸⁺-лимфоцитами. Это приводит к снижению продукции ими ИНФ-γ, и, кроме того, при хроническом рецидивирующем герпесе установлено значительное снижение активности NK-клеток при повышении их общего количества [6].

Следует также отметить, что ни у одного больного в нашем исследовании не наблюдалось побочных эффектов, связанных с введением препарата Амиксин. Его переносимость нами оценена как очень хорошая в 86% случаях, хорошая — у 14% пациентов.

Таким образом, анализируя полученные результаты, можно предварительно заключить, что дополнительное включение Амиксина в курсовой дозе 1,25 г в комплексную терапию больных, страдающих РЛГ, повышает ее эффективность. Использование данного средства обеспечивает длительный контроль за герпесвирусной инфекцией и участвует в реализации адаптивного иммунного ответа.

Выводы

1. Положительная клиническая динамика рецидивирующего лабиального герпеса на фоне комплексной терапии с включением Амиксина наблюдалась уже через неделю наблюдения, при этом произошло уменьшение выраженности симптомов заболевания, продолжительности и частоты рецидива, увеличение продолжительности безрецидивного периода при монотерапии Амиксином, а также при комбинации Амиксина с местным противовирусным препаратом (Ацикловир).
2. Комбинация Амиксина и Ацикловира (крем/мазь для местного применения) превосходит по эффективности монотерапию Ацикловиром.
3. Коррекция Амиксином иммунологического состояния организма пациентов с рецидивирующим лабиальным герпесом благоприятно влияет на течение заболеваний, способствует развитию клинического выздоровления и уменьшает вероятность развития их рецидивов, улучшая качество жизни больных и способствуя удлинению ремиссии заболевания.
4. Препарат Амиксин является эффективным и безопасным противовирусным и иммуномодулирующим лекарственным средством с широким спектром иммунокоррегирующего действия и может быть рекомендован для применения в комплексной терапии больным с рецидивирующими лабиальным герпесом.

Литература

1. Хрянин А. А., Решетников О. В., Кандрушина М. П. Многолетние тенденции в распространенности вируса простого герпеса в популяции Сибири // Вестник дерматологии и венерологии. 2010. № 5. С. 96–101.
2. Свиридова В. С., Кологривова Е. Н., Пронина Н. А., Елисеева Л. В., Читалкина А. А. Т-лимфоциты — ключевые иммунорегуляторные клетки // Бюл. сиб. мед. 2007. № 1. С. 83–88.
3. Хрянин А. А., Решетников О. В., Сафронов И. Д., Трунов А. Н. Эффективность ферровира в терапии больных с генитальным герпесом // Вестник НГУ (Серия: Биология, клиническая медицина). 2011. Вып. 3. С. 148–152.
4. Соколова Т. М., Урываев Л. В., Тазулахова Э. Б., Ершов Ф. И., Малышенкова И. К., Дидковский Н. А. Индивидуальные изменения экспрессии генов системы интерферона в клетках крови человека под влиянием амиксина и циклоферона // Вопросы вирусологии. 2005. Т. 50, № 2. С. 32–36.
5. Бабаченко И. В., Левина А. С., Ушакова Г. М., Копылова А. В., Власюк В. В., Осипова З. А., Птичникова Н. Н., Монахова Н. Е. Опыт применения амиксина в комплексной терапии хронических герпесвирусных инфекций у часто болеющих детей // Детские инфекции. 2012. Т. 11. № 2. С. 34–37.
6. Nandakumar S., Woolard S. N., Yuan D., Rouse B. T., Kumaraguru U. Natural killer cells as novel helpers in anti-herpes simplex virus immune response // J. Virol. 2008. Vol. 82. Р. 10820–10831.

---

А. А. Хрянин*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
О. В. Решетников**, доктор медицинских наук

* ГБОУ ВПО НГМУ МЗ РФ, Новосибирск
** ФГБУ НИИТПМ СО РАМН, Новосибирск

¹ Контактная информация: khryanin@mail.ru