Заболеваемость различными вирусными инфекциями неуклонно растет с каждым годом. Здоровый человек защищен от вирусных инфекций своей иммунной системой и, прежде всего, системой интерферона [2]. Нарушение синтеза интерферонов характерно, в частности, для беременных [10]. При этом вирусные инфекции на фоне гестационной иммуносупрессии могут приводить к различным осложнениям, включая синдром потери плода, фетоплацентарной недостаточности (ФПН), синдрома задержки развития плода (СЗРП). Причины этого кроются в способности вирусов поражать ткани плаценты с развитием эндотелиопатий и нарушением местного иммунитета [1, 6, 7, 10].
Вирус папилломы человека (ВПЧ) является одним из наиболее распространенных возбудителей инфекций, передающихся половым путем (ИППП). В частности, ВПЧ служит причиной развития остроконечных кондилом, рака шейки матки и других опухолей половых органов, что обусловливает чрезвычайную важность поиска эффективных методов лечения инфекции ВПЧ [1, 3, 6].
При наличии данной инфекции у беременной оптимальным вариантом лечения является безопасная противовирусная терапия, эффективная в отношении ВПЧ. Требования к подобной противовирусной терапии включают не только разрешение высыпаний, но и отсутствие рецидивов минимум 6–12 месяцев [12].
Дисплазия шейки матки ассоциируется с ВПЧ высокого риска, поскольку она характеризуется хромосомной анеуплоидией, генетической нестабильностью и склонностью к озлокачествлению [5, 13].
Доброкачественные заболевания шейки матки сопровождаются высокой частотой урогенитальных инфекций, среди которых преобладает папилломавирусная инфекция (ПВИ): у пациенток с эктопией она диагностируется в 32,4% случаев, с лейкоплакией — в 56,0%; с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями — в 95,5%; после хирургического лечения предрака шейки матки — в 42,0%, при полипах — в 38,8%. У беременных с неизмененной шейкой матки частота ПВИ составляет 34,0% [8].
Частота доброкачественных заболеваний шейки матки у беременных составляет 78,6%. В их структуре преобладают цервикальные интраэпителиальные неоплазии (33,6%), эктопии (24,0%), полиповидные образования цервикального канала (9,3%) [8].
Частота децидуоза у беременных с неизмененной шейкой матки составляет 17,0%, с эктопией — 46,1%, эктропионом — 33,9%, с лейкоплакией — 12,0%, с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями — 35,5%, после применения инвазивных методов лечения предрака шейки матки — 38,0% [8].
Полиповидные образования цервикального канала у беременных бывают двух типов: истинные полипы с децидуализацией (62,1%) и децидуальные псевдополипы (37,9%), которые имеют отличительные кольпоскопические, ультразвуковые, морфологические и иммуногистохимические особенности [8].
Течение беременности у женщин с доброкачественными заболеваниями шейки матки характеризуется высокой частотой невынашивания и ФПН: при наличии полиповидных образований цервикального канала — у 72,2% и 16,6%, после инвазивных методов лечения предрака шейки матки — у 74,0% и 22,0%, при эктопии и эктропионе — у 26,8% и 15,7%, при лейкоплакии — у 16,0% и 12,0%, при цервикальной интраэпителиальной неоплазии — у 17,7% и 15,5% пациенток соответственно [8].
Частота репродуктивных потерь у беременных с доброкачественными заболеваниями шейки матки максимальна после хирургического лечения цервикальных интраэпителиальных неоплазий в прегравидарный период (8,0%) и при полиповидных образованиях цервикального канала (5,6%); при эктопии и CIN она составила 2,7% и 2,2% соответственно [8].
Современное лечение инфекции ВПЧ направлено не на сам вирус, а лишь на устранение симптомов инфекции. Одной из наиболее важных целей лечения дисплазии шейки матки является предупреждение озлокачествления [4, 12].
Деструкция, цитотоксические препараты и фотодинамическая терапия, используемые в рамках стандартного лечения диспластических процессов в шейке матки, противопоказаны во время беременности [4, 12].
В настоящее время широкое применение при вирусных инфекциях нашли препараты интерферона, которые, как факторы защиты и средства поддержания иммунитета, обладают широким спектром профилактического и лечебного действия, в том числе и в отношении вирусов [10]. Известно, что у женщин во II и III триместрах беременности можно использовать препараты интерферона для интравагинального применения, которые благодаря низкой адсорбционной способности влагалища оказывают преимущественно местное воздействие и не представляют риска для плода.
Нами было проведено исследование, целью которого явилась оценка эффективности применения препарата интерферона у беременных с патологией шейки матки, ассоциированной с ВПЧ.
Благодаря своему фармакокинетическому профилю использование препаратов интерферона в суппозиториях не требует специальных мер предосторожности, и они наиболее безопасны во время беременности [2, 11, 12].
Материал и методы исследования
В исследование были отобраны 30 беременных с эктопией, ассоциированной с ВПЧ, что подтверждено данными цитологического исследования с оценкой по Папаниколау, полимеразной цепной реакцией (ПЦР) и кольпоскопией, во II триместре беременности (15–19 недель).
Критерии отбора пациенток включали: наличие патологии шейки матки, существовавшей ранее до беременности и не леченной до настоящей беременности; данные цитологического исследования, ПЦР-диагностики и кольпоскопии. В исследовании приняли участие беременные начиная со II триместра (с 15 недель до 19 недель) беременности, способные выполнять требования протокола и предоставившие письменное информированное согласие.
Критериями исключения являлись: I триместр беременности; тяжелые нарушения функции сердца, легких, печени и почек в стадии декомпенсации; гиперчувствительность к интерферону или другим компонентам препарата, которая устанавливалась по данным анамнеза или в момент первого введения препарата; прием противовирусных или иммуномодулирующих препаратов в течение 3 предшествующих месяцев; наличие более тяжелой патологии шейки матки; подтвержденная ВИЧ-инфекция; наличие психоневрологических заболеваний; несоблюдение протокола исследования.
При анализе клинико-демографических данных статистически значимых различий по основным характеристикам между участницами исследования выявлено не было. Возраст обследованных женщин колебался в пределах от 19 до 32 лет и составил в среднем 25,16 ± 4,43 года.
Для проведения ПЦР-диагностики использовали сертифицированные тест-системы. Взятие соскоба клеток с поверхности шейки матки и экзоцервикса для проведения исследования проводили в одно и то же время суток (утром) с помощью щеток-эндобрашей в одноразовую пробирку типа «Эппендорф» с транспортной средой.
Цитологическое исследование шейки матки с оценкой по Папаниколау выполняли всем женщинам (n = 30) трижды: в начале исследования, через 10 дней и через 28 дней от начала исследования.
Материал был представлен соскобом клеток с экзоцервикса и эндоцервикса, который наносили на предметное стекло и фиксировали в 96% растворе этилового спирта в течение 5 минут.
Кольпоскопию осуществляли при помощи кольпоскопа Sensitec-2000 (Голландия) с применением методов расширенной кольпоскопии, цветофильтров и увеличением до 36 раз.
Всем пациенткам назначали интерферон альфа-2b 250 000 МЕ и таурин 0,005 г (Генферон® Лайт) по схеме: 1 суппозиторий интравагинально 2 раза в день на ночь в течение 10 дней, затем перерыв 7 дней и далее по 1 суппозиторию 2 раза в день в течение 10 дней.
Клинический мониторинг беременных осуществляли через 10 дней от начала лечения (ближайшее наблюдение) и через 28 дней (28 ± 1 день) от начала исследования (отдаленное наблюдение). Все лабораторные исследования проводили перед началом лечения, через 10 дней от начала лечения и через 4 недели от начала исследования.
Таким образом, результаты первого исследования служили базовым значением, результаты второго исследования характеризовали клиническую эффективность применявшегося препарата, а третьего — восстановление микробиоценоза гениталий.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики в программах Excel для Windows XP, SPSS и Statistica. Для оценки достоверности различий до и после лечения применяли t-критерий Стьюдента.
Критериями эффективности применения препарата являлись:
1) регресс ВПЧ-ассоциированных изменений шейки матки по данным цитологического исследования с оценкой по Папаниколау и кольпоскопии;
2) достижение отрицательного результата ПЦР-диагностики на ВПЧ.
Результаты исследования и обсуждение
Кольпоскопическая картина поражений шейки матки характеризовалась наличием эктопии и признаков воспаления. При скрининге эктопия с признаками воспаления была выявлена у 30 (100%) обследуемых беременных.
Через 10 дней применения препарата интерферона в суппозиториях (Генферон® Лайт) у 9 (30%) пациенток наблюдалось уменьшение границ эктопированной зоны за счет исчезновения признаков воспаления, а через 28 дней от начала лечения у 27 (90%) беременных отмечена минимальная зона эктопии с выраженным йоднегативным участком и нормальной зоной трансформации.
Кольпоскопическая картина носила характер низкой атипии или нормы, т. е. процесс был локализован внутри цервикального канала.
При цитологическом исследовании, проведенном перед началом лечения, выявлялись койлоциты у 26 больных (86,7%), дискариоциты — у 9 (30%), дистрофически измененные клетки — у 9 (30%), нейтрофильные лейкоциты — у 12 (40%), лимфоциты — у 7 (23,3%), плазматические клетки — у 7 (23,3%), базальные/парабазальные клетки — у 5 (16,7%), двух- и многоядерные клетки у 8 (26,7%), цитолиз — у 4 (13,3%) беременных.
Основным цитологическим признаком ВПЧ считается наличие клеток с койлоцитозом [9], которые до лечения были обнаружены у 26 из 30 женщин. Клетки с дискариозом обнаружены у 9 из 30 женщин, многоядерные клетки — у 8 из 30.
В зависимости от места взятия материала мазка и наличия эктопии с зоной трансформации, при исследовании обнаруживали неизмененные клетки многослойного плоского эпителия, метапластические клетки, базальные/парабазальные клетки и клетки цилиндрического эпителия, клетки, свидетельствующие о хроническом воспалении.
Результаты цитологического исследования через 10 дней от момента начала лечения показали регресс ВПЧ-ассоциированных изменений шейки матки у 13 (43,3%) и через 28 дней у 19 (63,3%) беременных.
Полученные результаты представлены в виде 4 групп согласно классификации по Папаниколау.
Результаты ПЦР-диагностики, свидетельствующие о наличии ВПЧ 16-го, 18-го, 31-го, 33-го типов, в начале исследования были положительными у всех 30 беременных.
Через 10 дней от начала лечения препаратом Генферон® Лайт у 7 (23,3%) пациенток, а через 28 дней у 27 (90%) беременных было отмечено отсутствие ВПЧ-инфекции по данным ПЦР-диагностики.
По результатам исследования мазков у всех пациенток, получавших препарат Генферон® Лайт, отмечались признаки стабилизации влагалищной микрофлоры.
Ни одна пациентка не была исключена из исследования из-за непереносимости или побочных эффектов лечения препаратом Генферон
Эффективность лечения по двум основным критериям (регресс ВПЧ-ассоциированных изменений шейки матки и отсутствие ВПЧ-инфекции при ПЦР-диагностике) к моменту завершения наблюдения зарегистрирована у большинства включенных в исследование пациенток.
Обсуждение
В результате проведенного нами исследования выявлено, что интравагинальное использование суппозиториев, содержащих интерферон (Генферон® Лайт), во время беременности кратковременными курсами позволяет добиться уменьшения клинических и лабораторных проявлений ВПЧ-инфекции (при ПЦР-диагностике на ВПЧ в 90% случаев, в 63,3% случаев по данным цитологического исследования с оценкой по Папаниколау) и в 90% случаях улучшить картину при кольпоскопическом исследовании.
Особое значение имеет потенциал экзогенного интерферона, снижающий интенсивность размножения вируса и избавляющий пациентку от ненужного деструктивного лечения и лишних тревог.
Выводы
- Препарат Генферон® Лайт безопасен и хорошо переносится беременными в дозировке 250 000 МЕ (по интерферону) при кратковременном лечении по схеме: по 1 суппозиторию интравагинально 2 раза в день в течение 10 дней, затем перерыв 7 дней и далее по 1 суппозитории 2 раза в день в течение 10 дней.
- Данный режим дозирования характеризуется отсутствием побочных эффектов и высокой эффективностью препарата в отношении ВПЧ 16-го, 18-го, 31-го, 33-го типов.
- Интравагинальное использование суппозиториев Генферон® Лайт кратковременными курсами позволяет добиться элиминации ВПЧ (в 90% случаев по данным ПЦР, в 63,3% случаев по данным цитологического исследования с оценкой по Папаниколау) и в 90% случаях улучшить картину при кольпоскопическом обследовании.
- Аполихина И. А., Денисова Е. Д. Папилломавирусная инфекция гениталий: актуальная проблема современной гинекологии и пути ее решения // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007; 6; 6: 70–75.
- Бочарова И. И., Малиновская В. В., Аксенов А. Н. и др. Влияние виферонотерапии у матерей в комплексе лечения урогенитальных инфекций во время беременности на показатели иммунитета и состояние здоровья их новорожденных // Российский вестник акушера-гинеколога. 2009; 9: 5: 20–25.
- Буданов П. В., Стрижаков А. Н. Состояние микроценоза влагалища и способы коррекции его нарушений во время беременности // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007; 6: 5: 89–95.
- Дмитриев Г. А. Смешанные бактериальные и вирусные инфекции урогенитального тракта // Вестник дерматологии и венерологии. 1990; 6: 29–33.
- Каунов Л. А., Сотникова Л. Г., Строганов В. А. и др. Клинико-морфологические параллели при доброкачественных заболеваниях шейки матки // Проблемы репродукции. 2000; 5: 18–20.
- Кисина В. И., Михалко О. Е., Мерзабекова М. А. и др. Роль бактерий и вирусов в патогенезе фоновых и диспластических процессов слизистой оболочки шейки матки и влагалища // Вестник дерматологии и венерологии. 2001; 2: 40–44.
- Коломиец Л. А., Уразова Л. Н., Севастьянова Н. В. и др. Клинико-морфологические аспекты цервикальной папилломавирусной инфекции // Вопросы онкологии. 2002; 48: 1: 43–46.
- Краснопольский В. И., Серова О. Ф., Зароченцева Н. В. и др. Патологические изменения шейки матки при беременности // Акушерство и гинекология. 2006; 4: 35–40.
- Краснопольский В. И., Логутова Л. С., Серова О. Ф. и др. Возможности использования цитологического метода исследования шейки матки у беременных // Российский вестник акушера-гинеколога. 2009; 9: 3: 83–86.
- Манухин И. Б., Минкина Г. Н. Иммунные и микробиологические аспекты заболеваний шейки матки // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1994; 1: 38–42.
- Манухин И. Б., Минкина Г. Н., Пинегин Б. В. и др. Иммунотерапия папилломавирусной инфекции шейки матки // Акушерство и гинекология. 1998; 3: 101–103.
- Назарова Е. Л., Йовдий А. В. Лечение больных латентной формой папилломавирусной инфекции // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008; 7: 5: 47–51.
- Трушина О. И., Новикова Е. Г. Роль папилломавирусной инфекции в генезе рака шейки матки // Российский онкологический журнал. 2005; 1: 45–51.
И. О. Макаров, доктор медицинских наук, профессор
Т. В. Овсянникова, доктор медицинских наук, профессор
И. А. Куликов
Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва
Контактная информация об авторах для переписки: mosquite@mail.ru
Купить номер с этой статьей в pdf