Эффективность и переносимость таурина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и диастолической дисфункцией левого желудочка

Диастолическая дисфункция (ДД) регистрируется у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2-го типа) без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии в 50–75% случаев [1, 2] и рассматривается исследователями как проявление диабетической кардиомиопатии [3]. В патогенезе последней участвует множество факторов, ассоциированных с течением диабета, наиболее изученными из которых являются повреждающее действие гипергликемии, конечных продуктов гликирования и реактивных форм кислорода, феномен липотоксичности, а также эндотелиальная дисфункция. Частота регистрации ДД увеличивается при наличии сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы, в частности, у пациентов с СД 2-го типа и артериальной гипертензией (АГ) частота выявления ДД может достигать 85% [4]. В связи с этим изучение возможностей профилактического и/или лечебного воздействия в контексте ДД, как одного из наиболее ранних маркеров формирования хронической сердечной недостаточности, остается актуальным. В течение последних 20 лет в мировой литературе накапливаются данные о перспективах применения у пациентов с СД таурина — 2-аминоэтансульфоновой кислоты, широко представленной в миллимолярных концентрациях в тканях млекопитающих. Таурин поступает в организм с пищей и синтезируется из метионина и цистеина, главным образом, в печени [5]. Интересен факт, что таурин находится в высоких концентрациях в морской рыбе, являющейся его важнейшим источников для человека, и именно среди групп населения с высоким употреблением рыбы выявляются наиболее низкие показатели сердечно-сосудистой смертности [6]. Повышенное употребление таурина по некоторым данным обратно коррелирует с распространенностью ишемической болезни сердца (ИБС) [7]. По данным эпидемиологического исследования Yamori et al. (2001), уровень экскреции таурина, как показатель уровня его потребления, обратно коррелирует со смертностью от ИБС [8]. По некоторым данным плазменный уровень таурина у пациентов с СД ниже, чем в общей популяции [10, 11].

Предполагаемое на основании экспериментальных и клинических исследований позитивное влияние таурина на деятельность сердца (модуляция активности транспортеров кальция и чувствительности кардиомиоцитов к кальцию; участие в клеточной осморегуляции, непрямая регуляция внутриклеточных окислительных процессов (механизм неизвестен), стабилизация клеточных мембран (прямое взаимодействие с фосфолипидами), модуляция активности протеинкиназ и фосфатаз кардиомиоцитов) [18] ориентируют на продолжение клинических исследований в этом направлении.

Материал и методы

С целью изучения влияния таурина (Дибикор) на состояние углеводного обмена и липидного обменов, состояние сердечно-сосудистой системы, клинический статус и показатели качества жизни пациентов, страдающих СД 2-го типа, было обследовано 195 больных. В плацебо-контролируемое двойное слепое исследование были включены 80 пациентов с установленным диагнозом СД 2-го типа в соответствии с критериями включения (наличие ранее диагностированного СД 2-го типа; возраст больных 45–60 лет; письменное информированное согласие больного; пероральная сахароснижающая терапия; HbA_1c < 7%; хроническая сердечная недостаточность (ХСН) 0–2 ст., функциональный класс (ФК) 1–2; ЭхоКГ-признаки ДД) и исключения (гиперчувствительность или аллергия к препарату; возраст < 45 и > 60 лет; инсулинотерапия; АГ, некоррегированная; ХСН 3 ст., ФК 3; постинфарктный кардиосклероз, острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, хроническая почечная и/или печеночная недостаточность; HbA

_1c ≥ 7%; прием препаратов, способных потенциально повлиять на результаты лечения; невозможность по любым причинам участвовать в проспективном исследовании).

У всех больных проводилось изучение жалоб, данных анамнеза, полное физикальное обследование. Проводилось исследование состояния углеводного обмена (HbA_1c; глюкоза крови натощак и постпрандиально в плазме капиллярной крови); липидного обмена (общий холестерин (ОХ), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), очень низкой (ЛПОНП) и высокой плотности (ЛПВП), триглицериды (ТГ)). Оценка морфо-функционального состояния сердца осуществлялась по результатам ЭКГ (PORTRAIТ, MORTARA); ЭхоКГ (Aloka SSD-2000) с анализом показателей диастолической функции миокарда левого желудочка (пиковая скорость фазы раннего наполнения; пиковая скорость фазы предсердного наполнения; соотношение пиковых и спектральных скоростей раннего и предсердного наполнения между собой E/A; время изоволюметрического расслабления левого желудочка (IVRT); время замедления раннего трансмитрального потока (DT)). Для оценки качества жизни использовалась русифицированная версия опросника SF-36. Всем пациентам в ходе исследования проводилась коррекция лекарственной сахароснижающей терапии при необходимости для достижения/поддержания целевых значений HbA_1c < 7. Все пациенты при наличии АГ и/или ИБС продолжали получать соответствующую терапию.

Пациенты распределялись в группы лечения методом последовательного включения: группа 1 (препарат Дибикор) — 40 пациентов, группа 2 (плацебо) — 40 пациентов. Фаза лечения каждого больного длилась 4 месяца: препарат назначался в течение 16 недель по 2 таблетки (0,5 г) 2 раза в день за 20 минут до еды ежедневно.

Статистическая обработка материалов осуществлялась с использованием пакета прикладных программ Statistica. В рамках непараметрической статистики данные записывались как М — среднее в выборке. Статистическая обработка осуществлялась с использованием: для проверки гипотезы о равенстве средних значений двух — критерий Манна–Уитни (Z); для проверки гипотезы о равенстве средних в выборке до и после эксперимента — одновыборочный критерий Уилкоксона, анализ таблиц сопряженности (критерий Мак-Нимара, точный двусторонний критерий Фишера, χ²). Во всех процедурах статистического анализа рассчитывался достигнутый уровень значимости (p), при этом критический уровень значимости в данном исследовании принимался равным 0,05.

Результаты и обсуждение

Подробная клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

Группы пациентов были сопоставимы по полу, возрасту, основным клиническим характеристикам.

На момент включения в исследование большинство пациентов обеих групп получали комплексное медикаментозное лечение, включающее сахароснижающие препараты и препараты для лечения сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (табл. 2). При этом в группе 1 средняя суточная доза метформина в виде монотерапии составила 1,74 г/сут, в составе комбинированной терапии — 1,77 г/сут; среднесуточная доза глибенкламида (микронизированная форма препарата) — 6,71 мг/сут, гликлазида — 50 мг/сут; ситаглиптина — 100 мг/сут. В группе 2 средняя суточная доза метформина в виде монотерапии составила 1,83 г/сут, в составе комбинированной терапии — 1,54 г/сут; среднесуточная доза глибенкламида (микронизированная форма препарата) — 6,75 мг/сут, гликлазида — 52,11 мг/сут; ситаглиптина — 100 мг/сут.

Характер противодиабетической терапии не различался значимо между группами.

По данным ЭКГ у большинства пациентов регистрировались изменения процессов реполяризации миокарда: 1-й степени — 26 пациентов группы 1 и 23 пациента группы 2; 2-й степени — 12 и 15 пациентов, 3-й степени — 1 и 2 пациента (соответственно в группе 1 и группе 2). По данным ЭхоКГ у всех включенных в исследование пациентов регистрировалась ДД левого желудочка 1-го типа (замедление релаксации): IVRT > 100 мс при Е/А < 1, DT > 250 мс.

Анализ полученных данных проводился исходя из допущения, что все больные получали предписанное лечение (собеседование во время каждого визита, 1 раз в месяц). Полный 16-недельный курс терапии закончили все пациенты.

Большинство пациентов обеих групп на момент включения в исследование предъявляли разнообразные жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы: абсолютное большинство пациентов отмечали плохую переносимость физической нагрузки в связи с утомляемостью, сердцебиениями, одышкой, дискомфортом в области сердца. Большая часть пациентов испытывала ощущения сухости во рту, редкие эпизоды легких гипогликемических состояний, купировавшихся приемом углеводов и связанных, как правило, с нарушениями режима питания. Оценка динамики субъективного статуса пациентов осуществлялась на каждом визите, ежемесячно (табл. 3). В обеих группах за время наблюдения была отмечена некоторая положительная тенденция снижения частоты регистрации указанных жалоб. Однако достоверная статистическая динамика была зарегистрирована к окончанию периода наблюдения более отчетливо в группе 1 (уменьшение жалоб на утомляемость/усталость, сердцебиение, перебои в работе сердца, одышку, боли в сердце, сухость во рту).

В группе плацебо отмечено снижение частоты регистрации жалоб на боли в области сердца (р < 0,05).

Анализ субъективного статуса пациентов обеих групп в конце периода наблюдения, проведенный исходя из критерия «устранение имевшегося на момент включения в исследование симптома — положительный эффект терапии» продемонстрировал достоверные различия между группами по абсолютному большинству параметров (рис. 1).

В группе 1 достоверно большее количество пациентов имели улучшение субъективно оцениваемого клинического статуса: у большинства пациентов группы были устранены жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы, жалобы на сухость во рту. Исследуемые группы не различались по частоте регистрации легких гипогликемических состояний. Исходя из полученных результатов, можно предполагать достоверно более явное положительное влияние препарата Дибикор на клинический статус пациентов в сравнении с плацебо.

Рекомендации по изменению образа жизни (ограничение суточного употребления жира, частое дробное питание, аэробные физические нагрузки умеренной интенсивности в течение трех непоследовательных дней в неделю) были даны на первом визите пациентам обеих групп. Положительная динамика массы тела (МТ) была зарегистрирована у всех пациентов. Следует отметить, что, несмотря на данные о потенцирующем влиянии дефицита таурина на развитие ожирения [19] и возможном противовоспалительном действии в жировой ткани [20], эффекты таурина на МТ и массу абдоминального жира неоднозначны [12]. В нашем наблюдении в обеих группах отмечена достоверная тенденция к снижению показателя ИМТ (р < 0,05), при этом снижение МТ в группе Дибикора составило в среднем 4,37 кг за 16 недель наблюдения (Z = 5,51, р = 0,000), в группе плацебо — 2,11 кг (Z = 5,44, р = 0,000). В группе 1 отмечена тенденция к более выраженному эффекту, однако статистических различий между группами по динамике абсолютного показателя МТ не было выявлено (p > 0,05). Вместе с тем в группе 1 достоверно меньшее количество пациентов (р = 0,041) к моменту окончания исследования имели ИМТ, соответствующий ожирению 1–3 степени, в сравнении с группой плацебо (12/40 и 22/40 соответственно). Указанные изменения могут быть связаны с большей приверженностью пациентов группы 1 рекомендациям по повышению двигательной активности в связи с зарегистрированным улучшением субъективной переносимости физических нагрузок.

За время наблюдения на фоне сахароснижающей терапии положительных тенденций изменения МТ в обеих группах было отмечено некоторое снижение показателей уровня глюкозы плазмы капиллярной крови (табл. 4). В группе 1 отмечено достоверное снижение показателей гликемии натощак и постпрандиально. В группе плацебо снижение гликемии натощак было несколько более выражено в сравнении с изменением постпрандиального уровня, однако указанная тенденция не была статистически значима (p > 0,05), была отмечена статистически незначимая тенденция к повышению уровня гликемии постпрандиально.

Долгосрочное влияние препарата на показатели углеводного обмена (HbA_1c) было достоверно установлено в группе 1 в виде статически значимого умеренного снижения (табл. 4), в то время как в группе плацебо отмечена тенденция к некоторому ухудшению контроля гликемии (тенденция повышения уровня HbA_1c, однако, не достигла статистически достоверного уровня).

Кроме того, адекватный контроль заболевания (HbA_1c < 7,0) эффективно поддерживался у 85,0% пациентов группы Дибикора, в группе плацебо — реже, в 65,0% случаев (р = 0,039).

Представляют интерес изменения параметров липидного обмена, зарегистрированные у пациентов обеих групп. Следует отметить, что у пациентов, получавших терапию препаратами группы статинов, в случае неадекватного контроля параметров липидного обмена на момент включения в исследование, проводилась коррекция дозы препарата до достижения целевых значений липидов. Абсолютное большинство указанных пациентов имели в анамнезе ИБС. Пациентам, которые на момент включения в исследование не получали гиполипидемические средства, решение вопроса о назначении препарата откладывали до завершения исследования. Таким образом, мы предполагали оценить влияние исследуемого препарата, изменения образа жизни на показатели обмена липидов. В обеих группах зарегистрировано статистически значимое снижение уровня ОХ. В группе Дибикора снижение было несколько более выражено, однако достоверных различий между группами по этому параметру не было выявлено. В отличие от группы плацебо, в группе 1 зарегистрировано значимое повышение уровня ЛПВП. В обеих группах статистически значимо снизился уровень ТГ, не было выявлено достоверного изменения уровня ЛПНП.

В обеих группах отмечена тенденция к снижению уровня АД, наиболее явно отмеченная в отношении систолического АД (САД) в обеих группах: в группе 1 САД 141,37 ± 9,19 и 130,5 ± 4,64 (соответственно до и после лечения, Z = 4,71; p = 0,000), в группе 2 САД 140,0 ± 8,98 и 132,0 ± 3,36 (соответственно до и после лечения, Z = 4,16; p = 0,000). Различий в указанных показателях между группами не зарегистрировано.

В сравнении с исходной частотой сердечных сокращений (ЧСС) достоверное уменьшение ЧСС через 16 недель от начала лечения зарегистрировано в группе Дибикора (72,35 ± 8,91 и 66,55 ± 8,03 соответственно, критерий Уилкоксона Z = 2,52; p = 0,012), в отличие от группы плацебо (75,12 ± 8,48 и 75,50 ± 8,14 соответственно, Z = 1,13; p = 0,909). При этом у группе 1 на момент завершения исследования ЧСС в покое была статистически значимо ниже, чем в группе 2. Улучшение процессов реполяризации миокарда было отмечено в группе 1 (р < 0,001). При этом на момент завершения исследования частота регистрации нарушений процессов реполяризации в группе Дибикора была статистически достоверно меньше, чем в группе 2 (соответственно 15/39 и 38/39, р = 0,00). В группе плацебо не было выявлено значимого влияния на частоту указанных нарушений (p > 0,05).

ЭхоКГ-параметры пациентов обеих групп в целом не претерпели существенных изменений (табл. 5). В группе 1, в отличие от группы 2, отмечено достоверное повышение среднего по группе показателя Е/А на фоне снижение IVRT, что в целом явилось отражением нормализации диастолической функции сердца у большинства пациентов.

Было зарегистрировано достоверное уменьшение частоты регистрации ДД в группе 1 (рис. 2).

Учитывая отсутствие достоверного различия между группами в уровне АД, показателях липидного и углеводного обменов, можно предполагать, что в основе полученных различий по влиянию на параметры диастолы сердца может лежать действие препарата Дибикор.

В обеих группах на фоне проводимого лечения отмечено достоверное улучшение по некоторым изучаемым параметрам качества жизни. По завершению исследования в группе 1 отмечена статистически значимая положительная динамика по абсолютному большинству показателей качества жизни. В обеих группах исходно зафиксированные низкие значения показателя RP, отражающие значительные ограничения в повседневной деятельности в связи с физическим состоянием, по завершению достоверно возросли на фоне значимого повышения показателя PF (табл. 6). Значение показателя RP в группе 1 статистически значимо превышало соответствующий показатель группы 2, указывая на более выраженную динамику положительных изменений физического самочувствия.

Обращает внимание, что в группе 1 показатели, отражающие ролевое функционирование, имевшие у абсолютного большинства пациентов крайне низкие значения на момент включения в исследование, достигли максимальных значений. В группе 2 также были отмечены позитивные сдвиги по большинству показателей, однако не было выявлено достоверной динамики по параметрам BP (как и в группе 1), VT и суммарно по физическому компоненту здоровья. На фоне положительных сдвигов в физическом и психическом состоянии в обеих группах возросли показатель социального функционирования, само­оценка пациентами своего здоровья. В целом была отмечена умеренная положительная статистически достоверная динамика по показателям физического и психического компонентов здоровья.

За время наблюдения не было зарегистрировано каких-либо нежелательных явлений в обеих группах пациентов.

В целом динамика изучаемых показателей в группе 2 (плацебо) характеризовалась: некоторым улучшением субъективно оцениваемого клинического статуса пациентов (уменьшение частоты регистрации жалоб боли в области сердца; сухость во рту); умеренным снижением МТ (2,11 кг); изменение показателей углеводного обмена не достигало статистически значимых значений с поддержанием адекватного контроля заболевания (HbА_1с < 7%) у 65% пациентов; улучшением показателей липидного обмена (снижение уровня ОХ и ТГ); умеренным снижением уровня диастолического АД, значимым улучшением психического компонента здоровья.

Динамика изучаемых показателей в группе 1 (Дибикор) характеризовалась: значимым улучшением субъективно оцениваемого клинического статуса пациентов (улучшение переносимости физических нагрузок с уменьшением частоты регистрации жалоб на утомляемость, сердцебиение, перебои в работе сердца, одышку, боли в области сердца; уменьшение частоты регистрации ощущения сухости во рту); умеренным снижением МТ (4,37 кг) и уменьшением доли пациентов, имеющих ожирение 1–3 степени; улучшением показателей углеводного обмена (снижение гликемии натощак и постпрандиально, HbА_1с без повышения частоты регистрации гипогликемических эпизодов) с поддержанием адекватного контроля заболевания (HbА_1с < 7%) у большинства пациентов (85%), улучшением показателей липидного обмена (снижение уровня ОХ и ТГ, повышение ЛПВП); умеренным снижением уровня систолического АД и ЧСС; уменьшением частоты регистрации нарушений процессов реполяризации; улучшением диастолической функции миокарда у большинства пациентов (25/40). Указанные изменения клинического статуса сопровождались значимым улучшением физического и психического компонентов здоровья по опроснику качества жизни.

Выводы

1. Применение препарата Дибикор на фоне приема сахароснижающих, гиполипидемических, гипотензивных препаратов, соблюдения рекомендаций, касающихся образа жизни (диета, физическая активность), способствует значимому улучшению субъективно оцениваемого клинического статуса пациентов, снижению МТ, улучшению показателей углеводного и липидного обменов, умеренному снижению АД и ЧСС, улучшению процесса реполяризации миокарда и диастолической функции левого желудочка с достоверным позитивным влиянием на показатели качества жизни пациентов при хорошей переносимости препарата.
2. В группе пациентов с СД 2-го типа и ДД левого желудочка предпочтительно курсовое (16 недель) применение препарата Дибикор с целью позитивного влияния на клинический статус, показатели углеводного и липидного обменов, уровень АД, диастолическую функцию сердца.

Ограничения исследования. Анализ данных проводился исходя из допущения, что все больные получали предписанное лечение (контроль выполнения рекомендаций — во время устного собеседование при каждом визите). Небольшая численность групп. Указанные ограничения могут служить основанием для продолжения исследований в данном направлении.

Литература

1. Boyer J. K., Thanigaraj S., Schechtman K. B., Peґrez J. E. Prevalence of Ventricular Diastolic Dysfunction in Asymptomatic, Normotensive Patients With Diabetes Melli-tus // Am J Cardiol 2004; 93: 870–875.
2. Poirier P., Bogaty P., Garneau C., Marois L., Dumesnil J. G. Diastolic dysfunction in normotensive men with well-controlled type 2 diabetes: importance of maneuvers in echocardiographic screening for preclinical diabetic cardiomyopathy // Diabetes Care. 2001; 24: 5–10
3. Bell D. S. Diabetic cardiomyopathy: a unique entity or a complication of coronary artery disease? // Diabetes Care. 1995; 18: 708–714.
4. Аметов А. С., Сокарева Е. В., Гиляревский С. Р., Дикова Т. Е. Диастолическая дисфункция левого желудочка у больных сахарным диабетом 2-го типа // Сахарный диабет. 2008. № 1. С. 40–44.
5. Ito T., Schaffer S. W., Azuma J. The potential usefulness of taurine on diabetes mellitus and its complications // Amino Acids. 2011. DOI: 10.1007/s00726–011–0883–5.
6. Hansen S. H. The role of taurine in diabetes and the development of diabetic complications // Diabetes Metab Res Rev. 2001, 17: 330–346.
7. Wookey P. J., Zulli A., Buxton B. F., Hare D. L. Calcitonin receptor immunoreactivity associated with specific cell types in diseased radial and internal mammary arteries // Histopathology. 2008; 52: 605–612.
8. Zinellu A. et al. Plasma methionine determination by capillary electrophoresis-UV assay: application on patients affected by retinal venous occlusive disease // Anal Biochem. 2007; 363: 91–96.
9. Yamori Y. et al. Distribution of twenty-four hour urinary taurine excretion and association with ischemic heart disease mortality in 24 populations of 16 countries: results from the WHO-CARDIAC study // Hypertens Res. 2001, 24: 453–457.
10. De Luca G. et al. Taurine and osmoregulation: platelet taurine content, uptake, and release in type 2 diabetic patients // Metabolism. 2001. 50: 60–64.
11. Merheb M. et al. Taurine intestinal absorption and renal excretion test in diabetic patients: a pilot study // Diabetes Care. 2007. 30: 2652–2654.
12. Ito T., Schaffer S. W., Azuma J. The potential usefulness of taurine on diabetes mellitus and its complications // Amino Acids. 2011. DOI: 10.1007/s00726–011–0883–5
13. Wang L. J. et al. Taurine rescues vascular endothelial dysfunction in streptozocininduced diabetic rats: correlated with downregulation of LOX-1 and ICAM-1 expression on aortas // Eur J Pharmacol. 2008. 597: 75–80.
14. Zulli A. et al. High Dietary Taurine Reduces Apoptosis and Atherosclerosis in the Left Main Coronary Artery Association With Reduced CCAAT/Enhancer Binding Protein Homologous Protein and Total Plasma Homocysteine but not Lipidemia // Hypertension. 2009, 53: 1017–1022.
15. Pennathur S., Heinecke J. W. Oxidative stress and endothelial dysfunction in vascular disease // Curr Diab Rep. 2007. 7: 257–264.
16. Ulrich-Merzenich G., Zeitler H., Vetter H., Bhonde R. R. Protective effects of taurine on endothelial cells impaired by high glucose and oxidized low density lipoproteins // Eur J Nutr. 2007. 46: 431–438.
17. Casey R. G., Gang C., Joyce M., Bouchier-Hayes D. J. Taurine attenuates acute hyperglycaemia-induced endothelial cell apoptosis, leucocyte-endothelial cell interactions and cardiac dysfunction // J Vasc Res. 2007. 44: 31–39.
18. Schaffer S. W., Jong Ch. J., Ramila K. C., Azuma J. Physiological roles of taurine in heart and muscle // Journal of Biomedical Science. 2010, 17 (Suppl. 1): S2.
19. Tsuboyama-Kasaoka N. et al. Taurine (2-Aminoethanesulfonic Acid) Deficiency Creates a Vicious Circle Promoting Obesity // Endocrinology. 2006. 147: 3276–3284.
20. Ueki I., Stipanuk M. H. 3T3-L1 Adipocytes and Rat Adipose Tissue Have a High Capacity for Taurine Synthesis by the Cysteine Dioxygenase/Cysteinesulfinate Decarboxylase and Cysteamine Dioxygenase Pathways1,2 J // Nutr. 2009. 139: 207–214.

---

Г. И. Нечаева, доктор медицинских наук, профессор
И. В. Друк, кандидат медицинских наук, доцент
Е. А. Ряполова

ОмГМА, Омск

Контактная информация об авторах для переписки: osma-genpract@yandex.ru